引用本文： 劉曼曼, 葛曉曉, 李向陽. 肌少癥對早期非小細胞肺癌手術患者預后的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(6): 417-424. doi: 10.7507/1671-6205.202104103 復制
肺癌是發病率和死亡率較高的惡性腫瘤，2018年新增210萬病例和180萬死亡病例，占癌癥死亡人數的18.4%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為主要病理類型，占85%[1-2]。早期肺癌的標準治療為肺癌根治術，但仍有30%～40%的Ⅰ期患者會復發[3]。輔助化學治療（簡稱化療）的目的是消除術后殘留的稀疏腫瘤細胞，降低復發率，然而術后聯合以順鉑為基礎的輔助化療5年生存率僅提高5%～10%[4]。因此，對早期NSCLC患者術后及術后化療的預后的評估至關重要。
近年來研究表明，肌少癥是胃腸道腫瘤、肝細胞癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、腎細胞癌眾多惡性腫瘤的不良預后預測因子[5]。已有研究表明肌少癥與肺癌不良預后相關[6]，Nakamura等[7]研究發現有、無肌少癥組的5年生存率分別為61%、91%，多因素分析顯示肌少癥是一個獨立的不良預后因素（P=0.019）；Kim等[8]研究發現肌少癥的存在與肺癌術后并發癥無關，有、無肌少癥患者的3年無病生存率（P=0.639）或3年總生存率（P=0.563）無顯著差異。多數研究為晚期肺癌且樣本量少且肌少癥與早期NSCLC術后及術后化療預后的關系研究尚少且存在悖論，本研究是探究肌少癥在早期NSCLC患者術后及術后化療的預后的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
該研究為回顧性隊列研究，從2014年1月至2015年12月在華東醫院行手術治療的原發性早期NSCLC患者592例，其中單純手術治療組473例，術后化療組119例（是有高危因素的ⅠB期患者[9]），術后化療組中因CT資料缺失剔除44例，參與分析的術后化療組有75例。根據美國癌癥聯合委員會第八版 TNM 分期為Ⅰ期[10]；ECOG PS評分0～1分；心、肝、腎、骨髓等臟器功能基本正常；病史資料及實驗室檢查、CT影像學、頭顱CT/MRI以及骨掃描等相關全身評估資料完整。
1.2 方法
1.2.1 肌少癥的診斷
通常，在單層CT上評估第三腰椎（L3）水平的骨骼肌質量被用作確定肌少癥的客觀手段[11]。但Ⅰ期NSCLC患者術前評估行胸部CT檢查，不能常規顯示L3水平，而Derstine 等[12]研究發現當L3不可用時，可選第十胸椎（T10）水平替代，且T10水平男性SMI截斷值為28.8 cm2/m2，女性<20.4 cm2/m2。鑒于此，通過華東醫院影像查詢系統獲取患者術前胸部CT圖像，選取T10水平，用圖像處理軟件NIH Image J進行處理，將骨骼肌組織的CT值設置為–29～150 HU，勾勒外周邊骨骼肌及內周邊骨骼肌[13]，兩者的差值即為骨骼肌質量（skeletal muscle mass，SMM），SMM除以身高的平方即骨骼肌質量指數（skeletal muscle mass index，SMI），見圖1。根據SMI截斷值將患者分為肌少癥與非肌少癥組。
圖1
用NIH Image J計算T10水平骨骼肌橫截面積
a. 骨骼肌外圍勾勒；b. 骨骼肌內側勾勒。CSA=（外周邊骨骼肌面積–內周邊骨骼肌面積）/100。CSA：Cross-sectional area. T10: tenth thoracic。
1.2.2 觀察指標
隨訪截止日期為2020年12月31日，起點事件為確診時間，終點時間為死亡（全死因）。手術治療為觀察起點，記錄患者手術前一般臨床資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、病理類型、ECOG PS評分、脈管是否侵犯、腫瘤分化程度；實驗室數據包括白蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、腫瘤標志物如鱗癌相關抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0（IBM SPSS，Chicago，IL）統計軟件。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布的變量以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，計數資料以例（百分比）［例（%）］表示。分類變量比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；組間比較采用非參數檢驗Mann-Whitney U檢驗。將以下因素納入Cox比例風險模型：性別、年齡、分期、病理類型、PS評分、術后化療、腫瘤標志物（CEA、SCC、CYFRA21-1）、肌少癥、白蛋白、NLR及癌癥驅動基因（EGFR）。將研究變量中Cox單因素分析P<0.05的變量納入多因素分析，逐步向前進行多因素分析，檢驗臨床一般特征和研究變量對行手術治療的早期NSCLC患者預后的影響價值。Cox回歸模型的結果以風險比（hazard ratio，HR）和相關的95%置信區間（con?dential interval，CI）表示，當HR大于1時，考慮為行手術治療的早期NSCLC患者的不良預后因子，當HR小于1時，考慮為手術治療的早期NSCLC患者的預后保護性因子。有顯著統計學意義的標準設定為α=0.05，且所有P值均基于雙邊測試。Kaplan-Meier法建立生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。
2 結果
2.1 592例患者的基線特征
本次共收集592例樣本數據，其中男236例（39.9%），女356例（60.1%）；<65歲患者282例（47.6%），≥65歲310例（52.4%），中位年齡64（54～71）歲；IA1、IA2、IA3、IB者分別有306例（51.7%）、144例（24.3%）、23例（3.9%）、119例（20.1%）；進展病例230例（38.9%）；ECOG PS評分0分者135例（22.8%），1分者457例（77.2%）；BMI<24kg/m2患者居多（361例，61.0%）；多數患者EGFR為野生型（441例，74.5%）、ALK基因融合檢測陰性（587例，99.2%），多數未發生脈管侵犯（567例，95.8%），腫瘤中高分化居多（564例，95.3%），病理類型以腺癌為主（569例，96.1%）。患有肌少癥的患者為110例（18.6%）；ⅠA期473例（79.9%），其中肌少癥88例（18.6%），ⅠB期119例（20.1%），肌少癥患者22例（18.5%）。單純手術治療473例（79.9%），術后行化學治療119例（20.1%）。全組死亡14例（2.4%）。
2.2 592例Ⅰ期NSCLC患者預后影響因素
將下列因素納入Cox比例風險模型：性別、年齡、BMI、病理類型、ECOG PS評分、脈管是否侵犯、腫瘤分化程度、分期、術后是否化療、癌癥驅動基因（EGFR、ALK）以及是否患有肌少癥。在單因素COX回歸模型中，影響無病生存期（disease-free survival，DFS）的指標有性別、術后化療、肌少癥以及分期具有統計學意義（P<0.05），將單因素分析中顯著的指標：性別、術后化療、SCC、肌少癥及分期一并納入多因素Cox比例風險模型，得出性別、術后化療及肌少癥是DFS的獨立影響因素，其中女性發生進展的風險是男性的5.36倍（95%CI 1.15～25.03，P=0.03），術后化療發生進展的風險是行單純手術治療的3.57倍（95%CI 1.16～11.01，P=0.02），肌少癥發生進展的風險是非肌少癥的2.98倍（95%CI 1.07～8.24，P=0.03），且差異均具有統計學意義；影響患者總生存期（overall survival，OS）的指標有性別、術后化療以及患有肌少癥，具有統計學意義（P<0.05），將單因素分析中顯著的指標：性別、術后化療、肌少癥一并納入多因素Cox比例風險模型，得出結果：女性、術后化療及患肌少癥是早期NSCLC患者術后OS的獨立危險因素，其中女性發生較短OS的風險是男性的3.79倍（95%CI 1.01～14.12，P=0.04），術后化療發生較短OS的風險是行單純手術治療的3.02倍（95%CI 1.12～8.17，P=0.03），肌少癥是患者OS預后的不良因素，其發生較短OS的風險是非肌少癥的3.33倍（95%CI 1.22～9.10，P=0.01），且差異均具有統計學意義。結果見表1。
表1
592例Ⅰ期NSCLC患者DFS、OS的COX回歸分析
2.3 肌少癥對473例Ⅰ期NSCLC患者單純手術預后的影響
2.3.1 肌少癥組與非肌少癥組的基線特征的差異
在單純手術治療的Ⅰ期NSCLC患者中，肌少癥與非肌少癥兩組間性別、年齡、BMI存在差異，且具有統計學意義，其他病理特征如白蛋白、CEA、SCC、CYFRA21-1、NLR差異無統計學意義。結果見表2。
表2
473例單純手術的Ⅰ期NSCLC患者中肌少癥與非肌少癥組基線特征［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.3.2 生存預后的的單因素、多因素分析
對Ⅰ期NSCLC患者的OS和DFS分別進行單因素、多因素分析，結果顯示女性和肌少癥患者的OS和DFS顯著降低，是否患有肌少癥是造成其較短OS和DFS的獨立影響因素（對OS，HR 6.56，95%CI 1.86～14.78，P 0.01；對DFS，HR 2.98，95%CI 1.07～8.24，P 0.03），其中，患有肌少癥發生較短OS的風險是非肌少癥的6.56倍。
2.3.3 肌少癥組與非肌少癥組的生存預后比較
單純性手術治療患者473例，中位隨訪時間為84.3個月（95%CI 84.05～84.57），死亡6例（1.3%），術后3、5年無病生存率分別為95.7%、90.1%；術后3、5年總體生存率為97.3%、92.5%。肌少癥組患者的DFS顯著低于非肌少癥組患者（HR 10.69，95%CI 2.30～18.34，P=0.03），肌少癥組患者的OS顯著低于非肌少癥組患者（HR 6.56，95%CI 1.86～14.78，P=0.01），見圖2。
圖2
單純手術治療的473例Ⅰ期NSCLC患者中肌少癥組與非肌少癥組DFS及OS的Kaplan Meier曲線比較
a. DFS比較；b. OS比較。
2.4 肌少癥對75例Ⅰ期NSCLC患者術后化療預后的影響
2.4.1 肌少癥組與非肌少癥組的基線特征的差異
將75例行術后化療的早期NSCLC患者分為兩組：肌少癥組和非肌少癥組。兩組間僅性別存在顯著差異，女性較男性發生肌少癥的風險高且差異具有統計學意義（P<0.05），其他變量在兩組間無顯著差異。結果見表3。
表3
75例術后化療的Ⅰ期NSCLC患者中肌少癥與非肌少癥組基線特征［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.4.2 75例行術后化療的Ⅰ期NSCLC患者DFS、OS的COX回歸分析
75例行術后化療的患者中，對其OS、DFS進行單因素、多因素分析，得出僅有肌少癥是獨立影響因素，其中患有肌少癥發生較短OS的風險是非肌少癥的5.77倍（95%CI 0.96～20.60，P<0.05）。結果見表4。
表4
75例Ⅰ期NSCLC患者術后化療DFS、OS的COX回歸分析
2.4.3 75例Ⅰ期NSCLC患者術后化療前后的SMI變化
收集術前胸部CT及4個療程化療后的胸部CT，計算SMI，可得出，化療前后SMI差值為3.94±2.47（t=13.925，P<0.001），見圖3。
圖3
75例Ⅰ期患者術后化療前后SMI值的變化
A部分表示化療前與化療后的每個SMI值的分布，B部分表示化療前后差值分布情況，縱坐標3.94為SMI化療前后差值的均值。
2.4.4 肌少癥組與非肌少癥組的生存分析
術后化療患者的OS、DFS的Kaplan Meier曲線見圖4，肌少癥組中位生存期低于非肌少癥組，分別為71.6（95%CI 65.8～77.4）、95.0（95%CI 93.3～96.9），P<0.05。
圖4
75例術后化療的Ⅰ期NSCLC患者肌少癥組與非肌少癥組DFS及OS的Kaplan Meier曲線比較
a. DFS比較；b. OS比較。
3 討論
該研究旨在探討術前T10水平CT肌少癥對早期NSCLC患者術后及術后化療預后的影響。雖然有許多方法可用于評估骨骼肌質量，但在許多研究中，L3水平腰肌已被用作CT評估肌少癥的參考[14]，然而，Ⅰ期NSCLC患者術前評估行胸部CT檢查，不能常規顯示L3水平，做腹部CT會導致額外的醫療費用和患者的輻射暴露。Derstine等[12]研究發現當L3不可用時，可選T10水平替代，因此本研究使用術前胸部CT的T10水平骨骼肌質量評估肌少癥。與目前的研究結果一致[11]，本研究顯示肌少癥與較短的OS顯著相關，在單純手術患者以及手術后化療患者中均能觀察到這一結果。因此我們認為，NSCLC患者術前及術后化療前均要評估術前骨骼肌質量。
本研究結果顯示肌少癥是NSCLC患者術后及術后化療不良預后因素，這可能與骨骼肌是一種內分泌器官有關，骨骼肌能夠以促炎和抗炎的方式積極塑造免疫系統，調節先天和適應性免疫反應，白細胞介素-15和白細胞介素-6已被廣泛研究，白細胞介素-15一方面參與調節NK細胞的數量和活性，保護NK細胞免于凋亡；另一方面與CD8 T細胞穩態、幼稚T細胞的存活和B細胞的增殖相關，白細胞介素-15增強中性粒細胞的遷移和吞噬參與先天免疫應答，NK細胞和CD8 T細胞是有效清除病毒病原體和破壞腫瘤細胞所必需的。白細胞介素-6是另一種在骨骼肌組織中高水平表達的肌生長因子，在NK細胞的重新分配和滲透中發揮重要作用，還可招募T細胞和促進B細胞產生抗體發揮促炎作用[15-17]。低骨骼肌質量導致低水平的白細胞介素-6和白細胞介素-15，導致腫瘤進展及復發。除此之外，低骨骼肌質量還可通過胰島素依賴的葡萄糖處理、能量與蛋白質代謝和藥代動力學的改變導致癌癥患者不良臨床結果。肌少癥患者可能對化療毒性更敏感，對化療的反應更低[17]。本研究的結果對NSCLC的臨床實踐和未來臨床研究的設計都有意義。準確的風險分層是弱勢人群規劃醫療服務和改善預后的前提。準確評估術前肌少癥是很重要的，因為手術前后都可以通過各種干預措施進行針對性治療，包括營養建議和康復[18-19]，運動是一種非藥物干預，可改善肺癌患者的疲勞、生活質量、肺功能、肌肉質量、身體表現和心理狀態[20-21]。
該研究存在以下幾項缺點：首先，該研究為回顧性、單中心、小樣本，患者資料不能很完善，研究結果存在誤差，這些結果應該通過大規模的前瞻性研究來驗證；其次，由于缺少胸部CT圖像而將部分患者排除在外可能會導致選擇偏差；最后，有多種參數來定義肌少癥，如腰肌指數、骨骼肌指數、骨骼肌密度等，利用參數不同，結果可能不同。
綜上所述，術前肌少癥與Ⅰ期NSCLC術后及術后化療患者的長期生存率較差顯著相關，需要進一步的研究來探究縱向干預對肌少癥患者的臨床影響。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺癌是發病率和死亡率較高的惡性腫瘤，2018年新增210萬病例和180萬死亡病例，占癌癥死亡人數的18.4%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為主要病理類型，占85%[1-2]。早期肺癌的標準治療為肺癌根治術，但仍有30%～40%的Ⅰ期患者會復發[3]。輔助化學治療（簡稱化療）的目的是消除術后殘留的稀疏腫瘤細胞，降低復發率，然而術后聯合以順鉑為基礎的輔助化療5年生存率僅提高5%～10%[4]。因此，對早期NSCLC患者術后及術后化療的預后的評估至關重要。
近年來研究表明，肌少癥是胃腸道腫瘤、肝細胞癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、腎細胞癌眾多惡性腫瘤的不良預后預測因子[5]。已有研究表明肌少癥與肺癌不良預后相關[6]，Nakamura等[7]研究發現有、無肌少癥組的5年生存率分別為61%、91%，多因素分析顯示肌少癥是一個獨立的不良預后因素（P=0.019）；Kim等[8]研究發現肌少癥的存在與肺癌術后并發癥無關，有、無肌少癥患者的3年無病生存率（P=0.639）或3年總生存率（P=0.563）無顯著差異。多數研究為晚期肺癌且樣本量少且肌少癥與早期NSCLC術后及術后化療預后的關系研究尚少且存在悖論，本研究是探究肌少癥在早期NSCLC患者術后及術后化療的預后的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
該研究為回顧性隊列研究，從2014年1月至2015年12月在華東醫院行手術治療的原發性早期NSCLC患者592例，其中單純手術治療組473例，術后化療組119例（是有高危因素的ⅠB期患者[9]），術后化療組中因CT資料缺失剔除44例，參與分析的術后化療組有75例。根據美國癌癥聯合委員會第八版 TNM 分期為Ⅰ期[10]；ECOG PS評分0～1分；心、肝、腎、骨髓等臟器功能基本正常；病史資料及實驗室檢查、CT影像學、頭顱CT/MRI以及骨掃描等相關全身評估資料完整。
1.2 方法
1.2.1 肌少癥的診斷
通常，在單層CT上評估第三腰椎（L3）水平的骨骼肌質量被用作確定肌少癥的客觀手段[11]。但Ⅰ期NSCLC患者術前評估行胸部CT檢查，不能常規顯示L3水平，而Derstine 等[12]研究發現當L3不可用時，可選第十胸椎（T10）水平替代，且T10水平男性SMI截斷值為28.8 cm2/m2，女性<20.4 cm2/m2。鑒于此，通過華東醫院影像查詢系統獲取患者術前胸部CT圖像，選取T10水平，用圖像處理軟件NIH Image J進行處理，將骨骼肌組織的CT值設置為–29～150 HU，勾勒外周邊骨骼肌及內周邊骨骼肌[13]，兩者的差值即為骨骼肌質量（skeletal muscle mass，SMM），SMM除以身高的平方即骨骼肌質量指數（skeletal muscle mass index，SMI），見圖1。根據SMI截斷值將患者分為肌少癥與非肌少癥組。
圖1
用NIH Image J計算T10水平骨骼肌橫截面積
a. 骨骼肌外圍勾勒；b. 骨骼肌內側勾勒。CSA=（外周邊骨骼肌面積–內周邊骨骼肌面積）/100。CSA：Cross-sectional area. T10: tenth thoracic。
1.2.2 觀察指標
隨訪截止日期為2020年12月31日，起點事件為確診時間，終點時間為死亡（全死因）。手術治療為觀察起點，記錄患者手術前一般臨床資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、病理類型、ECOG PS評分、脈管是否侵犯、腫瘤分化程度；實驗室數據包括白蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、腫瘤標志物如鱗癌相關抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 21.0（IBM SPSS，Chicago，IL）統計軟件。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的變量以中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，計數資料以例（百分比）［例（%）］表示。分類變量比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；組間比較采用非參數檢驗Mann-Whitney U檢驗。將以下因素納入Cox比例風險模型：性別、年齡、分期、病理類型、PS評分、術后化療、腫瘤標志物（CEA、SCC、CYFRA21-1）、肌少癥、白蛋白、NLR及癌癥驅動基因（EGFR）。將研究變量中Cox單因素分析P<0.05的變量納入多因素分析，逐步向前進行多因素分析，檢驗臨床一般特征和研究變量對行手術治療的早期NSCLC患者預后的影響價值。Cox回歸模型的結果以風險比（hazard ratio，HR）和相關的95%置信區間（con?dential interval，CI）表示，當HR大于1時，考慮為行手術治療的早期NSCLC患者的不良預后因子，當HR小于1時，考慮為手術治療的早期NSCLC患者的預后保護性因子。有顯著統計學意義的標準設定為α=0.05，且所有P值均基于雙邊測試。Kaplan-Meier法建立生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。
2 結果
2.1 592例患者的基線特征
本次共收集592例樣本數據，其中男236例（39.9%），女356例（60.1%）；<65歲患者282例（47.6%），≥65歲310例（52.4%），中位年齡64（54～71）歲；IA1、IA2、IA3、IB者分別有306例（51.7%）、144例（24.3%）、23例（3.9%）、119例（20.1%）；進展病例230例（38.9%）；ECOG PS評分0分者135例（22.8%），1分者457例（77.2%）；BMI<24kg/m2患者居多（361例，61.0%）；多數患者EGFR為野生型（441例，74.5%）、ALK基因融合檢測陰性（587例，99.2%），多數未發生脈管侵犯（567例，95.8%），腫瘤中高分化居多（564例，95.3%），病理類型以腺癌為主（569例，96.1%）。患有肌少癥的患者為110例（18.6%）；ⅠA期473例（79.9%），其中肌少癥88例（18.6%），ⅠB期119例（20.1%），肌少癥患者22例（18.5%）。單純手術治療473例（79.9%），術后行化學治療119例（20.1%）。全組死亡14例（2.4%）。
2.2 592例Ⅰ期NSCLC患者預后影響因素
將下列因素納入Cox比例風險模型：性別、年齡、BMI、病理類型、ECOG PS評分、脈管是否侵犯、腫瘤分化程度、分期、術后是否化療、癌癥驅動基因（EGFR、ALK）以及是否患有肌少癥。在單因素COX回歸模型中，影響無病生存期（disease-free survival，DFS）的指標有性別、術后化療、肌少癥以及分期具有統計學意義（P<0.05），將單因素分析中顯著的指標：性別、術后化療、SCC、肌少癥及分期一并納入多因素Cox比例風險模型，得出性別、術后化療及肌少癥是DFS的獨立影響因素，其中女性發生進展的風險是男性的5.36倍（95%CI 1.15～25.03，P=0.03），術后化療發生進展的風險是行單純手術治療的3.57倍（95%CI 1.16～11.01，P=0.02），肌少癥發生進展的風險是非肌少癥的2.98倍（95%CI 1.07～8.24，P=0.03），且差異均具有統計學意義；影響患者總生存期（overall survival，OS）的指標有性別、術后化療以及患有肌少癥，具有統計學意義（P<0.05），將單因素分析中顯著的指標：性別、術后化療、肌少癥一并納入多因素Cox比例風險模型，得出結果：女性、術后化療及患肌少癥是早期NSCLC患者術后OS的獨立危險因素，其中女性發生較短OS的風險是男性的3.79倍（95%CI 1.01～14.12，P=0.04），術后化療發生較短OS的風險是行單純手術治療的3.02倍（95%CI 1.12～8.17，P=0.03），肌少癥是患者OS預后的不良因素，其發生較短OS的風險是非肌少癥的3.33倍（95%CI 1.22～9.10，P=0.01），且差異均具有統計學意義。結果見表1。
表1
592例Ⅰ期NSCLC患者DFS、OS的COX回歸分析
2.3 肌少癥對473例Ⅰ期NSCLC患者單純手術預后的影響
2.3.1 肌少癥組與非肌少癥組的基線特征的差異
在單純手術治療的Ⅰ期NSCLC患者中，肌少癥與非肌少癥兩組間性別、年齡、BMI存在差異，且具有統計學意義，其他病理特征如白蛋白、CEA、SCC、CYFRA21-1、NLR差異無統計學意義。結果見表2。
表2
473例單純手術的Ⅰ期NSCLC患者中肌少癥與非肌少癥組基線特征［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.3.2 生存預后的的單因素、多因素分析
對Ⅰ期NSCLC患者的OS和DFS分別進行單因素、多因素分析，結果顯示女性和肌少癥患者的OS和DFS顯著降低，是否患有肌少癥是造成其較短OS和DFS的獨立影響因素（對OS，HR 6.56，95%CI 1.86～14.78，P 0.01；對DFS，HR 2.98，95%CI 1.07～8.24，P 0.03），其中，患有肌少癥發生較短OS的風險是非肌少癥的6.56倍。
2.3.3 肌少癥組與非肌少癥組的生存預后比較
單純性手術治療患者473例，中位隨訪時間為84.3個月（95%CI 84.05～84.57），死亡6例（1.3%），術后3、5年無病生存率分別為95.7%、90.1%；術后3、5年總體生存率為97.3%、92.5%。肌少癥組患者的DFS顯著低于非肌少癥組患者（HR 10.69，95%CI 2.30～18.34，P=0.03），肌少癥組患者的OS顯著低于非肌少癥組患者（HR 6.56，95%CI 1.86～14.78，P=0.01），見圖2。
圖2
單純手術治療的473例Ⅰ期NSCLC患者中肌少癥組與非肌少癥組DFS及OS的Kaplan Meier曲線比較
a. DFS比較；b. OS比較。
2.4 肌少癥對75例Ⅰ期NSCLC患者術后化療預后的影響
2.4.1 肌少癥組與非肌少癥組的基線特征的差異
將75例行術后化療的早期NSCLC患者分為兩組：肌少癥組和非肌少癥組。兩組間僅性別存在顯著差異，女性較男性發生肌少癥的風險高且差異具有統計學意義（P<0.05），其他變量在兩組間無顯著差異。結果見表3。
表3
75例術后化療的Ⅰ期NSCLC患者中肌少癥與非肌少癥組基線特征［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.4.2 75例行術后化療的Ⅰ期NSCLC患者DFS、OS的COX回歸分析
75例行術后化療的患者中，對其OS、DFS進行單因素、多因素分析，得出僅有肌少癥是獨立影響因素，其中患有肌少癥發生較短OS的風險是非肌少癥的5.77倍（95%CI 0.96～20.60，P<0.05）。結果見表4。
表4
75例Ⅰ期NSCLC患者術后化療DFS、OS的COX回歸分析
2.4.3 75例Ⅰ期NSCLC患者術后化療前后的SMI變化
收集術前胸部CT及4個療程化療后的胸部CT，計算SMI，可得出，化療前后SMI差值為3.94±2.47（t=13.925，P<0.001），見圖3。
圖3
75例Ⅰ期患者術后化療前后SMI值的變化
A部分表示化療前與化療后的每個SMI值的分布，B部分表示化療前后差值分布情況，縱坐標3.94為SMI化療前后差值的均值。
2.4.4 肌少癥組與非肌少癥組的生存分析
術后化療患者的OS、DFS的Kaplan Meier曲線見圖4，肌少癥組中位生存期低于非肌少癥組，分別為71.6（95%CI 65.8～77.4）、95.0（95%CI 93.3～96.9），P<0.05。
圖4
75例術后化療的Ⅰ期NSCLC患者肌少癥組與非肌少癥組DFS及OS的Kaplan Meier曲線比較
a. DFS比較；b. OS比較。
3 討論
該研究旨在探討術前T10水平CT肌少癥對早期NSCLC患者術后及術后化療預后的影響。雖然有許多方法可用于評估骨骼肌質量，但在許多研究中，L3水平腰肌已被用作CT評估肌少癥的參考[14]，然而，Ⅰ期NSCLC患者術前評估行胸部CT檢查，不能常規顯示L3水平，做腹部CT會導致額外的醫療費用和患者的輻射暴露。Derstine等[12]研究發現當L3不可用時，可選T10水平替代，因此本研究使用術前胸部CT的T10水平骨骼肌質量評估肌少癥。與目前的研究結果一致[11]，本研究顯示肌少癥與較短的OS顯著相關，在單純手術患者以及手術后化療患者中均能觀察到這一結果。因此我們認為，NSCLC患者術前及術后化療前均要評估術前骨骼肌質量。
本研究結果顯示肌少癥是NSCLC患者術后及術后化療不良預后因素，這可能與骨骼肌是一種內分泌器官有關，骨骼肌能夠以促炎和抗炎的方式積極塑造免疫系統，調節先天和適應性免疫反應，白細胞介素-15和白細胞介素-6已被廣泛研究，白細胞介素-15一方面參與調節NK細胞的數量和活性，保護NK細胞免于凋亡；另一方面與CD8 T細胞穩態、幼稚T細胞的存活和B細胞的增殖相關，白細胞介素-15增強中性粒細胞的遷移和吞噬參與先天免疫應答，NK細胞和CD8 T細胞是有效清除病毒病原體和破壞腫瘤細胞所必需的。白細胞介素-6是另一種在骨骼肌組織中高水平表達的肌生長因子，在NK細胞的重新分配和滲透中發揮重要作用，還可招募T細胞和促進B細胞產生抗體發揮促炎作用[15-17]。低骨骼肌質量導致低水平的白細胞介素-6和白細胞介素-15，導致腫瘤進展及復發。除此之外，低骨骼肌質量還可通過胰島素依賴的葡萄糖處理、能量與蛋白質代謝和藥代動力學的改變導致癌癥患者不良臨床結果。肌少癥患者可能對化療毒性更敏感，對化療的反應更低[17]。本研究的結果對NSCLC的臨床實踐和未來臨床研究的設計都有意義。準確的風險分層是弱勢人群規劃醫療服務和改善預后的前提。準確評估術前肌少癥是很重要的，因為手術前后都可以通過各種干預措施進行針對性治療，包括營養建議和康復[18-19]，運動是一種非藥物干預，可改善肺癌患者的疲勞、生活質量、肺功能、肌肉質量、身體表現和心理狀態[20-21]。
該研究存在以下幾項缺點：首先，該研究為回顧性、單中心、小樣本，患者資料不能很完善，研究結果存在誤差，這些結果應該通過大規模的前瞻性研究來驗證；其次，由于缺少胸部CT圖像而將部分患者排除在外可能會導致選擇偏差；最后，有多種參數來定義肌少癥，如腰肌指數、骨骼肌指數、骨骼肌密度等，利用參數不同，結果可能不同。
綜上所述，術前肌少癥與Ⅰ期NSCLC術后及術后化療患者的長期生存率較差顯著相關，需要進一步的研究來探究縱向干預對肌少癥患者的臨床影響。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
