引用本文： 劉玲, 范杰梅, 張愛琴. 高流量氧療對免疫缺陷合并急性呼吸衰竭患者療效的 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(1): 22-31. doi: 10.7507/1671-6205.201911094 復制
免疫缺陷患者在發病和治療期間都有感染的風險[1]，此類患者并發急性呼吸衰竭（ARF）是其死亡的主要原因[2]。ARF 患者的肺換氣和（或）通氣功能障礙不能進行有效的氣體交換，病死率高達 70%[3-4]，合理有效的氧療策略是治療低氧血癥的一線手段。高流量氧療（HFNC）是一種新型加溫加濕的高流量氧療方法，能精確提供相對恒定的吸氧濃度（21%～100%）、溫度（31～37 ℃）和濕度的高流量（8～80 L/min）氣體。因此，與傳統氧療（COT）比較，HFNC 克服了濕化不足和氧濃度不穩定等局限，具有更廣闊的臨床應用前景[5]。大量研究證實了 HFNC 對 ARF 患者具有一定潛在治療價值[6-7]，但對存在免疫缺陷的 ARF 患者應用 HFNC 的臨床效果仍缺乏統一的證據支持，有研究表明應用 HFNC 治療此類患者可有效降低其氣管插管率和病死率[8]，但也有研究證實 HFNC 與其他氧療相比對改善患者的預后無明顯差異[9]。因此，有必要采用循證醫學的方法系統分析 HFNC 對免疫缺陷合并 ARF 患者的應用效果，為實踐提供循證依據，指導臨床工作。
1 資料與方法
1.1 文獻資料
文獻納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）或隊列研究；（2）研究對象：免疫缺陷合并 ARF 的患者（年齡≥18 歲）；（3）干預措施：試驗組采用 HFNC，對照組采用 COT 或無創正壓通氣（NIV）；（4）主要結局指標：氣管插管率、重癥加強治療病房（ICU）病死率（若一項研究中同時報告了幾種時期的 ICU 病死率，則最長觀察期病死率作為首選的結局指標）；次要結局指標：ICU 住院時間。
文獻排除標準：重復發表文獻、會議論文、文摘、資料數據缺失或結局指標未提及、非中英文文獻。
1.2 方法
1.2.1 檢索策略
使用主題詞與自由詞結合的方式。系統檢索 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 以及中國知網、萬方數據庫、維普數據庫。檢索時間從建庫至 2019 年 10 月 30 日。英文檢索詞：high-flow nasal cannula oxygenation、high-flow nasal cannula、high flow oxygen therapy、high flow oxygen、high flow respiratory therapy、hematologic、hematological、transplant、tumor、cancer、immunosuppression、immunocompromised、immunosuppressed、acute respiratory failue。中文檢索詞：經鼻高流量氧療、高流量鼻導管吸氧、鼻導管高流量吸氧、高流量氧療、經鼻高流量呼吸治療、加溫加濕高流量吸氧、血液病、移植、腫瘤、癌癥、免疫缺陷、急性呼吸衰竭。
1.2.2 文獻資料提取
由 2 名研究員獨立提取資料去除和排除明顯不符合納入標準的研究后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否納入；當提取結果不一致時，應與第 3 名研究員進行商議。提取內容包括：（1）一般資料：文題、作者姓名、發表時間和文獻來源；（2）研究特征：研究對象的人口學特征、研究時間、類型、目的、結果等；（3）結局指標：主要結局指標包括氣管插管率和 ICU 病死率，次要結局指標 ICU 住院時間。
1.2.3 文獻質量評價
由 2 名經過循證醫學培訓的研究員采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0[10]對納入 RCT 進行質量評價。評價內容包括：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）對研究對象或干預實施者實施盲法；（4）對結果測評者實施盲法；（5）數據完整性；（6）選擇性報告；（7）其他偏移。每條標準均用“低風險偏倚、高風險偏倚或不清楚”來評價。采用紐卡斯爾–渥太華量表（NOS）[11]對隊列研究文獻進行質量評價。評價內容包括：（1）研究對象選擇；（2）組間可比性；（3）結果測量。0～4 分為低質量研究，5～9 分為高質量研究[11]。結果不一致時，與第 3 名研究員進行商討后決定。
1.2.4 資料分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。連續型變量資料采用加權均數差（MD）與 95% 可信區間（95%CI）進行分析；二分類變量資料采用比值比（OR）與 95% 可信區間（95%CI）進行分析。通過 χ2 檢驗進行異質性檢驗，若I2≤50% 且P≥0.1，則說明各研究間異質性較小，可采用固定效應模型進行分析；若I2≥50% 且P<0.1，則說明各研究間異質性較大，可采用隨機效應模型。P<0.05 為差異有統計學意義進行分析。繪制漏斗圖，評價各研究間發表偏移情況。
2 結果
2.1 文獻檢索過程及結果
初步檢索獲得 579 篇文獻。通過 Endnote 軟件和人工閱讀文題和摘要去重以及排除不符合納入標準的文獻共 550 篇，進一步閱讀全文后復篩，排除 16 篇不符合納入標準的文獻，最終納入 13 篇文獻[12-24]進行合并，見圖 1。13 篇文獻中共涉及 1133 例患者，其中試驗組 583 例，對照組 550 例（COT 280 例、NIV 270 例）；納入文獻基本信息見表 1 和表 2。
圖1
文獻納入流程圖
表1
納入文獻資料概況
表2
納入文獻資料概況
2.2 文獻質量評價
由 2 名研究者獨立對納入的 13 篇[12-24]文獻進行質量評價和分級。其中 4 篇 RCT[15, 19-20, 22]文獻采用 Cochrane 協作網風險評估手冊進行評價，另外 9 篇文獻[12-14, 16-18, 21, 23-24]采用 NOS 量表進行質量評價，這些文獻的 NOS 質量評分均大于 5 分，提示納入研究文獻質量較好，詳見表 3、4。
表3
RCT 文獻的方法學質量特征
表4
隊列研究的 NOS 質量評分
2.3 HFNC 效果評價
2.3.1 對免疫缺陷合并 ARF 患者氣管插管率的影響
有 7 項研究（3 篇 RCT[15, 19, 20]，4 篇隊列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 與 COT 對免疫缺陷合并 ARF 患者氣管插管率的影響，6 項研究（1 篇 RCT[22]，5 篇隊列研究[12-13, 18, 21, 23]）描述了 HFNC 與 NIV 對氣管插管率的影響。各研究間異質性較小（I2=35%，P=0.10），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示 HFNC 較 COT 可顯著降低免疫缺陷合并 ARF 患者氣管插管率（OR=0.49，95%CI 0.33～0.72，P=0.0003）；HFNC 與 NIV 相比在氣管插管率方面差異無統計學意義（OR=0.73，95%CI 0.52～1.02，P=0.07）。兩亞組合并分析結果顯示，HFNC 較 COT/NIV 對降低氣管插管率有明顯優勢（合并 OR=0.61，95%CI 0.47～0.79，P=0.0002）。針對不同研究類型再行亞組分析，在 HFNC 對比 COT 中，RCT 研究（OR=0.36，95%CI 0.17～0.77，P=0.008）和隊列研究（OR=0.50，95%CI 0.32～0.78，P=0.002）分析結果與上述結果一致；在 HFNC 對比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，分析結果仍顯示差異無統計學意義（OR=0.74，95%CI 0.52～1.05，P=0.09）。結果見圖 2。
圖2
HFNC 與 COT/NIV 對氣管插管率影響比較的 Meta 分析
2.3.2 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影響
有 4 項研究（4 篇隊列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 與 COT 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影響，5 項研究（1 篇 RCT[22]，4 篇隊列研究[12-13, 18, 21]）描述 HFNC 與 NIV 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影響。各研究間同質性較好（I2=0%，P=0.57），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，HFNC 與 COT（OR=0.59，95%CI 0.35～1.01，P=0.05）、與 NIV（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率方面差異均有統計學意義。兩個亞組合并分析結果顯示 HFNC 較 COT/NIV 對降低 ICU 病死率有明顯優勢（合并 OR=0.62，95%CI 0.46～0.83，P=0.002）。對不同研究類型再行亞組分析，在 HFNC 對比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，隊列研究（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）分析結果與上述結果一致。結果見圖 3。
圖3
HFNC 與 COT/NIV 對 ICU 病死率影響比較的 Meta 分析
2.3.3 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院時間的影響
有 4 項研究（1 篇 RCT[19]，3 篇隊列研究[16-17, 24]）描述了 HFNC 與 COT 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院時間的影響，3 項研究（1 篇 RCT[22]，2 篇隊列研究[13, 18]）描述了 HFNC 與 NIV 對 ICU 住院時間的影響。由于各研究間異質性較大（I2=91%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，HFNC 與 COT 相比在 ICU 住院時間方面差異無統計學意義（MD=?4.52，95%CI ?9.43～0.39，P=0.07）；HFNC 較 NIV 在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院時間方面差異有統計學意義（MD=?1.46，95%CI ?2.41～?0.51，P=0.003）。由于兩亞組合并分析（合并 MD=?3.41，95%CI ?6.16～?0.66，P=0.01）后異質性仍然較大，因此 HFNC 較 COT/NIV 是否能夠減少 ICU 住院時間仍有待進一步探討。針對不同研究類型再行亞組分析，在 HFNC 對比 COT 中，剔除其中的 RCT 研究，分析結果仍顯示差異無統計學意義（OR=?4.61，95%CI ?9.76～0.54，P=0.08），在 HFNC 對比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，隊列研究（OR=?2.17，95%CI ?4.02～?0.33，P=0.02）分析結果與上述結果一致。結果見圖 4。
圖4
HFNC 與 COT/NIV 對 ICU 住院時間影響比較的 Meta 分析
2.3.4 敏感性分析
對于異質性較小的指標，如氣管插管率、ICU 病死率在改變效應量后結果變化不明顯，說明 HFNC 組與對照組在進行 Meta 分析時結果較可靠；而對于異質性大的結局指標，如 ICU 住院時間在改變效應量，逐一剔除單個研究[24]后，對其進行敏感性分析時發現合并結果發生明顯改變，提示 HFNC 與對照組氧療相比可以明顯縮短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院時間。這說明該研究[24]可能為異質性產生的主要原因。
2.3.5 文獻發表偏移結果
納入文獻中有關氣管插管率、ICU 病死率的研究漏斗圖不對稱，提示存在發表偏移；有關 ICU 住院時間的研究漏斗圖基本對稱，提示發表偏移較小，結果見圖 5。
圖5
HFNC 與 COT/NIV 對氣管插管率（a）、ICU 病死率（b）、ICU 住院時間（c）影響的 Meta 分析納入文獻發表偏移漏斗圖
3 討論
治療 ARF 患者最重要的臨床目標是改善缺氧狀態，對于免疫缺陷的患者更是如此。免疫缺陷合并 ARF 的患者低氧血癥更加嚴重，然而目前免疫缺陷合并 ARF 的患者最佳的氧療策略尚不明確。2011 年加拿大重癥監護協會制定的指南建議對患有 ARF 的免疫缺陷患者推薦使用 NIV 作為一線氧療策略[26]，但在近些年的研究結果卻顯示 NIV 并不能降低免疫缺陷患者的氣管插管率[13, 22-23]。因此當下首要問題是如何正確的選擇氧療策略。HFNC 作為一種新型的無創氧療裝置，可將患者所需氣體加溫加濕到生理需要（最佳的 37 ℃、44 mg H2O/L）水平。近年來，HFNC 用于低氧血癥性呼吸衰竭、氣管插管拔管后、氣管插管及支氣管鏡檢查及操作等免疫功能正常的患者中取得了較好的效果[27]，但對于免疫缺陷患者的療效尚不明確。因此，本文采用 Meta 分析的方法對納入文獻進行分析，以期為臨床提供可靠的循證依據。
免疫缺陷患者免疫系統受損，導致其免疫反應低于正常狀態。此類患者無論是在發病還是在治療過程中，都有感染的風險以及潛伏感染的激活[1]，特別是繼發 ARF 是導致此類患者死亡的主要原因[2]。而氣管插管是治療 ARF 的常規操作，在插管過程中侵襲患者的呼吸道黏膜，增加細菌、病毒感染風險導致病情加重，因此免疫缺陷患者應盡量避免氣管插管。本研究共納入 13 篇文獻，納入研究對象以實體器官移植、血液系統惡性腫瘤及癌癥患者較多。在降低氣管插管率方面，本研究顯示，與 COT 相比，HFNC 可降低患者氣管插管率，但與 NIV 相比無明顯優勢。HFNC 提供的加溫加濕的氣體對黏膜纖毛功能的間接影響有助于分泌物清除并減少氣體調節的代謝成本[28]；通過持續高流量給予足夠的分鐘通氣量，增加患者的肺泡通氣量，同時沖刷鼻咽部生理性無效死腔殘留的 CO2，降低上呼吸道阻力和呼吸功耗；提供持續低水平的呼氣末正壓作用，增加功能殘氣量，防止肺不張，從而改善氧合[29]。這些作用都可能有助于改善呼吸困難和降低呼吸頻率[8, 30]，從而降低患者的氣管插管率。在降低 ICU 病死率方面，本研究顯示，與 COT 和 NIV 相比，HFNC 可降低患者 ICU 病死率。這可能是由于 HFNC 在應用過程中使患者自主呼吸不受影響，能夠經口進食和語言交流，并能進行肢體功能鍛煉，能顯著降低呼吸機應用引起的膈肌損傷、肺損傷、氣道損傷及呼吸機肺炎的發生率[31-32]，避免患者發生呼吸機依賴，從而提高患者的生存率。在縮短 ICU 住院時間方面，HFNC 與 COT 相比無明顯優勢，但與 NIV 相比可縮短患者 ICU 住院時間。但敏感性分析結果提示 HFNC 組與 COT 和 NIV 相比，可以明顯縮短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院時間。鑒于本研究存在高異質性，而重癥患者的 ICU 住院時間不僅與患者的病情有關，還可能受當地醫院收治此類患者的政策，普通病房的床位供應情況和醫保報銷政策等因素影響[25]，加之納入的國內文獻質量等級相對較低，因此 HFNC 是否能夠減少 ICU 住院時間仍有待進一步探討。
本研究存在以下局限性：（1）經鼻高流量的流量流速、使用時間沒有統一標準，可能會影響研究者的臨床實踐；（2）納入的文獻多為隊列研究，RCT 試驗較少，且所選文獻多數病例樣本數較少，國內文獻質量等級相對較低，各研究設計間（不同基礎疾病、氧療的開始時間、持續時間以及氣管插管指征）的差異可能增加研究的異質性，從而導致研究結果的穩定性較差；（3）繪制漏斗圖不太對稱，存在一定的發表偏移，從而影響了該 Meta 分析結果的可信度。
綜上，HFNC 與 COT 相比可降低患者的氣管插管率和 ICU 病死率；HFNC 與 NIV 相比可降低患者的 ICU 病死率，而在氣管插管率方面差異無統計學意義。但由于研究間較高的異質性，HFNC 是否能夠縮短 ICU 住院時間仍有待進一步探討。盡管對 HFNC 療效持肯定態度，但在免疫缺陷合并 ARF 患者中尚缺乏高質量的臨床研究來指導臨床實踐。因此，今后在臨床實踐中仍需要進行多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗，為臨床提供更可靠的證據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
免疫缺陷患者在發病和治療期間都有感染的風險[1]，此類患者并發急性呼吸衰竭（ARF）是其死亡的主要原因[2]。ARF 患者的肺換氣和（或）通氣功能障礙不能進行有效的氣體交換，病死率高達 70%[3-4]，合理有效的氧療策略是治療低氧血癥的一線手段。高流量氧療（HFNC）是一種新型加溫加濕的高流量氧療方法，能精確提供相對恒定的吸氧濃度（21%～100%）、溫度（31～37 ℃）和濕度的高流量（8～80 L/min）氣體。因此，與傳統氧療（COT）比較，HFNC 克服了濕化不足和氧濃度不穩定等局限，具有更廣闊的臨床應用前景[5]。大量研究證實了 HFNC 對 ARF 患者具有一定潛在治療價值[6-7]，但對存在免疫缺陷的 ARF 患者應用 HFNC 的臨床效果仍缺乏統一的證據支持，有研究表明應用 HFNC 治療此類患者可有效降低其氣管插管率和病死率[8]，但也有研究證實 HFNC 與其他氧療相比對改善患者的預后無明顯差異[9]。因此，有必要采用循證醫學的方法系統分析 HFNC 對免疫缺陷合并 ARF 患者的應用效果，為實踐提供循證依據，指導臨床工作。
1 資料與方法
1.1 文獻資料
文獻納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）或隊列研究；（2）研究對象：免疫缺陷合并 ARF 的患者（年齡≥18 歲）；（3）干預措施：試驗組采用 HFNC，對照組采用 COT 或無創正壓通氣（NIV）；（4）主要結局指標：氣管插管率、重癥加強治療病房（ICU）病死率（若一項研究中同時報告了幾種時期的 ICU 病死率，則最長觀察期病死率作為首選的結局指標）；次要結局指標：ICU 住院時間。
文獻排除標準：重復發表文獻、會議論文、文摘、資料數據缺失或結局指標未提及、非中英文文獻。
1.2 方法
1.2.1 檢索策略
使用主題詞與自由詞結合的方式。系統檢索 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 以及中國知網、萬方數據庫、維普數據庫。檢索時間從建庫至 2019 年 10 月 30 日。英文檢索詞：high-flow nasal cannula oxygenation、high-flow nasal cannula、high flow oxygen therapy、high flow oxygen、high flow respiratory therapy、hematologic、hematological、transplant、tumor、cancer、immunosuppression、immunocompromised、immunosuppressed、acute respiratory failue。中文檢索詞：經鼻高流量氧療、高流量鼻導管吸氧、鼻導管高流量吸氧、高流量氧療、經鼻高流量呼吸治療、加溫加濕高流量吸氧、血液病、移植、腫瘤、癌癥、免疫缺陷、急性呼吸衰竭。
1.2.2 文獻資料提取
由 2 名研究員獨立提取資料去除和排除明顯不符合納入標準的研究后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否納入；當提取結果不一致時，應與第 3 名研究員進行商議。提取內容包括：（1）一般資料：文題、作者姓名、發表時間和文獻來源；（2）研究特征：研究對象的人口學特征、研究時間、類型、目的、結果等；（3）結局指標：主要結局指標包括氣管插管率和 ICU 病死率，次要結局指標 ICU 住院時間。
1.2.3 文獻質量評價
由 2 名經過循證醫學培訓的研究員采用 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0[10]對納入 RCT 進行質量評價。評價內容包括：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）對研究對象或干預實施者實施盲法；（4）對結果測評者實施盲法；（5）數據完整性；（6）選擇性報告；（7）其他偏移。每條標準均用“低風險偏倚、高風險偏倚或不清楚”來評價。采用紐卡斯爾–渥太華量表（NOS）[11]對隊列研究文獻進行質量評價。評價內容包括：（1）研究對象選擇；（2）組間可比性；（3）結果測量。0～4 分為低質量研究，5～9 分為高質量研究[11]。結果不一致時，與第 3 名研究員進行商討后決定。
1.2.4 資料分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。連續型變量資料采用加權均數差（MD）與 95% 可信區間（95%CI）進行分析；二分類變量資料采用比值比（OR）與 95% 可信區間（95%CI）進行分析。通過 χ2 檢驗進行異質性檢驗，若I2≤50% 且P≥0.1，則說明各研究間異質性較小，可采用固定效應模型進行分析；若I2≥50% 且P<0.1，則說明各研究間異質性較大，可采用隨機效應模型。P<0.05 為差異有統計學意義進行分析。繪制漏斗圖，評價各研究間發表偏移情況。
2 結果
2.1 文獻檢索過程及結果
初步檢索獲得 579 篇文獻。通過 Endnote 軟件和人工閱讀文題和摘要去重以及排除不符合納入標準的文獻共 550 篇，進一步閱讀全文后復篩，排除 16 篇不符合納入標準的文獻，最終納入 13 篇文獻[12-24]進行合并，見圖 1。13 篇文獻中共涉及 1133 例患者，其中試驗組 583 例，對照組 550 例（COT 280 例、NIV 270 例）；納入文獻基本信息見表 1 和表 2。
圖1
文獻納入流程圖
表1
納入文獻資料概況
表2
納入文獻資料概況
2.2 文獻質量評價
由 2 名研究者獨立對納入的 13 篇[12-24]文獻進行質量評價和分級。其中 4 篇 RCT[15, 19-20, 22]文獻采用 Cochrane 協作網風險評估手冊進行評價，另外 9 篇文獻[12-14, 16-18, 21, 23-24]采用 NOS 量表進行質量評價，這些文獻的 NOS 質量評分均大于 5 分，提示納入研究文獻質量較好，詳見表 3、4。
表3
RCT 文獻的方法學質量特征
表4
隊列研究的 NOS 質量評分
2.3 HFNC 效果評價
2.3.1 對免疫缺陷合并 ARF 患者氣管插管率的影響
有 7 項研究（3 篇 RCT[15, 19, 20]，4 篇隊列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 與 COT 對免疫缺陷合并 ARF 患者氣管插管率的影響，6 項研究（1 篇 RCT[22]，5 篇隊列研究[12-13, 18, 21, 23]）描述了 HFNC 與 NIV 對氣管插管率的影響。各研究間異質性較小（I2=35%，P=0.10），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示 HFNC 較 COT 可顯著降低免疫缺陷合并 ARF 患者氣管插管率（OR=0.49，95%CI 0.33～0.72，P=0.0003）；HFNC 與 NIV 相比在氣管插管率方面差異無統計學意義（OR=0.73，95%CI 0.52～1.02，P=0.07）。兩亞組合并分析結果顯示，HFNC 較 COT/NIV 對降低氣管插管率有明顯優勢（合并 OR=0.61，95%CI 0.47～0.79，P=0.0002）。針對不同研究類型再行亞組分析，在 HFNC 對比 COT 中，RCT 研究（OR=0.36，95%CI 0.17～0.77，P=0.008）和隊列研究（OR=0.50，95%CI 0.32～0.78，P=0.002）分析結果與上述結果一致；在 HFNC 對比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，分析結果仍顯示差異無統計學意義（OR=0.74，95%CI 0.52～1.05，P=0.09）。結果見圖 2。
圖2
HFNC 與 COT/NIV 對氣管插管率影響比較的 Meta 分析
2.3.2 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影響
有 4 項研究（4 篇隊列研究[14, 16-17, 24]）描述了 HFNC 與 COT 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影響，5 項研究（1 篇 RCT[22]，4 篇隊列研究[12-13, 18, 21]）描述 HFNC 與 NIV 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率的影響。各研究間同質性較好（I2=0%，P=0.57），采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，HFNC 與 COT（OR=0.59，95%CI 0.35～1.01，P=0.05）、與 NIV（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 病死率方面差異均有統計學意義。兩個亞組合并分析結果顯示 HFNC 較 COT/NIV 對降低 ICU 病死率有明顯優勢（合并 OR=0.62，95%CI 0.46～0.83，P=0.002）。對不同研究類型再行亞組分析，在 HFNC 對比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，隊列研究（OR=0.63，95%CI 0.44～0.91，P=0.01）分析結果與上述結果一致。結果見圖 3。
圖3
HFNC 與 COT/NIV 對 ICU 病死率影響比較的 Meta 分析
2.3.3 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院時間的影響
有 4 項研究（1 篇 RCT[19]，3 篇隊列研究[16-17, 24]）描述了 HFNC 與 COT 對免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院時間的影響，3 項研究（1 篇 RCT[22]，2 篇隊列研究[13, 18]）描述了 HFNC 與 NIV 對 ICU 住院時間的影響。由于各研究間異質性較大（I2=91%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，HFNC 與 COT 相比在 ICU 住院時間方面差異無統計學意義（MD=?4.52，95%CI ?9.43～0.39，P=0.07）；HFNC 較 NIV 在免疫缺陷合并 ARF 患者 ICU 住院時間方面差異有統計學意義（MD=?1.46，95%CI ?2.41～?0.51，P=0.003）。由于兩亞組合并分析（合并 MD=?3.41，95%CI ?6.16～?0.66，P=0.01）后異質性仍然較大，因此 HFNC 較 COT/NIV 是否能夠減少 ICU 住院時間仍有待進一步探討。針對不同研究類型再行亞組分析，在 HFNC 對比 COT 中，剔除其中的 RCT 研究，分析結果仍顯示差異無統計學意義（OR=?4.61，95%CI ?9.76～0.54，P=0.08），在 HFNC 對比 NIV 中，剔除其中的 RCT 研究，隊列研究（OR=?2.17，95%CI ?4.02～?0.33，P=0.02）分析結果與上述結果一致。結果見圖 4。
圖4
HFNC 與 COT/NIV 對 ICU 住院時間影響比較的 Meta 分析
2.3.4 敏感性分析
對于異質性較小的指標，如氣管插管率、ICU 病死率在改變效應量后結果變化不明顯，說明 HFNC 組與對照組在進行 Meta 分析時結果較可靠；而對于異質性大的結局指標，如 ICU 住院時間在改變效應量，逐一剔除單個研究[24]后，對其進行敏感性分析時發現合并結果發生明顯改變，提示 HFNC 與對照組氧療相比可以明顯縮短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院時間。這說明該研究[24]可能為異質性產生的主要原因。
2.3.5 文獻發表偏移結果
納入文獻中有關氣管插管率、ICU 病死率的研究漏斗圖不對稱，提示存在發表偏移；有關 ICU 住院時間的研究漏斗圖基本對稱，提示發表偏移較小，結果見圖 5。
圖5
HFNC 與 COT/NIV 對氣管插管率（a）、ICU 病死率（b）、ICU 住院時間（c）影響的 Meta 分析納入文獻發表偏移漏斗圖
3 討論
治療 ARF 患者最重要的臨床目標是改善缺氧狀態，對于免疫缺陷的患者更是如此。免疫缺陷合并 ARF 的患者低氧血癥更加嚴重，然而目前免疫缺陷合并 ARF 的患者最佳的氧療策略尚不明確。2011 年加拿大重癥監護協會制定的指南建議對患有 ARF 的免疫缺陷患者推薦使用 NIV 作為一線氧療策略[26]，但在近些年的研究結果卻顯示 NIV 并不能降低免疫缺陷患者的氣管插管率[13, 22-23]。因此當下首要問題是如何正確的選擇氧療策略。HFNC 作為一種新型的無創氧療裝置，可將患者所需氣體加溫加濕到生理需要（最佳的 37 ℃、44 mg H2O/L）水平。近年來，HFNC 用于低氧血癥性呼吸衰竭、氣管插管拔管后、氣管插管及支氣管鏡檢查及操作等免疫功能正常的患者中取得了較好的效果[27]，但對于免疫缺陷患者的療效尚不明確。因此，本文采用 Meta 分析的方法對納入文獻進行分析，以期為臨床提供可靠的循證依據。
免疫缺陷患者免疫系統受損，導致其免疫反應低于正常狀態。此類患者無論是在發病還是在治療過程中，都有感染的風險以及潛伏感染的激活[1]，特別是繼發 ARF 是導致此類患者死亡的主要原因[2]。而氣管插管是治療 ARF 的常規操作，在插管過程中侵襲患者的呼吸道黏膜，增加細菌、病毒感染風險導致病情加重，因此免疫缺陷患者應盡量避免氣管插管。本研究共納入 13 篇文獻，納入研究對象以實體器官移植、血液系統惡性腫瘤及癌癥患者較多。在降低氣管插管率方面，本研究顯示，與 COT 相比，HFNC 可降低患者氣管插管率，但與 NIV 相比無明顯優勢。HFNC 提供的加溫加濕的氣體對黏膜纖毛功能的間接影響有助于分泌物清除并減少氣體調節的代謝成本[28]；通過持續高流量給予足夠的分鐘通氣量，增加患者的肺泡通氣量，同時沖刷鼻咽部生理性無效死腔殘留的 CO2，降低上呼吸道阻力和呼吸功耗；提供持續低水平的呼氣末正壓作用，增加功能殘氣量，防止肺不張，從而改善氧合[29]。這些作用都可能有助于改善呼吸困難和降低呼吸頻率[8, 30]，從而降低患者的氣管插管率。在降低 ICU 病死率方面，本研究顯示，與 COT 和 NIV 相比，HFNC 可降低患者 ICU 病死率。這可能是由于 HFNC 在應用過程中使患者自主呼吸不受影響，能夠經口進食和語言交流，并能進行肢體功能鍛煉，能顯著降低呼吸機應用引起的膈肌損傷、肺損傷、氣道損傷及呼吸機肺炎的發生率[31-32]，避免患者發生呼吸機依賴，從而提高患者的生存率。在縮短 ICU 住院時間方面，HFNC 與 COT 相比無明顯優勢，但與 NIV 相比可縮短患者 ICU 住院時間。但敏感性分析結果提示 HFNC 組與 COT 和 NIV 相比，可以明顯縮短免疫缺陷合并 ARF 患者的 ICU 住院時間。鑒于本研究存在高異質性，而重癥患者的 ICU 住院時間不僅與患者的病情有關，還可能受當地醫院收治此類患者的政策，普通病房的床位供應情況和醫保報銷政策等因素影響[25]，加之納入的國內文獻質量等級相對較低，因此 HFNC 是否能夠減少 ICU 住院時間仍有待進一步探討。
本研究存在以下局限性：（1）經鼻高流量的流量流速、使用時間沒有統一標準，可能會影響研究者的臨床實踐；（2）納入的文獻多為隊列研究，RCT 試驗較少，且所選文獻多數病例樣本數較少，國內文獻質量等級相對較低，各研究設計間（不同基礎疾病、氧療的開始時間、持續時間以及氣管插管指征）的差異可能增加研究的異質性，從而導致研究結果的穩定性較差；（3）繪制漏斗圖不太對稱，存在一定的發表偏移，從而影響了該 Meta 分析結果的可信度。
綜上，HFNC 與 COT 相比可降低患者的氣管插管率和 ICU 病死率；HFNC 與 NIV 相比可降低患者的 ICU 病死率，而在氣管插管率方面差異無統計學意義。但由于研究間較高的異質性，HFNC 是否能夠縮短 ICU 住院時間仍有待進一步探討。盡管對 HFNC 療效持肯定態度，但在免疫缺陷合并 ARF 患者中尚缺乏高質量的臨床研究來指導臨床實踐。因此，今后在臨床實踐中仍需要進行多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗，為臨床提供更可靠的證據。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
