中國呼吸與危重監護雜志2021年第11期刊登了黃永康醫師等撰寫的“靶肺去神經療法在慢性阻塞性肺疾病中的應用進展”一文^[1]，該文比較全面地介紹了切斷迷走神經分支（又稱靶肺去神經療法，TLD）阻斷副交感神經向肺的信號傳導治療慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的作用機制、安全性、可行性、療效和未來展望。我們認真閱讀該文后認為這種療法存在較大問題，有必要加以討論，故撰寫此文闡述我們的不同意見。

文章在展望一節提出“慢阻肺的藥物治療自長效支氣管舒張劑引入后便再無新秀，開發新療法或藥物任重而道遠。”眾所周知，盡管慢阻肺是一種氣流受限不能完全可逆的慢性氣道炎癥，但也是是一種可以預防和治療的疾病，采用各種綜合治療措施，包括戒煙、改善大氣環境、應用長效β₂受體激動劑和長效膽堿能受體拮抗劑復方制劑、祛痰藥物、氧療、康復鍛煉等，不僅可以有效地減輕患者的癥狀，還可以提高其生命質量和運動耐力，上述綜合治療特別是藥物治療經過多個大型臨床試驗和長期臨床應用的檢驗，安全性和有效性毋庸置疑。至于未來發展方向的重點應是把疾病防控的重點向疾病的早期和上游移動，而不是開發不可靠、甚至可能有害的方法。

文章提出“TLD通過氣管鏡介入治療切斷乙酰膽堿主要來源，以達到一勞永逸的效果。目前研究表明其兼備安全性和技術可行性，尋找合適的目標人群是下一步研究的重點，隨著相關研究深入，該技術定惠及眾多慢阻肺患者。”然而，研究的結果真的如此嗎？首先本文在TLD的療效一段共介紹了4項研究結果，其中只有Valipour等^[2]的研究結果顯示接受能量為15 W的TLD患者1年后在第1秒用力呼氣容積、用力肺活量和六分鐘步行距離方面與基線相比有統計學意義的改善，而另外3組研究結果都是陰性的或未達到統計學意義，比如Slebos等^[3]的試點研究中，1年后隨訪結果顯示20 W組患者治療后用力肺活量、運動耐力、圣喬治問卷評分較基線有所改善（是否達到統計學意義作者沒有交代），而15 W組的患者測定值差異無統計學意義^[3]。AIRFLOW-1研究中患者接受29 W或32 W的TLD治療，1年隨訪數據顯示與基線相比TLD可帶來肺功能改善，提高生活質量，緩解患者癥狀，但差異尚未達到統計學意義^[4]。AIRFLOW-2研究結果顯示，在為期12.5個月的隨訪中，TLD組患者和對照組相比在主訴癥狀、肺功能檢查、圣喬治呼吸問卷評分和首次慢阻肺急性加重的時間均有改善趨勢，但差異未達到統計學意義^[5]。這一系列數據足以說明到目前為止還缺乏有力的證據證明TLD療法對于慢阻肺具有確切的療效，至于其后談到TLD可以降低慢阻肺患者急性加重風險，僅僅是延遲再次住院風險，并沒有規范評估試驗的療效，因此缺乏充分的科學依據。

文章介紹的幾個臨床試驗重點驗證的是切斷迷走神經分支這個手術本身是安全可行的，而療效的差異并未達到統計學差異。但我們認為TLD療法不僅療效不確切，相反可能帶來更大風險。為了說明這個問題，我們不妨先簡要復習一下肺的神經支配和迷走神經在慢阻肺發病中的作用。肺由內臟神經支配，交感神經中樞部來自于胸2～5脊髓節段的側角，副交感覺神經的節前纖維則來自迷走神經，副交感神經興奮使支氣管平滑肌收縮、血管舒張和腺體分泌，而交感神經興奮時則作用相反，在人類呼吸道內的自主神經以膽堿能神經為主，其膽堿能神經通路中的M受體主要有3種亞型（M1、M2、M3）^[6]。慢阻肺中氣道阻塞的重要病理生理學機制包括黏液高分泌以及支氣管平滑肌張力增加，氣道阻塞最主要的一個致病內因是副交感活性增高，其氣流受限和過度充氣可被抗膽堿能治療部分逆轉，因此抗膽堿能治療被廣泛應用，抗膽堿能藥物應用于呼吸系統疾病的治療具有悠久的歷史和良好的療效。M1受體主要分布在副交感神經節、黏膜下腺體和肺泡壁，分布于副交感神經節的M1受體的功能主要是促進神經傳導，增強膽堿能反射，分布于黏膜下腺體的M1受體可增加腺體的黏液分泌，位于肺泡壁的M1受體的功能目前尚不清楚其作用。M2受體主要分布于膽堿能神經突觸前膜及呼吸道平滑肌，前者作為自身受體抑制乙酰膽堿的釋放，后者主要拮抗β受體興奮劑所介導的支氣管舒張，如果切斷迷走神經或使用阿托品可使這種釋放和舒張消失。M3受體主要分布于呼吸道平滑肌、黏膜下腺體、杯狀細胞、氣道上皮細胞和血管內皮細胞，分別介導支氣管收縮、黏膜下腺體和杯狀細胞分泌黏液，此外還可通過氣道上皮調節水、電解質平衡，位于氣道上皮細胞的M3受體功能目前尚不十分清楚，可能對上皮細胞纖毛擺動具有促進作用，而位于血管內皮細胞的M3受體則主要促進內皮細胞釋放一氧化氮介導肺血管舒張。

眾所周知，慢阻肺的病因主要是吸煙、大氣污染、生物燃料、職業粉塵、病毒和細菌感染等，其實在慢阻肺發生的早期階段，當有害氣體及其內容物，如二氧化硫、二氧化氮、病毒等吸入人體氣道之后，一方面可以引起大小氣道炎癥和氣道反應性增高、肺泡炎癥，另一方面上述有害物質必然會刺激迷走神經，使其興奮性升高，釋放乙酰膽堿，刺激氣道平滑肌收縮，縮小氣道口徑以減少吸入毒物的數量，同時促進上皮細胞纖毛擺動，增加黏膜下腺體和杯狀細胞分泌更多的黏液以利于有害顆粒的排出。這些都是機體對抗外界有害氣體和顆粒的防御機制。當然，隨著上述變化的日積月累，在一定條件下事物又會向相反方面轉化。開始時氣道平滑肌出現可逆性收縮，后來逐漸變為氣道重塑，包括氣道炎癥細胞浸潤，平滑肌增生和結締組織增生，氣道壁增厚，口徑變小，同時氣道黏液過度增多，不僅會產生大量的痰液，而且嚴重破壞了纖毛黏液系統的結構和功能，加重氣道阻塞，通氣量減少，從而形成了慢阻肺一系列難以逆轉的結局。從表面上看，對慢阻肺患者實施TLD治療后氣道平滑肌可能不再收縮，類似于癱瘓狀態，黏液腺和杯狀細胞分泌的黏液也會減少，然而這并沒有從根本上解決慢阻肺的發病問題，更不會一勞永逸。因為切除迷走神經后慢阻肺患者還會面臨吸入有害氣體和顆粒（如吸煙、暴露于污染的大氣），這時機體就再也沒有先前那些調節機制，包括改變氣道平滑肌張力和氣道口徑以及黏液分泌量的調整，這樣機體勢必會處于更加不利的狀態，同時機體再也無法通過氣道口徑的變化來調整吸入肺內氣體的數量，其后果更加可怕。此外，我們還必須考慮到體內自主神經系統包括交感神經和副交感神經兩個對立統一的系統，平時這兩個系統既互相拮抗，又互相協調。如果我們用人工的方法切除副交感神經，那么勢必會導致交感神經興奮性升高，兒茶酚胺類物質水平升高，如果血液中兒茶酚胺的水平持續升高，加之肌肉交感神經活性增強，通過交感-腎上腺髓質系統活性增強從而導致高血壓，甚至肺動脈高壓，其后果更是不堪設想。

此外，慢阻肺的發病機制不僅涉及慢性氣道炎癥和迷走神經功能亢進，還有氧化和抗氧化失衡等一系列復雜問題。盡管作者認為通過切除迷走神經支配支氣管的迷走神經可以達到持久的支氣管舒張效果，緩解患者因為持續氣流受限而出現的癥狀，同時通過阻斷乙酰膽堿受體可以減輕氣道炎癥^[7]，應用TLD 1個月后支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞和白細胞介素-8明顯減少，但這些仍舊無助于改善慢阻肺發病過程中的氧化和抗氧化失衡問題。因此我們認為這是一種危險的治療，特別是應用于慢阻肺患者更應慎重。

早在3年前就有人向筆者推薦這種療法，并建議參與一個有關項目評審，但是我認為不妥，所以就婉拒了他們的邀請。前不久有國內報刊對這種新技術加以介紹，似乎這已經成為一種科技新詞，一大亮點，其實冷靜地分析一下，這只不過是西方醫學中還原論的一個典型，并無多大的臨床意義。無獨有偶，前些年心血管系統搞得沸沸揚揚、試圖通過腎臟交感神經消融術阻斷交感神經治療高血壓，不過這不屬于我們呼吸范疇，因而不宜越俎代庖去進行評論。

利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。

中國呼吸與危重監護雜志2021年第11期刊登了黃永康醫師等撰寫的“靶肺去神經療法在慢性阻塞性肺疾病中的應用進展”一文^[1]，該文比較全面地介紹了切斷迷走神經分支（又稱靶肺去神經療法，TLD）阻斷副交感神經向肺的信號傳導治療慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的作用機制、安全性、可行性、療效和未來展望。我們認真閱讀該文后認為這種療法存在較大問題，有必要加以討論，故撰寫此文闡述我們的不同意見。

文章在展望一節提出“慢阻肺的藥物治療自長效支氣管舒張劑引入后便再無新秀，開發新療法或藥物任重而道遠。”眾所周知，盡管慢阻肺是一種氣流受限不能完全可逆的慢性氣道炎癥，但也是是一種可以預防和治療的疾病，采用各種綜合治療措施，包括戒煙、改善大氣環境、應用長效β₂受體激動劑和長效膽堿能受體拮抗劑復方制劑、祛痰藥物、氧療、康復鍛煉等，不僅可以有效地減輕患者的癥狀，還可以提高其生命質量和運動耐力，上述綜合治療特別是藥物治療經過多個大型臨床試驗和長期臨床應用的檢驗，安全性和有效性毋庸置疑。至于未來發展方向的重點應是把疾病防控的重點向疾病的早期和上游移動，而不是開發不可靠、甚至可能有害的方法。

文章提出“TLD通過氣管鏡介入治療切斷乙酰膽堿主要來源，以達到一勞永逸的效果。目前研究表明其兼備安全性和技術可行性，尋找合適的目標人群是下一步研究的重點，隨著相關研究深入，該技術定惠及眾多慢阻肺患者。”然而，研究的結果真的如此嗎？首先本文在TLD的療效一段共介紹了4項研究結果，其中只有Valipour等^[2]的研究結果顯示接受能量為15 W的TLD患者1年后在第1秒用力呼氣容積、用力肺活量和六分鐘步行距離方面與基線相比有統計學意義的改善，而另外3組研究結果都是陰性的或未達到統計學意義，比如Slebos等^[3]的試點研究中，1年后隨訪結果顯示20 W組患者治療后用力肺活量、運動耐力、圣喬治問卷評分較基線有所改善（是否達到統計學意義作者沒有交代），而15 W組的患者測定值差異無統計學意義^[3]。AIRFLOW-1研究中患者接受29 W或32 W的TLD治療，1年隨訪數據顯示與基線相比TLD可帶來肺功能改善，提高生活質量，緩解患者癥狀，但差異尚未達到統計學意義^[4]。AIRFLOW-2研究結果顯示，在為期12.5個月的隨訪中，TLD組患者和對照組相比在主訴癥狀、肺功能檢查、圣喬治呼吸問卷評分和首次慢阻肺急性加重的時間均有改善趨勢，但差異未達到統計學意義^[5]。這一系列數據足以說明到目前為止還缺乏有力的證據證明TLD療法對于慢阻肺具有確切的療效，至于其后談到TLD可以降低慢阻肺患者急性加重風險，僅僅是延遲再次住院風險，并沒有規范評估試驗的療效，因此缺乏充分的科學依據。

文章介紹的幾個臨床試驗重點驗證的是切斷迷走神經分支這個手術本身是安全可行的，而療效的差異并未達到統計學差異。但我們認為TLD療法不僅療效不確切，相反可能帶來更大風險。為了說明這個問題，我們不妨先簡要復習一下肺的神經支配和迷走神經在慢阻肺發病中的作用。肺由內臟神經支配，交感神經中樞部來自于胸2～5脊髓節段的側角，副交感覺神經的節前纖維則來自迷走神經，副交感神經興奮使支氣管平滑肌收縮、血管舒張和腺體分泌，而交感神經興奮時則作用相反，在人類呼吸道內的自主神經以膽堿能神經為主，其膽堿能神經通路中的M受體主要有3種亞型（M1、M2、M3）^[6]。慢阻肺中氣道阻塞的重要病理生理學機制包括黏液高分泌以及支氣管平滑肌張力增加，氣道阻塞最主要的一個致病內因是副交感活性增高，其氣流受限和過度充氣可被抗膽堿能治療部分逆轉，因此抗膽堿能治療被廣泛應用，抗膽堿能藥物應用于呼吸系統疾病的治療具有悠久的歷史和良好的療效。M1受體主要分布在副交感神經節、黏膜下腺體和肺泡壁，分布于副交感神經節的M1受體的功能主要是促進神經傳導，增強膽堿能反射，分布于黏膜下腺體的M1受體可增加腺體的黏液分泌，位于肺泡壁的M1受體的功能目前尚不清楚其作用。M2受體主要分布于膽堿能神經突觸前膜及呼吸道平滑肌，前者作為自身受體抑制乙酰膽堿的釋放，后者主要拮抗β受體興奮劑所介導的支氣管舒張，如果切斷迷走神經或使用阿托品可使這種釋放和舒張消失。M3受體主要分布于呼吸道平滑肌、黏膜下腺體、杯狀細胞、氣道上皮細胞和血管內皮細胞，分別介導支氣管收縮、黏膜下腺體和杯狀細胞分泌黏液，此外還可通過氣道上皮調節水、電解質平衡，位于氣道上皮細胞的M3受體功能目前尚不十分清楚，可能對上皮細胞纖毛擺動具有促進作用，而位于血管內皮細胞的M3受體則主要促進內皮細胞釋放一氧化氮介導肺血管舒張。

眾所周知，慢阻肺的病因主要是吸煙、大氣污染、生物燃料、職業粉塵、病毒和細菌感染等，其實在慢阻肺發生的早期階段，當有害氣體及其內容物，如二氧化硫、二氧化氮、病毒等吸入人體氣道之后，一方面可以引起大小氣道炎癥和氣道反應性增高、肺泡炎癥，另一方面上述有害物質必然會刺激迷走神經，使其興奮性升高，釋放乙酰膽堿，刺激氣道平滑肌收縮，縮小氣道口徑以減少吸入毒物的數量，同時促進上皮細胞纖毛擺動，增加黏膜下腺體和杯狀細胞分泌更多的黏液以利于有害顆粒的排出。這些都是機體對抗外界有害氣體和顆粒的防御機制。當然，隨著上述變化的日積月累，在一定條件下事物又會向相反方面轉化。開始時氣道平滑肌出現可逆性收縮，后來逐漸變為氣道重塑，包括氣道炎癥細胞浸潤，平滑肌增生和結締組織增生，氣道壁增厚，口徑變小，同時氣道黏液過度增多，不僅會產生大量的痰液，而且嚴重破壞了纖毛黏液系統的結構和功能，加重氣道阻塞，通氣量減少，從而形成了慢阻肺一系列難以逆轉的結局。從表面上看，對慢阻肺患者實施TLD治療后氣道平滑肌可能不再收縮，類似于癱瘓狀態，黏液腺和杯狀細胞分泌的黏液也會減少，然而這并沒有從根本上解決慢阻肺的發病問題，更不會一勞永逸。因為切除迷走神經后慢阻肺患者還會面臨吸入有害氣體和顆粒（如吸煙、暴露于污染的大氣），這時機體就再也沒有先前那些調節機制，包括改變氣道平滑肌張力和氣道口徑以及黏液分泌量的調整，這樣機體勢必會處于更加不利的狀態，同時機體再也無法通過氣道口徑的變化來調整吸入肺內氣體的數量，其后果更加可怕。此外，我們還必須考慮到體內自主神經系統包括交感神經和副交感神經兩個對立統一的系統，平時這兩個系統既互相拮抗，又互相協調。如果我們用人工的方法切除副交感神經，那么勢必會導致交感神經興奮性升高，兒茶酚胺類物質水平升高，如果血液中兒茶酚胺的水平持續升高，加之肌肉交感神經活性增強，通過交感-腎上腺髓質系統活性增強從而導致高血壓，甚至肺動脈高壓，其后果更是不堪設想。

此外，慢阻肺的發病機制不僅涉及慢性氣道炎癥和迷走神經功能亢進，還有氧化和抗氧化失衡等一系列復雜問題。盡管作者認為通過切除迷走神經支配支氣管的迷走神經可以達到持久的支氣管舒張效果，緩解患者因為持續氣流受限而出現的癥狀，同時通過阻斷乙酰膽堿受體可以減輕氣道炎癥^[7]，應用TLD 1個月后支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞和白細胞介素-8明顯減少，但這些仍舊無助于改善慢阻肺發病過程中的氧化和抗氧化失衡問題。因此我們認為這是一種危險的治療，特別是應用于慢阻肺患者更應慎重。

早在3年前就有人向筆者推薦這種療法，并建議參與一個有關項目評審，但是我認為不妥，所以就婉拒了他們的邀請。前不久有國內報刊對這種新技術加以介紹，似乎這已經成為一種科技新詞，一大亮點，其實冷靜地分析一下，這只不過是西方醫學中還原論的一個典型，并無多大的臨床意義。無獨有偶，前些年心血管系統搞得沸沸揚揚、試圖通過腎臟交感神經消融術阻斷交感神經治療高血壓，不過這不屬于我們呼吸范疇，因而不宜越俎代庖去進行評論。

利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。