引用本文： 張盼盼, 汪彥輝, 韓曉慶, 孟慶玲, 王玲, 劉晨, 王袁, 黃超, 王紅陽. 依達拉奉對老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清炎癥因子和黏附分子的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(1): 32-35. doi: 10.7507/1671-6205.201903047 復制
目前老年睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的發病率逐年上升[1]，是老年人發生心腦血管疾病的高危因素[2-3]。間歇低氧是 OSAHS 最主要的病理生理特征，反復間歇低氧可造成機體產生炎癥反應，可引起腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等一系列炎癥因子的表達，進而直接損傷全身血管內皮細胞，同時 TNF-α、IL-6 等炎癥因子也可以引起細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等細胞黏附分子的過度表達，協同進一步引起血管內皮細胞損傷及動脈粥樣硬化，增加心腦血管疾病的風險[4-6]。持續氣道正壓通氣是治療 OSAHS 的主要治療方法[6-8]，能降低炎癥因子的表達，減少 OSAHS 相關的心血管疾病發生[5, 9]。但是持續氣道正壓通氣可能會造成部分患者的不適，引起依從性降低，導致治療效果欠佳。依達拉奉是一種新型氧自由基清除劑，具有抑制脂質過氧化、拮抗炎癥反應和保護血管內皮細胞等作用[10]。依達拉奉在老年 OSAHS 患者合并血管內皮細胞損傷中的研究較少，為此本研究通過對比老年 OSAHS 患者應用依達拉奉治療前后血清 TNF-α、IL-6、ICAM-1 的變化，探討依達拉奉對血管內皮功能的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2016 年 2 月至 2017 年 10 月在華北理 工大學附屬醫院呼吸科經多導睡眠監測（polysomnography，PSG）確診的中重度 OSAHS 老年患者 90 例。OSAHS 的診斷標準均符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸病學組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南標準[11]。根據隨機數字表法將患者隨機分為 A、B、C 三組。A 組 30 例，男 14 例，女 16 例，年齡（69.1±8.3）歲；B 組 30 例，男 13 例，女 17 例，年齡（67.7±7.6）歲；C 組 30 例，男 15 例，女 15 例，年齡（68.7±7.8）歲。三組患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）及睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）比較差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。患者均排除中樞性及混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、中樞神經系統及心血管系統疾病、消化泌尿系統等器質性病變，以及糖尿病、精神病、感染、腫瘤、近期手術史和口服鎮靜藥物者。
表1
各組患者一般情況及血清 IL-6、TNF-α 及 ICAM-1 水平比較（
）
1.2 方法
1.2.1 治療方法
A 組患者予以持續氣道正壓通氣治療 6 個月；B 和 C 組均予以依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司）30 mg+100 mL 生理鹽水靜脈滴注，2 次/d，1 個月為 1 個療程，每個療程為治 10 d，應用 6 個療程；同時 B 組在應用依達拉奉的基礎上繼續接受持續氣道正壓通氣。選用無創呼吸機（型號 S9 Auto Set，澳大利亞瑞思邁公司）給予 A 組和 B 組患者夜間持續氣道正壓通氣治療，每晚治療 6～8 h。治療前進行宣教，治療過程中堅持隨訪。所有患者依從性好，均選戴鼻罩。根據患者的臨床癥狀、體重變化和耐受程度適時調整呼吸機的壓力水平（6～13 cm H2O）（1 cm H2O=0.098 kPa）。所有患者均簽署知情同意書。本研究獲得華北理工大學附屬醫院倫理委員會批準同意［（2015）倫審第（21）號］。
1.2.2 標本采集和測定
于治療前及治療 6 個月后清晨空腹狀態下采集外周靜脈血留取血清標本。采用酶聯免疫吸附測定試劑盒（天津灝洋生物科技制品有限公司）測定 TNF-α、IL-6、ICAM-1 的濃度，均嚴格按照說明書操作進行。
1.2.3 不良反應及隨訪情況
于依達拉奉治療后分別觀察患者是否發生肝腎功能及血細胞減少等藥物不良反應。同時對各組患者進行為期 6 個月的隨訪，每月隨訪 1 次，直至觀察治療結束停止隨訪。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 13.0 軟件進行數據分析。呈正態分布的計量數據以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內前后比較采用配對 t 檢驗，相關性分析采用 Pearson 法。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 各組患者一般情況及血清 TNF-α、IL-6、ICAM-1 水平變化
三組患者治療前血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平相比，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，三組患者治療 6 個月后血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平均顯著下降（P<0.05）。治療 6 個月后，A、B 兩組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 C 組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；B 組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 A 組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
2.2 三組患者血清 TNF-α、IL-6 與 ICAM-1 水平的相關性分析
A 組患者治療 6 個月后血清 TNF-α 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.456，P<0.01），IL-6 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.534，P<0.05）。B 組患者治療 6 個月后血清 TNF-α 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.632，P<0.05），IL-6 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.656，P<0.05）。C 組患者治療 6 個月后血清 TNF-α 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.576，P<0.05），IL-6 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.447，P<0.05）。
2.3 不良反應及隨訪情況
兩組依達拉奉治療組患者均未出現藥物不良反應。患者均完成觀察治療及隨訪，無失訪。
3 討論
依達拉奉作為新型自由基清除藥物，對心腦血管有保護作用，目前廣泛應用于心腦血管疾病的治療[12-13]。依達拉奉通過抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，減少前列環素的生成，降低白三烯等炎性介質的產生，進而發揮清除氧自由基、抑制脂質過氧化及保護血管內皮等作用[14]。目前依達拉奉已在 OSAHS 患者中應用，它能夠降低血清同型半胱氨酸水平及升高腦源性神經營養因子水平，改善 OSAHS 患者認知功能障礙[15]。既往研究結果顯示依達拉奉可能通過清除氧自由基、抑制前額葉皮質區 Nogo-A 表達，從而在一定程度上減輕重度間歇低氧大鼠的認知損害[16]。可見依達拉奉能清除 OSAHS 產生的氧自由基，進而改善 OSAHS 相關的認知功能障礙等腦損傷，但是否對炎癥因子及內皮細胞結構與功能的影響尚未有研究涉及。因此，本研究探討依達拉奉對老年 OSAHS 患者血清 TNF-α、IL-6、ICAM-1 的變化，進而分析依達拉奉保護血管內皮的相關機制。
目前 OSAHS 已成為影響老年人健康的常見疾病，老年 OSAHS 患者反復間歇低氧導致體內出現氧化應激和炎癥水平增加，這些改變均是血管內皮損傷和動脈粥樣硬化發生的危險因素。炎癥反應在 OSAHS 患者血管內皮損傷中發揮著重要作用，主要由核因子-κB 途徑介導，可產生 TNF-α、IL-6 等多種炎癥因子，這些炎癥因子直接參與 OSAHS 患者血管內皮損傷過程[17]。IL-6 表達水平的升高可以促進炎癥細胞移動到血管內皮下，造成動脈斑塊的形成，同時具有炎性細胞的趨化作用，進一步加重炎癥反應。TNF-α 由巨噬細胞系統分泌，能促進內皮細胞表達 ICAM-1 并增強單核細胞巨噬化和泡沫化，導致血管內皮結構和功能發生損害[18]。本研究結果顯示三組患者治療前血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平無顯著差異，但治療 6 個月后三組患者血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平下降。這證實了既往研究結果，即持續氣道正壓通氣能改善 OSAHS 的炎癥反應及內皮細胞功能[19-20]；同時提示依達拉奉也能通過降低 TNF-α、IL-6 等炎癥因子的表達，抑制炎癥反應，進而改善老年 OSAHS 患者血管內皮損傷程度，降低心腦血管并發癥的風險。進一步分析發現治療 6 個月后，A、B 兩組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 C 組明顯下降，B 組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 A 組明顯下降。這表明依達拉奉聯合持續氣道正壓通氣同時應用，治療效果尤為明顯，優于單一方法。
黏附分子是由穿膜糖蛋白組成，主要包括 ICAM-1、血管細胞黏附因子-1 及 P 選擇素等，主要介導細胞與細胞間的相互作用，在炎癥反應及血栓形成中發揮作用。OSAHS 患者血管內皮損傷的主要表現是黏附分子的激活，黏附分子表達水平的升高是血管內皮損傷的血清學標志物，可能先于血管內皮損傷之前出現在血液系統中，參與血管內皮損傷和動脈粥樣硬化的形成[21]。本研究結果表明 ICAM-1 在老年 OSAHS 患者的血清中明顯表達，老年 OSAHS 患者在進行依達拉奉治療后其 ICAM-1 水平明顯低于治療前，證明依達拉奉能降低 ICAM-1在老年 OSAHS 患者的血清中的表達，以依達拉奉聯合持續氣道正壓通氣最為明顯。既往研究發現 OSAHS 患者血清標記物 ICAM-1 的測定可間接反映其動脈粥樣硬化的程度[22]。同時三組患者治療 6 個月后血清 TNF-α、IL-6 與 ICAM-1 的水平變化均呈正相關，TNF-α、IL-6 與 ICAM-1 的表達趨勢一致。因此，依達拉奉可能通過抑制中重度老年 OSAHS 患者血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 的表達，進而減輕血管內皮功能紊亂及損傷，降低并發心腦血管病的風險。
綜上所述，目前間歇低氧、氧化應激及炎癥反應均是 OSAHS 患者發生血管內皮細胞損傷的重要機制，持續氣道正壓通氣能糾正 OSAHS 患者間歇低氧，而依達拉奉既能抑制 OSAHS 患者氧化應激，又能減輕炎癥反應，二者互相應用，相得益彰，能阻礙老年 OSAHS 患者血管內皮損傷，減少心血管事件的發生。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
目前老年睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的發病率逐年上升[1]，是老年人發生心腦血管疾病的高危因素[2-3]。間歇低氧是 OSAHS 最主要的病理生理特征，反復間歇低氧可造成機體產生炎癥反應，可引起腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等一系列炎癥因子的表達，進而直接損傷全身血管內皮細胞，同時 TNF-α、IL-6 等炎癥因子也可以引起細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等細胞黏附分子的過度表達，協同進一步引起血管內皮細胞損傷及動脈粥樣硬化，增加心腦血管疾病的風險[4-6]。持續氣道正壓通氣是治療 OSAHS 的主要治療方法[6-8]，能降低炎癥因子的表達，減少 OSAHS 相關的心血管疾病發生[5, 9]。但是持續氣道正壓通氣可能會造成部分患者的不適，引起依從性降低，導致治療效果欠佳。依達拉奉是一種新型氧自由基清除劑，具有抑制脂質過氧化、拮抗炎癥反應和保護血管內皮細胞等作用[10]。依達拉奉在老年 OSAHS 患者合并血管內皮細胞損傷中的研究較少，為此本研究通過對比老年 OSAHS 患者應用依達拉奉治療前后血清 TNF-α、IL-6、ICAM-1 的變化，探討依達拉奉對血管內皮功能的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2016 年 2 月至 2017 年 10 月在華北理 工大學附屬醫院呼吸科經多導睡眠監測（polysomnography，PSG）確診的中重度 OSAHS 老年患者 90 例。OSAHS 的診斷標準均符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸病學組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南標準[11]。根據隨機數字表法將患者隨機分為 A、B、C 三組。A 組 30 例，男 14 例，女 16 例，年齡（69.1±8.3）歲；B 組 30 例，男 13 例，女 17 例，年齡（67.7±7.6）歲；C 組 30 例，男 15 例，女 15 例，年齡（68.7±7.8）歲。三組患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）及睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）比較差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。患者均排除中樞性及混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、中樞神經系統及心血管系統疾病、消化泌尿系統等器質性病變，以及糖尿病、精神病、感染、腫瘤、近期手術史和口服鎮靜藥物者。
表1
各組患者一般情況及血清 IL-6、TNF-α 及 ICAM-1 水平比較（）
1.2 方法
1.2.1 治療方法
A 組患者予以持續氣道正壓通氣治療 6 個月；B 和 C 組均予以依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司）30 mg+100 mL 生理鹽水靜脈滴注，2 次/d，1 個月為 1 個療程，每個療程為治 10 d，應用 6 個療程；同時 B 組在應用依達拉奉的基礎上繼續接受持續氣道正壓通氣。選用無創呼吸機（型號 S9 Auto Set，澳大利亞瑞思邁公司）給予 A 組和 B 組患者夜間持續氣道正壓通氣治療，每晚治療 6～8 h。治療前進行宣教，治療過程中堅持隨訪。所有患者依從性好，均選戴鼻罩。根據患者的臨床癥狀、體重變化和耐受程度適時調整呼吸機的壓力水平（6～13 cm H2O）（1 cm H2O=0.098 kPa）。所有患者均簽署知情同意書。本研究獲得華北理工大學附屬醫院倫理委員會批準同意［（2015）倫審第（21）號］。
1.2.2 標本采集和測定
于治療前及治療 6 個月后清晨空腹狀態下采集外周靜脈血留取血清標本。采用酶聯免疫吸附測定試劑盒（天津灝洋生物科技制品有限公司）測定 TNF-α、IL-6、ICAM-1 的濃度，均嚴格按照說明書操作進行。
1.2.3 不良反應及隨訪情況
于依達拉奉治療后分別觀察患者是否發生肝腎功能及血細胞減少等藥物不良反應。同時對各組患者進行為期 6 個月的隨訪，每月隨訪 1 次，直至觀察治療結束停止隨訪。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 13.0 軟件進行數據分析。呈正態分布的計量數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內前后比較采用配對 t 檢驗，相關性分析采用 Pearson 法。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 各組患者一般情況及血清 TNF-α、IL-6、ICAM-1 水平變化
三組患者治療前血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平相比，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，三組患者治療 6 個月后血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平均顯著下降（P<0.05）。治療 6 個月后，A、B 兩組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 C 組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；B 組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 A 組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
2.2 三組患者血清 TNF-α、IL-6 與 ICAM-1 水平的相關性分析
A 組患者治療 6 個月后血清 TNF-α 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.456，P<0.01），IL-6 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.534，P<0.05）。B 組患者治療 6 個月后血清 TNF-α 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.632，P<0.05），IL-6 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.656，P<0.05）。C 組患者治療 6 個月后血清 TNF-α 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.576，P<0.05），IL-6 與 ICAM-1 水平呈正相關（r=0.447，P<0.05）。
2.3 不良反應及隨訪情況
兩組依達拉奉治療組患者均未出現藥物不良反應。患者均完成觀察治療及隨訪，無失訪。
3 討論
依達拉奉作為新型自由基清除藥物，對心腦血管有保護作用，目前廣泛應用于心腦血管疾病的治療[12-13]。依達拉奉通過抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，減少前列環素的生成，降低白三烯等炎性介質的產生，進而發揮清除氧自由基、抑制脂質過氧化及保護血管內皮等作用[14]。目前依達拉奉已在 OSAHS 患者中應用，它能夠降低血清同型半胱氨酸水平及升高腦源性神經營養因子水平，改善 OSAHS 患者認知功能障礙[15]。既往研究結果顯示依達拉奉可能通過清除氧自由基、抑制前額葉皮質區 Nogo-A 表達，從而在一定程度上減輕重度間歇低氧大鼠的認知損害[16]。可見依達拉奉能清除 OSAHS 產生的氧自由基，進而改善 OSAHS 相關的認知功能障礙等腦損傷，但是否對炎癥因子及內皮細胞結構與功能的影響尚未有研究涉及。因此，本研究探討依達拉奉對老年 OSAHS 患者血清 TNF-α、IL-6、ICAM-1 的變化，進而分析依達拉奉保護血管內皮的相關機制。
目前 OSAHS 已成為影響老年人健康的常見疾病，老年 OSAHS 患者反復間歇低氧導致體內出現氧化應激和炎癥水平增加，這些改變均是血管內皮損傷和動脈粥樣硬化發生的危險因素。炎癥反應在 OSAHS 患者血管內皮損傷中發揮著重要作用，主要由核因子-κB 途徑介導，可產生 TNF-α、IL-6 等多種炎癥因子，這些炎癥因子直接參與 OSAHS 患者血管內皮損傷過程[17]。IL-6 表達水平的升高可以促進炎癥細胞移動到血管內皮下，造成動脈斑塊的形成，同時具有炎性細胞的趨化作用，進一步加重炎癥反應。TNF-α 由巨噬細胞系統分泌，能促進內皮細胞表達 ICAM-1 并增強單核細胞巨噬化和泡沫化，導致血管內皮結構和功能發生損害[18]。本研究結果顯示三組患者治療前血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平無顯著差異，但治療 6 個月后三組患者血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平下降。這證實了既往研究結果，即持續氣道正壓通氣能改善 OSAHS 的炎癥反應及內皮細胞功能[19-20]；同時提示依達拉奉也能通過降低 TNF-α、IL-6 等炎癥因子的表達，抑制炎癥反應，進而改善老年 OSAHS 患者血管內皮損傷程度，降低心腦血管并發癥的風險。進一步分析發現治療 6 個月后，A、B 兩組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 C 組明顯下降，B 組血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 水平較 A 組明顯下降。這表明依達拉奉聯合持續氣道正壓通氣同時應用，治療效果尤為明顯，優于單一方法。
黏附分子是由穿膜糖蛋白組成，主要包括 ICAM-1、血管細胞黏附因子-1 及 P 選擇素等，主要介導細胞與細胞間的相互作用，在炎癥反應及血栓形成中發揮作用。OSAHS 患者血管內皮損傷的主要表現是黏附分子的激活，黏附分子表達水平的升高是血管內皮損傷的血清學標志物，可能先于血管內皮損傷之前出現在血液系統中，參與血管內皮損傷和動脈粥樣硬化的形成[21]。本研究結果表明 ICAM-1 在老年 OSAHS 患者的血清中明顯表達，老年 OSAHS 患者在進行依達拉奉治療后其 ICAM-1 水平明顯低于治療前，證明依達拉奉能降低 ICAM-1在老年 OSAHS 患者的血清中的表達，以依達拉奉聯合持續氣道正壓通氣最為明顯。既往研究發現 OSAHS 患者血清標記物 ICAM-1 的測定可間接反映其動脈粥樣硬化的程度[22]。同時三組患者治療 6 個月后血清 TNF-α、IL-6 與 ICAM-1 的水平變化均呈正相關，TNF-α、IL-6 與 ICAM-1 的表達趨勢一致。因此，依達拉奉可能通過抑制中重度老年 OSAHS 患者血清 TNF-α、IL-6 及 ICAM-1 的表達，進而減輕血管內皮功能紊亂及損傷，降低并發心腦血管病的風險。
綜上所述，目前間歇低氧、氧化應激及炎癥反應均是 OSAHS 患者發生血管內皮細胞損傷的重要機制，持續氣道正壓通氣能糾正 OSAHS 患者間歇低氧，而依達拉奉既能抑制 OSAHS 患者氧化應激，又能減輕炎癥反應，二者互相應用，相得益彰，能阻礙老年 OSAHS 患者血管內皮損傷，減少心血管事件的發生。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
