貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為首個用于臨床的靶向血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物，目前已廣泛應用于臨床。隨后的研究深入，貝伐單抗聯合化療對非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌及轉移性腎癌等多種實體瘤有效。國內外眾多臨床研究顯示貝伐單抗的嚴重不良反應發生率低，可用于晚期非小細胞肺癌的維持治療。現將我科 1 例肺腺癌患者在使用貝伐珠單抗后發生的心肌梗死事件報告如下。

臨床資料 　患者男性，63 歲。2016 年 4 月因“全身乏力，伴四肢關節肌肉酸痛”入院并于 4 月 15 日確診為左上肺腺癌伴縱隔淋巴結、右鎖骨上淋巴結、右肩胛皮下、骨轉移，T2N3M1 Ⅳ期，表皮生長因子受體野生型，間變性淋巴瘤激酶陰性。否認高血壓、糖尿病病史，無化療禁忌癥。5 月 4 日開始予以患者貝伐珠單抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1+40 mg D1～3 方案化療。化療 4 個周期后行肩胛部皮下腫塊局部放療，8 月 15 日開始行貝伐珠單抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1 維持化療，共 8 個周期，期間定期監測血壓、血常規、凝血功能。治療后患者血壓輕度升高，波動于 135～155/78～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予口服降壓藥治療可維持于 98～132/68～78 mm Hg。凝血相關指標逐漸升高：凝血酶原時間從正常最終升至 14 s，國際標準化比值升至 2.23，D-二聚體升至 2.44 mg/L。結合患者情況，未予特殊處理。2017 年 1 月 31 日患者因頸部淋巴結腫大并疼痛再次入院。完善檢查：PS 評分 2 分，皮膚鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清，無干濕啰音；心率齊，無雜音；腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。血常規：白細胞 6.45×10⁹/L，紅細胞 3.37×10¹²/L，血紅蛋白 77 g/L，血小板 720×10⁹/L。凝血功能：凝血酶原時間 14 s，纖維蛋白原 4.27 g/L，D-二聚體 2.4 mg/L。生化指標：血清白蛋白 33.8 g/L，丙氨酸氨基轉移酶 35 IU/L，門冬氨酸氨基轉移酶 128 IU/L，肌酐 83 μmol/L，尿素 5.3 mmol/L，膽固醇 3.85 mmol/L，甘油三酯 1.43 mmol/L，高密度脂蛋白 0.49 mmol/L，低密度脂蛋白 2.3 mmol/L。入院診斷：左上肺腺癌伴骨轉移（T2N2M1 Ⅳ期）。予對癥處理。2 月 1 日 00:32 患者出現呼吸困難、心悸、胸痛癥狀，心電圖見 ST 段抬高>0.1 mV，檢查心肌酶見明顯上升：肌紅蛋白 285.8 ng/ml，肌鈣蛋白 6 340 ng/L，肌酸激酶同工酶 300.9 ng/ml。考慮急性心肌梗死，家屬拒絕溶栓治療，遂給予抗凝、控制心室率、改善心功能治療，效果不佳，患者經搶救后死亡。

討論 　腫瘤生長和增殖過程中需要新生血管的形成，而 VEGF 在其中起重要的作用。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多個相關因子，而在腫瘤新生血管形成中最重要的是 VEGF-A 因子，它可促進血管內皮細胞生長、增殖，并與血管內皮細胞產生的生長因子受體相結合，激活下游信號轉導通路，最終促進新生血管的生成。血管靶向藥物貝伐單抗是與 VEGF 結合的重組人源化單克隆抗體，能與 VEGF-A 結合，阻止其與 VEGF 受體的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，進而抑制腫瘤生長。Meta 分析結果顯示，其特有的相關不良反應包括高血壓、蛋白尿、出血、血栓栓塞、胃腸道穿孔等^[1]。其中最常見的并發癥為高血壓、蛋白尿和出血，其發生率分別為 8%～29%、18%～41% 和 20%～60%。本病例為老年男性晚期肺腺癌患者，使用貝伐單抗聯合化療后出現致死性的心肌梗死。

血栓栓塞是腫瘤患者最常見的并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的主要原因之一^[2]，貝伐單抗的使用進一步增加了血栓栓塞的風險。貝伐單抗引起血栓栓塞事件的機制主要有兩個方面。其一，VEGF 是內皮細胞最重要的增殖和保護分子，該信號通路的抑制降低了內皮的防御和修復能力，使內皮表皮完整性喪失、基膜下膠原暴露、組織因子激活。其二，VEGF 通路促進血小板抑制劑一氧化氮和前列環烷的產生，貝伐單抗抑制 VEGF 后促進了血小板的聚集。張莉等^[3]對貝伐單抗進行臨床試驗，共納入 357 例腫瘤患者。結果顯示貝伐單抗不良反應發生率約為 20%（71/357），含貝伐單抗組的動脈血栓事件發生率為 2.8%；貝伐單抗組腦血管意外的發生率為 1.7%，心肌梗死的發生率為 1.1%。Scappaticci 等^[4]對包含 5 個貝伐單抗臨床試驗、共 1 745 例腫瘤患者的 Meta 分析顯示，含貝伐單抗組的動脈血栓事件發生率為 3.8%，對照組為 1.7%；貝伐單抗組腦血管意外的發生率為 2.3%，心肌梗死的發生率為 1.4%，而對照組分別為 0.5% 和 0.7%。采用 Kaplan-Meier 生存曲線法估計，加用貝伐單抗增加了動脈血栓栓塞事件的發生風險（HR=2.0，P=0.031）。Nalluri 等^[5]對 15 個隨機對照研究、共計 7 956 例進展期惡性腫瘤患者的 Meta 分析表明，貝伐單抗治療組靜脈血栓栓塞的發生率為 11.9%，重度栓塞（CTC 3～5 級）的發生率為 6.3%。與對照組相比，治療組靜脈血栓栓塞的發生風險明顯增加（RR=1.33，P<0.001）。

綜合諸多文獻數據來看，貝伐單抗聯合化療導致血栓事件的發生率較低，而本例患者年齡 63 歲，既往無高血壓病史，第 1 次化療前凝血機制正常，既往無血栓栓塞病史，在治療后出現凝血機制改變，血小板、D-二聚體逐漸升高，最終出現急性心肌梗死而死亡。分析發病的原因，除了腫瘤晚期血液高凝狀態外，還應考慮與使用貝伐單抗后導致血小板聚集加重血栓形成以及血壓升高引起血管痙攣有關。今后，在使用貝伐單抗時要定期監測血小板、凝血功能，不僅需要防范患者發生出血，而且還要警惕血栓形成和栓塞性疾病的發生。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為首個用于臨床的靶向血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物，目前已廣泛應用于臨床。隨后的研究深入，貝伐單抗聯合化療對非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌及轉移性腎癌等多種實體瘤有效。國內外眾多臨床研究顯示貝伐單抗的嚴重不良反應發生率低，可用于晚期非小細胞肺癌的維持治療。現將我科 1 例肺腺癌患者在使用貝伐珠單抗后發生的心肌梗死事件報告如下。

臨床資料 　患者男性，63 歲。2016 年 4 月因“全身乏力，伴四肢關節肌肉酸痛”入院并于 4 月 15 日確診為左上肺腺癌伴縱隔淋巴結、右鎖骨上淋巴結、右肩胛皮下、骨轉移，T2N3M1 Ⅳ期，表皮生長因子受體野生型，間變性淋巴瘤激酶陰性。否認高血壓、糖尿病病史，無化療禁忌癥。5 月 4 日開始予以患者貝伐珠單抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1+40 mg D1～3 方案化療。化療 4 個周期后行肩胛部皮下腫塊局部放療，8 月 15 日開始行貝伐珠單抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1 維持化療，共 8 個周期，期間定期監測血壓、血常規、凝血功能。治療后患者血壓輕度升高，波動于 135～155/78～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予口服降壓藥治療可維持于 98～132/68～78 mm Hg。凝血相關指標逐漸升高：凝血酶原時間從正常最終升至 14 s，國際標準化比值升至 2.23，D-二聚體升至 2.44 mg/L。結合患者情況，未予特殊處理。2017 年 1 月 31 日患者因頸部淋巴結腫大并疼痛再次入院。完善檢查：PS 評分 2 分，皮膚鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清，無干濕啰音；心率齊，無雜音；腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。血常規：白細胞 6.45×10⁹/L，紅細胞 3.37×10¹²/L，血紅蛋白 77 g/L，血小板 720×10⁹/L。凝血功能：凝血酶原時間 14 s，纖維蛋白原 4.27 g/L，D-二聚體 2.4 mg/L。生化指標：血清白蛋白 33.8 g/L，丙氨酸氨基轉移酶 35 IU/L，門冬氨酸氨基轉移酶 128 IU/L，肌酐 83 μmol/L，尿素 5.3 mmol/L，膽固醇 3.85 mmol/L，甘油三酯 1.43 mmol/L，高密度脂蛋白 0.49 mmol/L，低密度脂蛋白 2.3 mmol/L。入院診斷：左上肺腺癌伴骨轉移（T2N2M1 Ⅳ期）。予對癥處理。2 月 1 日 00:32 患者出現呼吸困難、心悸、胸痛癥狀，心電圖見 ST 段抬高>0.1 mV，檢查心肌酶見明顯上升：肌紅蛋白 285.8 ng/ml，肌鈣蛋白 6 340 ng/L，肌酸激酶同工酶 300.9 ng/ml。考慮急性心肌梗死，家屬拒絕溶栓治療，遂給予抗凝、控制心室率、改善心功能治療，效果不佳，患者經搶救后死亡。

討論 　腫瘤生長和增殖過程中需要新生血管的形成，而 VEGF 在其中起重要的作用。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多個相關因子，而在腫瘤新生血管形成中最重要的是 VEGF-A 因子，它可促進血管內皮細胞生長、增殖，并與血管內皮細胞產生的生長因子受體相結合，激活下游信號轉導通路，最終促進新生血管的生成。血管靶向藥物貝伐單抗是與 VEGF 結合的重組人源化單克隆抗體，能與 VEGF-A 結合，阻止其與 VEGF 受體的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，進而抑制腫瘤生長。Meta 分析結果顯示，其特有的相關不良反應包括高血壓、蛋白尿、出血、血栓栓塞、胃腸道穿孔等^[1]。其中最常見的并發癥為高血壓、蛋白尿和出血，其發生率分別為 8%～29%、18%～41% 和 20%～60%。本病例為老年男性晚期肺腺癌患者，使用貝伐單抗聯合化療后出現致死性的心肌梗死。

血栓栓塞是腫瘤患者最常見的并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的主要原因之一^[2]，貝伐單抗的使用進一步增加了血栓栓塞的風險。貝伐單抗引起血栓栓塞事件的機制主要有兩個方面。其一，VEGF 是內皮細胞最重要的增殖和保護分子，該信號通路的抑制降低了內皮的防御和修復能力，使內皮表皮完整性喪失、基膜下膠原暴露、組織因子激活。其二，VEGF 通路促進血小板抑制劑一氧化氮和前列環烷的產生，貝伐單抗抑制 VEGF 后促進了血小板的聚集。張莉等^[3]對貝伐單抗進行臨床試驗，共納入 357 例腫瘤患者。結果顯示貝伐單抗不良反應發生率約為 20%（71/357），含貝伐單抗組的動脈血栓事件發生率為 2.8%；貝伐單抗組腦血管意外的發生率為 1.7%，心肌梗死的發生率為 1.1%。Scappaticci 等^[4]對包含 5 個貝伐單抗臨床試驗、共 1 745 例腫瘤患者的 Meta 分析顯示，含貝伐單抗組的動脈血栓事件發生率為 3.8%，對照組為 1.7%；貝伐單抗組腦血管意外的發生率為 2.3%，心肌梗死的發生率為 1.4%，而對照組分別為 0.5% 和 0.7%。采用 Kaplan-Meier 生存曲線法估計，加用貝伐單抗增加了動脈血栓栓塞事件的發生風險（HR=2.0，P=0.031）。Nalluri 等^[5]對 15 個隨機對照研究、共計 7 956 例進展期惡性腫瘤患者的 Meta 分析表明，貝伐單抗治療組靜脈血栓栓塞的發生率為 11.9%，重度栓塞（CTC 3～5 級）的發生率為 6.3%。與對照組相比，治療組靜脈血栓栓塞的發生風險明顯增加（RR=1.33，P<0.001）。

綜合諸多文獻數據來看，貝伐單抗聯合化療導致血栓事件的發生率較低，而本例患者年齡 63 歲，既往無高血壓病史，第 1 次化療前凝血機制正常，既往無血栓栓塞病史，在治療后出現凝血機制改變，血小板、D-二聚體逐漸升高，最終出現急性心肌梗死而死亡。分析發病的原因，除了腫瘤晚期血液高凝狀態外，還應考慮與使用貝伐單抗后導致血小板聚集加重血栓形成以及血壓升高引起血管痙攣有關。今后，在使用貝伐單抗時要定期監測血小板、凝血功能，不僅需要防范患者發生出血，而且還要警惕血栓形成和栓塞性疾病的發生。