引用本文： 王述紅, 何正光, 羅曉斌, 邱容, 趙勇, 羅文, 李麗, 杜發旺, 羅麗, 龍瀛, 趙界. 呼出氣一氧化氮測定對不同急性加重頻率慢性阻塞性肺疾病表型治療效果的預測作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(5): 435-440. doi: 10.7507/1671-6205.202002089 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）目前是世界第四大死亡原因，預計到 2020 年將是第三大死亡原因[1]。慢阻肺是以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性氣道炎癥疾病，外周氣道、肺實質和肺血管中巨噬細胞、中性粒細胞以及包括 Tc1、Th1、Th17 和 ILC3 淋巴細胞等炎性細胞明顯增加，并釋放多種炎癥介質[2-3]。慢阻肺本質是氣道慢性炎癥，控制慢阻肺患者氣道炎癥對治療非常重要[4]。頻發急性加重是慢阻肺獨立的一種臨床表型，多數情況下是每年 2 次以上急性發作被稱為頻發急性加重[5-6]。慢阻肺患者氣道炎癥以中性粒細胞等炎性細胞為主，但嗜酸性粒細胞也參與慢阻肺氣道炎癥過程，尤其是在急性加重期[7-8]，慢阻肺患者嗜酸性粒細胞炎癥表型比例約為 20%～40%[9]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是氣道炎癥反應的生物標志物[10]。對同為慢性氣道炎癥疾病的哮喘的相關研究顯示，FeNO 與嗜酸性粒細胞有一定相關性，且能反映患者對吸入性糖皮質激素治療的敏感性及療效。而 FeNO 在慢阻肺患者氣道炎癥糖皮質激素敏感性反應及與嗜酸性粒細胞相關性的研究較少，本研究擬檢測不同急性加重頻率慢阻肺患者 FeNO、外周血嗜酸性粒細胞及慢阻肺評估測試（COPD assessment test，CAT）癥狀評分，并觀察糖皮質激素或非糖皮質激素治療的效果，探討慢阻肺急性加重患者外周嗜酸性粒細胞和 FeNO 對療效的預測作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象為 2017 年 2 月至 2019 年 10 月在遂寧市中心醫院呼吸與危重癥醫學科住院的慢阻肺急性加重患者。依據“慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）”，慢阻肺分為頻發急性加重表型與非頻發急性加重表型。頻發急性加重表型的標準為每年急性加重≥2 次的慢阻肺患者，而且第二次急性加重應與前一次急性加重治療結束間隔≥4 周，或者未接受治療的患者與前一次急性加重始發時間間隔≥6 周。慢阻肺急性加重患者排除頻發急性加重表型，則歸類為非頻發急性加重表型。兩種表型住院患者再隨機雙盲分為使用全身糖皮質激素治療組與非全身糖皮質激素治療組。
納入標準：（1）符合慢阻肺診斷標準者；（2）上一年急性加重診斷及加重次數明確者；（3）病史資料完整，且依從性好，對答切題，溝通正常，未參加其他臨床試驗研究者；（4）簽署知情同意書者。
排除標準：（1）合并其他炎癥性疾病者（如支氣管哮喘等其他慢性氣道炎癥疾病及過敏性鼻炎和濕疹等過敏性疾病）；（2）合并有免疫系統疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴重心血管疾病等；（3）近 4 周使用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物或全身使用糖皮質激素藥物；（4）患有肺結核、肺纖維化等可能影響肺功能的疾病。
本研究初始篩選 160 例慢阻肺急性加重期患者，排除未按要求收集獲得標本者以及未順利完成試驗者，最終共納入對象 127 例，其中男 85 例，女 42 例；年齡 39～76 歲，平均年齡（57.1±8.6）歲。依據過去 1 年里急性加重次數及治療方案的不同，將患者分為 4 組：頻發急性加重糖皮質激素治療組 34 例，頻發急性加重非糖皮質激素治療組 31 例，非頻發急性加重糖皮質激素治療組 30 例，非頻發急性加重非糖皮質激素治療組 32 例。4 組患者的年齡及性別差異無統計學意義（均 P>0.05）。4 組患者穩定期肺功能第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、第 1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）組間比較差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
4 組患者臨床基線資料比較（
）
1.2 方法
1.2.1 治療方案
4 組患者入組后的治療方案：在抗感染、止咳化痰、舒張支氣管相同方案基礎上，糖皮質激素組使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）40 mg 靜脈輸液，每日 1 次×5 d，非糖皮質激素治療組使用安慰劑。
1.2.2 血樣本收集和處理
4 組患者在入院 24 h 內和住院第 10 天取外周靜脈血進行嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）水平進行檢測，EOS% 在檢驗科采用血常規儀進行檢測，IL-8 采用酶聯免疫吸附法測定。健康者正常 EOS% 范圍為 0.4%～8%。
1.2.3 FeNO 濃度檢測
采用 NIOX-system（AeroerineAB，Solna）檢測各組受試者入院前后的 FeNO 濃度：（1）入組患者平靜呼吸 3 個周期以上，最后一次呼氣盡量呼出肺中氣體；（2）含住 NIOX 濾器屏氣，應重復步驟（1）；（3）盡量保持呼氣要求流速，如若呼氣流速不達標累及超過 1.2 s，重復步驟（1）和（2），6 次呼氣速度均未達到檢測要求，則為依從性差；（4）外界干擾導致檢測中斷重復步驟（1）、（2）和（3）。FeNO 沒有正常范圍定義，依據美國胸科協會及歐洲呼吸學會 2011 及 2014 年 FeNO 指南，結合 FeNO 的測定結果與癥狀病史判斷測定意義，劃分為<25 ppb，25～50 ppb，以及 ≥50 ppb[11]。
1.3 統計學方法
采用 Excel 軟件設計數據庫錄入界面，應用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組內治療前后比較采用配對 t 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD-t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前指標
4 組患者治療前 CAT 評分差異無統計學意義（P>0.05）。頻發急性加重患者治療前 FeNO、EOS%、IL-8 水平均較非頻發急性加重患者高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組與非頻發急性加重非糖皮質激素治療組之間 CAT 評分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差異無統計學意義（P>0.05）。非頻發急性加重表型糖皮質激素治療組與非糖皮質激素治療組之間 CAT 評分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 2～4。
表2
不同急性加重頻率慢阻肺組糖皮質激素與非糖皮質激素治療前后 CAT 評分（
）
表3
不同急性加重頻率慢阻肺組糖皮質激素與非糖皮質激素治療前后 FeNO、外周血 EOS%（
）
表4
不同急性加重頻率慢阻肺患者糖皮質激素與非糖皮質激素治療前后 IL-8 水平（
）
2.2 治療后各指標改善情況
2.2.1 治療前后 CAT 評分改善程度
4 組患者治療第 10 天 CAT 評分較治療前相比均有降低，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
2.2.2 治療前后 FeNO、EOS% 及改變幅度
4 組患者治療第 10 天 FeNO 較治療前相比均顯著降低（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組、頻發急性加重非糖皮質激素治療組較非頻發急性加重糖皮質激素治療組、非頻發急性加重非糖皮質激素治療組治療后 FeNO 降低幅度更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組治療前后 FeNO 降低幅度大于頻發急性加重非糖皮質激素治療組（P<0.05）。非頻發急性加重表型患者糖皮質激素治療組 FeNO 降低幅度大于非頻發急性加重非糖皮質激素治療組患者（P<0.05）。結果見表 3。
4 組患者治療第 10 天 EOS% 較治療前相比均有顯著降低（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組與治療前相比 EOS% 下降差值明顯優于頻發急性加重非糖皮質激素治療組、非頻發急性加重糖皮質激素治療組和非頻發急性加重非糖皮質激素治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。頻發急性加重非糖皮質激素治療組治療前后 EOS% 下降幅度與非頻發急性加重糖皮質激素治療組及非糖皮質激素治療組比較差異有統計學意義（P<0.05）。非頻發急性加重糖皮質激素治療組治療前后 EOS% 改善幅度大于非頻發急性加重非糖皮質激素治療組（P<0.05）。結果見表 3。
2.2.3 治療前后 IL-8 水平及改變幅度
4 組治療后 IL-8 水平較治療前均有顯著下降（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組、頻發急性加重非糖皮質激素治療組治療后 IL-8 下降程度較非頻發急性加重糖皮質激素治療組、非頻發急性加重非糖皮質激素治療組更顯著（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組 IL-8 下降程度也大于頻發急性加重非糖皮質激素治療組（P<0.05）。非頻發急性加重糖皮質激素治療組較非頻發急性加重非糖皮質激素治療組 IL-8 下降程度更大（P<0.05）。結果見表 4。
3 討論
慢阻肺在臨床表現、疾病進展、對治療的反應等方面均存在明顯的異質性，給患者的同質化治療造成較大困難。研究者試圖通過不同的表型對慢阻肺的異質性進行描述和研究[11-12]。Hurst 等[13]的研究證實“頻發急性加重的慢阻肺”是一種獨特的疾病表型，根據加重頻率可將慢阻肺患者分為兩類，即非頻發急性加重患者（每年急性加重 0～1 次）和頻發急性加重患者（每年急性加重≥2 次）；且這一分類特征十分穩定，患者疾病越嚴重，急性加重頻率越高。氣道炎癥是慢阻肺發病的標志，控制氣道炎癥對慢阻肺患者的治療至關重要，選擇一項能反映慢阻肺氣道炎癥及治療后炎癥水平的指標對慢阻肺的治療效果評估具有重要意義。
本研究以不同急性加重頻率慢阻肺患者為研究對象，通過檢測其 FeNO、EOS% 水平、炎癥因子 IL-8 水平及 CAT 癥狀評分，并于患者接受糖皮質激素治療和非糖皮質激素兩種治療方案后復測上述指標，以評估 FeNO 在不同急性加重頻率慢阻肺患者治療效果中的臨床意義。研究結果顯示，相同嚴重程度肺功能、癥狀程度的急性加重患者中，頻發急性加重組患者 FeNO、EOS%、IL-8 水平均高于非頻發急性加重患者。這提示頻發急性加重患者氣道存在更高的炎癥反應，嗜酸性粒細胞、IL-8 參與了慢阻肺氣道炎癥過程，尤其是在急性加重期。而 FeNO 水平的高低能反映氣道炎癥反應程度，在頻發急性加重患者更高，與患者頻發急性加重的事實相符合，表明較高水平的 FeNO、EOS% 可能意味著更高的慢阻肺頻發急性加重風險，為應用 FeNO 和 EOS% 水平預測慢阻肺患者頻發急性加重的風險提供了可能。
現有研究表明 FeNO 水平的高低能反映氣道炎癥反應程度，美國胸科協會肯定了 FeNO 是評估氣道炎癥反應的無創、簡單易行的方法[14]。多項研究檢測了 FeNO 與常見炎癥因子的相關性以及在慢阻肺中的意義，結果顯示 FeNO 與患者疾病分期、癥狀評分及肺功能均具有較好的相關性，且能準確評估慢阻肺患者的病情，還與慢阻肺患者血清中炎癥因子水平具有較好的相關性，值得臨床推廣運用[15-16]。2018 年的一項大型研究認為 EOS% 增多與慢阻肺患者急性加重頻率有關，檢測外周血 EOS% 水平可早期識別頻發急性加重表型[17]。針對哮喘患者的研究也表明 FeNO 與患者痰液嗜酸性粒細胞存在良好的正相關[18]。以上這些研究都表明，FeNO 及 EOS% 水平具有正相關性，對患者氣道炎癥水平具有較好的評估作用。在我們的研究中，頻發急性加重組患者與非頻發急性加重組比較，存在較高的 FeNO、EOS% 水平，通氣功能受損并出現氣道功能障礙，而治療后頻發急性加重組與非頻發急性加重組比較其水平差異無統計學意義，這提示 FeNO 可作為評估慢阻肺頻發急性加重表型病情嚴重程度和轉歸、預后的重要指標。
我們的研究表明頻發急性加重患者糖皮質激素治療組及非糖皮質激素治療組治療前后 FeNO 下降幅度及 EOS% 下降幅度均優于非頻發急性加重慢阻肺患者治療前后的下降幅度，且患者炎性因子 IL-8 治療前后下降幅度趨勢與 FeNO 及 EOS% 趨勢一致。這表明 FeNO 及 EOS% 的改善水平與患者炎癥反應水平的改善幅度較一致，FeNO 及 EOS% 水平可能與氣道炎癥程度具有正相關。另外，糖皮質激素具有較強的抗炎能力，頻發急性加重接受糖皮質激素治療患者 FeNO 、EOS%、IL-8 下降幅度均優于急性加重非糖皮質激素治療患者，非頻發急性加重患者糖皮質激素治療患者 FeNO、EOS%、IL-8 下降幅度也均優于非頻發急性加重非糖皮質激素治療組，且頻發急性加重表型患者糖皮質激素治療組 CAT 評分改善較其余三組更明顯。這表明糖皮質激素治療對于患者 FeNO、EOS%、IL-8 的改善更明顯，FeNO 改善幅度大的患者糖皮質激素治療效果更好，FeNO 及 EOS% 的改善幅度可以更好地反映糖皮質激素的療效。現有研究表明外周血 EOS%>2% 的急性加重患者對糖皮質激素的治療反應良好，較多研究以血 EOS%=2% 作為截點指導慢阻肺患者糖皮質激素治療[19-20]。這些研究均提示 EOS% 能夠作為糖皮質激素使用的參考，為慢阻肺的個體化治療提供依據[21]。
綜上所述，更高的 FeNO 及 EOS% 水平可能反映慢阻肺患者更高的急性加重風險，FeNO 及 EOS% 的下降幅度可反映頻發急性加重慢阻肺患者氣道炎癥水平的下降程度。FeNO 及嗜酸性粒細胞的檢測對慢阻肺頻發急性加重患者的治療，尤其是糖皮質激素的療效有指導作用。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）目前是世界第四大死亡原因，預計到 2020 年將是第三大死亡原因[1]。慢阻肺是以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性氣道炎癥疾病，外周氣道、肺實質和肺血管中巨噬細胞、中性粒細胞以及包括 Tc1、Th1、Th17 和 ILC3 淋巴細胞等炎性細胞明顯增加，并釋放多種炎癥介質[2-3]。慢阻肺本質是氣道慢性炎癥，控制慢阻肺患者氣道炎癥對治療非常重要[4]。頻發急性加重是慢阻肺獨立的一種臨床表型，多數情況下是每年 2 次以上急性發作被稱為頻發急性加重[5-6]。慢阻肺患者氣道炎癥以中性粒細胞等炎性細胞為主，但嗜酸性粒細胞也參與慢阻肺氣道炎癥過程，尤其是在急性加重期[7-8]，慢阻肺患者嗜酸性粒細胞炎癥表型比例約為 20%～40%[9]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是氣道炎癥反應的生物標志物[10]。對同為慢性氣道炎癥疾病的哮喘的相關研究顯示，FeNO 與嗜酸性粒細胞有一定相關性，且能反映患者對吸入性糖皮質激素治療的敏感性及療效。而 FeNO 在慢阻肺患者氣道炎癥糖皮質激素敏感性反應及與嗜酸性粒細胞相關性的研究較少，本研究擬檢測不同急性加重頻率慢阻肺患者 FeNO、外周血嗜酸性粒細胞及慢阻肺評估測試（COPD assessment test，CAT）癥狀評分，并觀察糖皮質激素或非糖皮質激素治療的效果，探討慢阻肺急性加重患者外周嗜酸性粒細胞和 FeNO 對療效的預測作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象為 2017 年 2 月至 2019 年 10 月在遂寧市中心醫院呼吸與危重癥醫學科住院的慢阻肺急性加重患者。依據“慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）”，慢阻肺分為頻發急性加重表型與非頻發急性加重表型。頻發急性加重表型的標準為每年急性加重≥2 次的慢阻肺患者，而且第二次急性加重應與前一次急性加重治療結束間隔≥4 周，或者未接受治療的患者與前一次急性加重始發時間間隔≥6 周。慢阻肺急性加重患者排除頻發急性加重表型，則歸類為非頻發急性加重表型。兩種表型住院患者再隨機雙盲分為使用全身糖皮質激素治療組與非全身糖皮質激素治療組。
納入標準：（1）符合慢阻肺診斷標準者；（2）上一年急性加重診斷及加重次數明確者；（3）病史資料完整，且依從性好，對答切題，溝通正常，未參加其他臨床試驗研究者；（4）簽署知情同意書者。
排除標準：（1）合并其他炎癥性疾病者（如支氣管哮喘等其他慢性氣道炎癥疾病及過敏性鼻炎和濕疹等過敏性疾病）；（2）合并有免疫系統疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴重心血管疾病等；（3）近 4 周使用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物或全身使用糖皮質激素藥物；（4）患有肺結核、肺纖維化等可能影響肺功能的疾病。
本研究初始篩選 160 例慢阻肺急性加重期患者，排除未按要求收集獲得標本者以及未順利完成試驗者，最終共納入對象 127 例，其中男 85 例，女 42 例；年齡 39～76 歲，平均年齡（57.1±8.6）歲。依據過去 1 年里急性加重次數及治療方案的不同，將患者分為 4 組：頻發急性加重糖皮質激素治療組 34 例，頻發急性加重非糖皮質激素治療組 31 例，非頻發急性加重糖皮質激素治療組 30 例，非頻發急性加重非糖皮質激素治療組 32 例。4 組患者的年齡及性別差異無統計學意義（均 P>0.05）。4 組患者穩定期肺功能第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、第 1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）組間比較差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
4 組患者臨床基線資料比較（）
1.2 方法
1.2.1 治療方案
4 組患者入組后的治療方案：在抗感染、止咳化痰、舒張支氣管相同方案基礎上，糖皮質激素組使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）40 mg 靜脈輸液，每日 1 次×5 d，非糖皮質激素治療組使用安慰劑。
1.2.2 血樣本收集和處理
4 組患者在入院 24 h 內和住院第 10 天取外周靜脈血進行嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）水平進行檢測，EOS% 在檢驗科采用血常規儀進行檢測，IL-8 采用酶聯免疫吸附法測定。健康者正常 EOS% 范圍為 0.4%～8%。
1.2.3 FeNO 濃度檢測
采用 NIOX-system（AeroerineAB，Solna）檢測各組受試者入院前后的 FeNO 濃度：（1）入組患者平靜呼吸 3 個周期以上，最后一次呼氣盡量呼出肺中氣體；（2）含住 NIOX 濾器屏氣，應重復步驟（1）；（3）盡量保持呼氣要求流速，如若呼氣流速不達標累及超過 1.2 s，重復步驟（1）和（2），6 次呼氣速度均未達到檢測要求，則為依從性差；（4）外界干擾導致檢測中斷重復步驟（1）、（2）和（3）。FeNO 沒有正常范圍定義，依據美國胸科協會及歐洲呼吸學會 2011 及 2014 年 FeNO 指南，結合 FeNO 的測定結果與癥狀病史判斷測定意義，劃分為<25 ppb，25～50 ppb，以及 ≥50 ppb[11]。
1.3 統計學方法
采用 Excel 軟件設計數據庫錄入界面，應用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對 t 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD-t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前指標
4 組患者治療前 CAT 評分差異無統計學意義（P>0.05）。頻發急性加重患者治療前 FeNO、EOS%、IL-8 水平均較非頻發急性加重患者高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組與非頻發急性加重非糖皮質激素治療組之間 CAT 評分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差異無統計學意義（P>0.05）。非頻發急性加重表型糖皮質激素治療組與非糖皮質激素治療組之間 CAT 評分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 2～4。
表2
不同急性加重頻率慢阻肺組糖皮質激素與非糖皮質激素治療前后 CAT 評分（）
表3
不同急性加重頻率慢阻肺組糖皮質激素與非糖皮質激素治療前后 FeNO、外周血 EOS%（）
表4
不同急性加重頻率慢阻肺患者糖皮質激素與非糖皮質激素治療前后 IL-8 水平（）
2.2 治療后各指標改善情況
2.2.1 治療前后 CAT 評分改善程度
4 組患者治療第 10 天 CAT 評分較治療前相比均有降低，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
2.2.2 治療前后 FeNO、EOS% 及改變幅度
4 組患者治療第 10 天 FeNO 較治療前相比均顯著降低（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組、頻發急性加重非糖皮質激素治療組較非頻發急性加重糖皮質激素治療組、非頻發急性加重非糖皮質激素治療組治療后 FeNO 降低幅度更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組治療前后 FeNO 降低幅度大于頻發急性加重非糖皮質激素治療組（P<0.05）。非頻發急性加重表型患者糖皮質激素治療組 FeNO 降低幅度大于非頻發急性加重非糖皮質激素治療組患者（P<0.05）。結果見表 3。
4 組患者治療第 10 天 EOS% 較治療前相比均有顯著降低（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組與治療前相比 EOS% 下降差值明顯優于頻發急性加重非糖皮質激素治療組、非頻發急性加重糖皮質激素治療組和非頻發急性加重非糖皮質激素治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。頻發急性加重非糖皮質激素治療組治療前后 EOS% 下降幅度與非頻發急性加重糖皮質激素治療組及非糖皮質激素治療組比較差異有統計學意義（P<0.05）。非頻發急性加重糖皮質激素治療組治療前后 EOS% 改善幅度大于非頻發急性加重非糖皮質激素治療組（P<0.05）。結果見表 3。
2.2.3 治療前后 IL-8 水平及改變幅度
4 組治療后 IL-8 水平較治療前均有顯著下降（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組、頻發急性加重非糖皮質激素治療組治療后 IL-8 下降程度較非頻發急性加重糖皮質激素治療組、非頻發急性加重非糖皮質激素治療組更顯著（均 P<0.05）。頻發急性加重糖皮質激素治療組 IL-8 下降程度也大于頻發急性加重非糖皮質激素治療組（P<0.05）。非頻發急性加重糖皮質激素治療組較非頻發急性加重非糖皮質激素治療組 IL-8 下降程度更大（P<0.05）。結果見表 4。
3 討論
慢阻肺在臨床表現、疾病進展、對治療的反應等方面均存在明顯的異質性，給患者的同質化治療造成較大困難。研究者試圖通過不同的表型對慢阻肺的異質性進行描述和研究[11-12]。Hurst 等[13]的研究證實“頻發急性加重的慢阻肺”是一種獨特的疾病表型，根據加重頻率可將慢阻肺患者分為兩類，即非頻發急性加重患者（每年急性加重 0～1 次）和頻發急性加重患者（每年急性加重≥2 次）；且這一分類特征十分穩定，患者疾病越嚴重，急性加重頻率越高。氣道炎癥是慢阻肺發病的標志，控制氣道炎癥對慢阻肺患者的治療至關重要，選擇一項能反映慢阻肺氣道炎癥及治療后炎癥水平的指標對慢阻肺的治療效果評估具有重要意義。
本研究以不同急性加重頻率慢阻肺患者為研究對象，通過檢測其 FeNO、EOS% 水平、炎癥因子 IL-8 水平及 CAT 癥狀評分，并于患者接受糖皮質激素治療和非糖皮質激素兩種治療方案后復測上述指標，以評估 FeNO 在不同急性加重頻率慢阻肺患者治療效果中的臨床意義。研究結果顯示，相同嚴重程度肺功能、癥狀程度的急性加重患者中，頻發急性加重組患者 FeNO、EOS%、IL-8 水平均高于非頻發急性加重患者。這提示頻發急性加重患者氣道存在更高的炎癥反應，嗜酸性粒細胞、IL-8 參與了慢阻肺氣道炎癥過程，尤其是在急性加重期。而 FeNO 水平的高低能反映氣道炎癥反應程度，在頻發急性加重患者更高，與患者頻發急性加重的事實相符合，表明較高水平的 FeNO、EOS% 可能意味著更高的慢阻肺頻發急性加重風險，為應用 FeNO 和 EOS% 水平預測慢阻肺患者頻發急性加重的風險提供了可能。
現有研究表明 FeNO 水平的高低能反映氣道炎癥反應程度，美國胸科協會肯定了 FeNO 是評估氣道炎癥反應的無創、簡單易行的方法[14]。多項研究檢測了 FeNO 與常見炎癥因子的相關性以及在慢阻肺中的意義，結果顯示 FeNO 與患者疾病分期、癥狀評分及肺功能均具有較好的相關性，且能準確評估慢阻肺患者的病情，還與慢阻肺患者血清中炎癥因子水平具有較好的相關性，值得臨床推廣運用[15-16]。2018 年的一項大型研究認為 EOS% 增多與慢阻肺患者急性加重頻率有關，檢測外周血 EOS% 水平可早期識別頻發急性加重表型[17]。針對哮喘患者的研究也表明 FeNO 與患者痰液嗜酸性粒細胞存在良好的正相關[18]。以上這些研究都表明，FeNO 及 EOS% 水平具有正相關性，對患者氣道炎癥水平具有較好的評估作用。在我們的研究中，頻發急性加重組患者與非頻發急性加重組比較，存在較高的 FeNO、EOS% 水平，通氣功能受損并出現氣道功能障礙，而治療后頻發急性加重組與非頻發急性加重組比較其水平差異無統計學意義，這提示 FeNO 可作為評估慢阻肺頻發急性加重表型病情嚴重程度和轉歸、預后的重要指標。
我們的研究表明頻發急性加重患者糖皮質激素治療組及非糖皮質激素治療組治療前后 FeNO 下降幅度及 EOS% 下降幅度均優于非頻發急性加重慢阻肺患者治療前后的下降幅度，且患者炎性因子 IL-8 治療前后下降幅度趨勢與 FeNO 及 EOS% 趨勢一致。這表明 FeNO 及 EOS% 的改善水平與患者炎癥反應水平的改善幅度較一致，FeNO 及 EOS% 水平可能與氣道炎癥程度具有正相關。另外，糖皮質激素具有較強的抗炎能力，頻發急性加重接受糖皮質激素治療患者 FeNO 、EOS%、IL-8 下降幅度均優于急性加重非糖皮質激素治療患者，非頻發急性加重患者糖皮質激素治療患者 FeNO、EOS%、IL-8 下降幅度也均優于非頻發急性加重非糖皮質激素治療組，且頻發急性加重表型患者糖皮質激素治療組 CAT 評分改善較其余三組更明顯。這表明糖皮質激素治療對于患者 FeNO、EOS%、IL-8 的改善更明顯，FeNO 改善幅度大的患者糖皮質激素治療效果更好，FeNO 及 EOS% 的改善幅度可以更好地反映糖皮質激素的療效。現有研究表明外周血 EOS%>2% 的急性加重患者對糖皮質激素的治療反應良好，較多研究以血 EOS%=2% 作為截點指導慢阻肺患者糖皮質激素治療[19-20]。這些研究均提示 EOS% 能夠作為糖皮質激素使用的參考，為慢阻肺的個體化治療提供依據[21]。
綜上所述，更高的 FeNO 及 EOS% 水平可能反映慢阻肺患者更高的急性加重風險，FeNO 及 EOS% 的下降幅度可反映頻發急性加重慢阻肺患者氣道炎癥水平的下降程度。FeNO 及嗜酸性粒細胞的檢測對慢阻肺頻發急性加重患者的治療，尤其是糖皮質激素的療效有指導作用。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
