急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是常見的呼吸危重癥疾病，由各種肺內、肺外致病因素引發急性彌漫性肺損傷，進而導致急性頑固性呼吸衰竭。主要病理特征是肺泡上皮細胞與肺毛細血管內皮細胞彌漫性損傷，肺毛細血管通透性增加，肺泡內滲出大量富含蛋白質以及炎癥因子的液體，進而導致肺水腫及透明膜的形成。主要的病理生理改變包括肺容積減少、肺順應性降低及通氣/血流比例的失調。臨床表現為進行性呼吸窘迫及難治性低氧血癥[1]。目前，急性呼吸窘迫綜合征的具體發病機制尚未完全闡明，缺乏有效的治療手段，研究顯示其住院死亡率高達30%[2]。作為白細胞家族的一員，近來嗜酸性粒細胞被證明在多種免疫反應中發揮調節作用，參與多種氣道炎癥反應，并且與ARDS的病理生理過程密切相關[3]。本文就嗜酸性粒細胞在急性呼吸窘迫綜合征中的作用機制，及其作為生物標志物評估ARDS疾病嚴重程度及預后的潛力做一綜述，全面闡述嗜酸性粒細胞對于ARDS的臨床價值。
1 嗜酸性粒細胞概述
1.1 嗜酸性粒細胞的起源與成熟
嗜酸性粒細胞來源于骨髓中的多能造血干細胞，在穩態下它們先發育成嗜酸性粒細胞譜系定向祖細胞（eosinophil lineage–committed progenitors，EoPs），EoPs之后在骨髓微環境中發育為成熟的嗜酸性粒細胞。人類EoPs因其表面所表達的受體不同而被區分開來，其中最為重要的是表達白細胞介素-5（Interleukin-5，IL-5）受體的EoPs，這些EoPs會特異地分化為嗜酸性粒細胞，因此IL-5也被認為是嗜酸性粒細胞譜系特異性因子，它不僅能介導嗜酸性粒細胞譜系定向祖細胞的增值和終末分化，還能促進嗜酸性粒細胞的轉運、激活和發揮效應。除IL-5外，IL-3和粒細胞-單核細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）對嗜酸性粒細胞的分化成熟及炎癥介導也發揮了重要的作用[4]。在骨髓中發育成熟后，嗜酸性粒細胞會進入到血液循環中，循環中的嗜酸性粒細胞計數一般在0～500個/μL左右。但是在某些特定疾病狀況下，如寄生蟲感染或哮喘患者中這個數值會有顯著提升，可達基礎值的20倍以上甚至更高，血管外的嗜酸性粒細胞一般儲存在胃腸道和胸腺組織中[5]。
1.2 嗜酸性粒細胞在肺部疾病中的作用
嗜酸性粒細胞胞質中含有四種細胞毒性蛋白質，包括主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）和嗜酸性粒細胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）[6]。在趨化因子配體5（chemokine ligand 5，CCL5）、CCL7、CCL11等因子的趨化作用下，嗜酸性粒細胞到達肺部的炎癥部位，通過脫顆粒產生EPO引起氧化應激，還可釋放顆粒蛋白如ECP和形成胞外誘捕網而產生細胞毒性，從而導致組織炎癥損傷，包括肺泡損傷、毛細血管滲漏、間質水腫等[7-8]。除了顆粒蛋白外，嗜酸性粒細胞也能通過釋放細胞因子和脂質介質來促進組織損傷和炎癥進展[9-10]。
除了參與肺部炎癥過程外，嗜酸性粒細胞在抵御肺部感染中也發揮著重要作用。在膿毒癥小鼠模型中：體外研究表明嗜酸性粒細胞具有較強的抗菌作用，小鼠在體研究也觀察到嗜酸性粒細胞也可以有效促進細菌清除，降低膿毒癥小鼠的死亡率；一方面嗜酸性粒細胞表面的多種Toll樣受體可以識別并促進細菌清除，另一方面，脫顆粒產生的多種毒性顆粒蛋白也可直接殺滅細菌[11]。此外，ECP及EDN也被證實可以降低呼吸道合胞病毒對靶上皮的感染性；在特定情況下，嗜酸性粒細胞脫顆粒在小鼠嚴重呼吸道病毒感染中也可以發揮重要保護作用，提高病毒感染后小鼠的生存率[12]。因此，嗜酸性粒細胞在肺部疾病中發揮雙重作用，既可導致組織炎癥損傷，也通過多種機制發揮抗病毒、細菌作用。
2 嗜酸性粒細胞與ARDS
2.1 嗜酸性粒細胞與ARDS的相關性
肺不是嗜酸性粒細胞的主要駐留器官，因此肺部嗜酸性粒細胞數量增加可能預示著肺部炎癥[13]。在ARDS的發病過程中，由于肺部大量炎癥細胞及細胞因子損傷毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞，導致肺順應性降低和嚴重的通氣血流比值失調，臨床主要表現為頑固性的肺水腫及難治性低氧血癥等[2]，具有極高的死亡率，且目前臨床上的治療多以抑制肺部炎癥、對癥支持治療為主。急性肺損傷（acute lung injury，ALI）與ARDS是連續的病理生理過程，ALI是早期階段，低氧血癥程度較輕，ARDS是其最嚴重的階段。ECP是嗜酸性粒細胞活化后釋放的一種強堿性顆粒蛋白，能夠反映嗜酸性粒細胞的活化程度，被看作是嗜酸性粒細胞的特異性標志[14]。以往研究發現盡管大部分ARDS患者外周循環中嗜酸性粒細胞計數相對減少，但ECP表達水平卻有所增高，說明在ARDS疾病過程中嗜酸性粒細胞活性有所增加，且外周血中的嗜酸性粒細胞發生了相當大的再分布，部分細胞會進入肺中[15]，并且可能在肺部炎癥中發揮特殊作用，但是具體的作用機制目前仍然不明確，還需要進一步探究。
2.2 嗜酸性粒細胞在ARDS中的保護作用
臨床研究發現，與存活患者相比，死亡的ARDS患者外周血中嗜酸性粒細胞計數更低，并且兩者嗜酸性粒細胞數量之間的差異與住院期間的激素使用無關[3]，免疫組化檢測也證實存活的ARDS患者中肺實質內浸潤的嗜酸性粒細胞數量更多，嗜酸性粒細胞脫顆粒的程度也更高[16]。提示嗜酸性粒細胞在ARDS患者中存在保護作用，嗜酸性粒細胞計數可預測ARDS的預后情況，而存活的ARDS患者所增加的這部分嗜酸性粒細胞的來源及其發揮保護作用的機制仍需要進一步探索。
此外也有研究指出，患有哮喘等Ⅱ型免疫反應性疾病的患者死于急性肺部感染及其相關并發癥（包括ARDS）的可能性更低[17-18]。嗜酸性粒細胞作為Ⅱ型免疫反應中的重要一環，在急性肺部疾病中的保護作用值得進一步探究。ALI動物模型中的研究表明：外周血中的嗜酸性粒細胞會在脂多糖的誘導下向肺部募集，與肺內駐留的嗜酸性粒細胞一起，通過促進抗炎脂質介質的生成，緩解由內毒素誘導的急性肺損傷，改善小鼠的死亡[3]。該研究將肺中的嗜酸性粒細胞分為CD101＋和CD101－兩種亞型，其中CD101＋嗜酸性粒細胞亞型在ALI的病理過程中發揮的是促炎作用，而CD101－嗜酸性粒細胞亞型則發揮抗炎作用，并且可以有效改善肺損傷。嗜酸性粒細胞不同亞型在ARDS病理生理機制中發揮的作用不同，探索不同亞型以及其具體作用機制臨床意義重大。嗜酸性粒細胞向炎癥部位的趨化依賴于促炎介質和趨化因子的作用。IL-33作為IL-1家族的一員，不僅能調控嗜酸性粒細胞的活化，在嗜酸性粒細胞的生成過程中也發揮重要作用[4]。Verhoef等[19]證實：肺部2型固有淋巴細胞（type 2 innate lymphoid cells，ILC2）可在細胞因子IL-33的刺激下分泌大量的Ⅱ型細胞因子如IL-5和IL-13，從而促進嗜酸性粒細胞向肺內募集。Krishack等[20]也研究發現：在金黃色葡萄球菌誘導的急性肺損傷小鼠模型中，與對照組相比，用趨化因子IL-33預處理的小鼠支氣管肺泡灌洗液中GM-CSF、IFN-γ、IL-1等炎癥因子及白蛋白的含量更低，肺滲透性及肺水腫的嚴重程度也更低，且具有更高的血氧飽和度與存活率；進一步分析表明IL-33預處理對急性肺損傷的這種保護作用是通過招募嗜酸性粒細胞向肺部聚集，從而抑制肺部炎癥，以減輕肺損傷，在嗜酸性粒細胞缺乏的小鼠中則無法觀察到這種抗炎作用。綜上，嗜酸性粒細胞作為一種保護因子，在ARDS/ALI疾病過程中發揮抗炎作用，減輕肺部炎癥損傷，從而降低疾病的嚴重程度乃至改善疾病的預后，誘導或輸注具有抗炎作用的嗜酸性粒細胞亞型或許可以成為ARDS治療的一個新方向。
3 嗜酸性粒細胞與ARDS相關危險因素研究
3.1 肺炎
多項流行病學調查已證實肺炎是ARDS的最常見危險因素[2, 21]，而嗜酸性粒細胞與肺炎之間也存在著密切的聯系，探索嗜酸性粒細胞在肺炎中的作用與具體機制，對于ARDS早期防治意義重大。小鼠細菌性肺炎模型研究發現嗜酸性粒細胞具有一定的抗菌特性，嗜酸性粒細胞胞漿顆粒中的MBP和ECP都具有一定的殺菌作用，嗜酸性粒細胞表面的Toll樣受體也可以有效促進細菌清除[11]。同時，臨床研究也發現嗜酸性粒細胞減少的慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者更容易并發肺炎[22-23]。因此，嗜酸性粒細胞減少是肺炎的危險因素之一。在病毒性肺炎中，嗜酸性粒細胞也可以通過脫顆粒釋放ECP及EDN降低病原體對靶上皮的感染性，小鼠研究也證實嗜酸性粒細胞可以有效抑制病毒復制、促進病毒顆粒的清除[12, 24]。因此嗜酸性粒細胞對病毒性肺炎也具有保護作用。一項回顧性研究表明：在85例新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）死亡病例中，超過70%的患者進展至ARDS[25]。武漢兩家醫院的統計分析顯示：哮喘患者罹患新冠肺炎的概率更低，且超過50%的新冠肺炎患者在入院當天存在嗜酸性粒細胞減少（<0.02×109/L）的現象[26-27]。相關研究發現，循環中嗜酸性粒細胞計數越低往往預示著疾病的嚴重程度越高，入院時就存在嗜酸性粒細胞減少的患者往往病情更加嚴重、預后更差[28-29]。但是隨著治療的推進，新冠肺炎患者后期嗜酸性粒細胞計數會逐漸上升，且所有出院患者的嗜酸性粒細胞計數上升與其影像學改善、病毒學載量降低同步出現[30]，提示嗜酸性粒細胞數目變化是評估新冠肺炎病情進展和恢復的生物標志物。嗜酸性粒細胞是哮喘主要效應細胞之一，哮喘患者嗜酸性粒細胞數目往往升高。國外一項關于哮喘和新冠肺炎的前瞻性隊列研究發現，在感染SARS-CoV-2并發展為重癥肺炎的住院患者中，與未合并哮喘的患者相比，新冠肺炎合并哮喘患者的死亡率更低[31]。這同樣也預示著嗜酸性粒細胞計數與新冠肺炎的預后密切相關。綜上所述，嗜酸性粒細胞參與肺炎的病理生理機制，且嗜酸性粒細胞與疾病的嚴重程度以及預后都密切相關，若嗜酸性粒細胞計數較低，預示著肺炎進展惡化，很可能向ARDS的方向進展。
3.2 膿毒癥
膿毒癥定義為由于宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，作為ARDS的第二大危險因素，膿毒癥相關ARDS的死亡率高達27%～37%[2, 32]，因此對于膿毒癥相關ARDS的早期預防顯得尤為重要。臨床研究發現：合并哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎等Ⅱ型免疫反應性疾病的患者罹患膿毒癥的概率較低[17, 33]。而嗜酸性粒細胞是Ⅱ型免疫反應主要效應細胞，這提示嗜酸性粒細胞與膿毒癥之間存在某種相關性。Lavoignet等[34]研究發現膿毒癥患者與單純細菌感染患者相比有著更低的嗜酸性粒細胞計數；且膿毒癥患者持續性的嗜酸性粒細胞減少，往往預示著更嚴重的疾病程度和不良的預后。同時Al Duhailib等[8]也發現外周血嗜酸性粒細胞的低活性與膿毒癥患者的低存活率密切相關。基于嗜酸性粒細胞與膿毒癥病理生理過程的密切聯系，有學者發現：IL-33預處理小鼠誘導產生Ⅱ型免疫反應可有效降低膿毒癥模型小鼠的死亡率，存活的膿毒癥模型小鼠相較于死亡小鼠有著更高的嗜酸性粒細胞/中性粒細胞比值[35]。以上研究表明Ⅱ型免疫反應所介導的嗜酸性粒細胞增多對膿毒癥具有保護作用。體外研究觀察到嗜酸性粒細胞所表達的Toll樣模式識別受體可以通過促進細菌清除來降低感染的細菌載量[36]，這可能是嗜酸性粒細胞在膿毒中發揮保護效應的方式之一。膿毒癥作為ARDS起病主要的危險因素之一，早期診治以阻止其向ARDS進展至關重要；嗜酸性粒細胞在膿毒癥病理生理過程中發揮保護作用，且與膿毒癥病情進展及預后也密切相關。因此，嗜酸性粒細胞可作為膿毒癥相關ARDS早期預警、治療的潛在研究方向。
4 嗜酸性粒細胞在ARDS中的治療展望
小鼠急性肺損傷模型研究證實：脂多糖可誘導產生CD101－嗜酸性粒細胞亞型，并向肺部聚集，通過促進抗炎脂質介質（如保護性蛋白D1）抑制肺部炎癥，減輕肺損傷，提高小鼠存活率[2]。目前，臨床上關于嗜酸性粒細胞在ARDS中的治療應用方面的研究甚少，探索參與ARDS病理生理過程的不同嗜酸性粒細胞亞型意義重大，誘導或輸注具有抗炎等保護作用的特殊嗜酸性粒細胞亞型是ARDS治療潛在的研究方向。
另一方面，ARDS患者的激素治療目前仍然存在巨大爭議。研究發現使用皮質類固醇會延遲體內病原體的清除，提高ARDS患者的死亡率[37]；也有研究指出在適當的時機使用合適劑量的皮質類固醇可以有效地改善肺部炎癥，減輕肺損傷[38]。對于慢阻肺患者，2022年GOLD指南繼續將血嗜酸性粒細胞作為評估患者吸入性糖皮質激素使用的生物標志物，血嗜酸性粒細胞計數≥300個/μL的患者對于吸入性糖皮質激素治療效果更佳，且嗜酸性粒細胞計數也可協助評估慢阻肺患者相關急性加重風險[39-40]。因此，嗜酸性粒細胞計數水平可以有效指導慢阻肺患者疾病進展評估與糖皮質激素使用。目前糖皮質激素在ARDS患者中的使用還處在經驗性治療階段，尚無有效的生物標志物指導與規范糖皮質激素治療，嗜酸性粒細胞在慢阻肺患者診療中出色的指導作用為我們指明了潛在的研究方向：嗜酸性粒細胞計數或許可作為指導ARDS患者糖皮質激素使用的潛在生物標志物。
5 總結與展望
綜上，嗜酸性粒細胞在ARDS疾病過程中發揮重要保護作用，可用于ARDS患者疾病嚴重程度以及預后評估。并且在肺炎、膿毒癥這兩大ARDS危險因素中具有相類似的作用，有助于ARDS患者早期預警與治療。目前，嗜酸性粒細胞在ARDS中的病理生理機制尚未完全闡明，其臨床應用價值仍需要多中心、大樣本臨床試驗來驗證。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是常見的呼吸危重癥疾病，由各種肺內、肺外致病因素引發急性彌漫性肺損傷，進而導致急性頑固性呼吸衰竭。主要病理特征是肺泡上皮細胞與肺毛細血管內皮細胞彌漫性損傷，肺毛細血管通透性增加，肺泡內滲出大量富含蛋白質以及炎癥因子的液體，進而導致肺水腫及透明膜的形成。主要的病理生理改變包括肺容積減少、肺順應性降低及通氣/血流比例的失調。臨床表現為進行性呼吸窘迫及難治性低氧血癥[1]。目前，急性呼吸窘迫綜合征的具體發病機制尚未完全闡明，缺乏有效的治療手段，研究顯示其住院死亡率高達30%[2]。作為白細胞家族的一員，近來嗜酸性粒細胞被證明在多種免疫反應中發揮調節作用，參與多種氣道炎癥反應，并且與ARDS的病理生理過程密切相關[3]。本文就嗜酸性粒細胞在急性呼吸窘迫綜合征中的作用機制，及其作為生物標志物評估ARDS疾病嚴重程度及預后的潛力做一綜述，全面闡述嗜酸性粒細胞對于ARDS的臨床價值。
1 嗜酸性粒細胞概述
1.1 嗜酸性粒細胞的起源與成熟
嗜酸性粒細胞來源于骨髓中的多能造血干細胞，在穩態下它們先發育成嗜酸性粒細胞譜系定向祖細胞（eosinophil lineage–committed progenitors，EoPs），EoPs之后在骨髓微環境中發育為成熟的嗜酸性粒細胞。人類EoPs因其表面所表達的受體不同而被區分開來，其中最為重要的是表達白細胞介素-5（Interleukin-5，IL-5）受體的EoPs，這些EoPs會特異地分化為嗜酸性粒細胞，因此IL-5也被認為是嗜酸性粒細胞譜系特異性因子，它不僅能介導嗜酸性粒細胞譜系定向祖細胞的增值和終末分化，還能促進嗜酸性粒細胞的轉運、激活和發揮效應。除IL-5外，IL-3和粒細胞-單核細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）對嗜酸性粒細胞的分化成熟及炎癥介導也發揮了重要的作用[4]。在骨髓中發育成熟后，嗜酸性粒細胞會進入到血液循環中，循環中的嗜酸性粒細胞計數一般在0～500個/μL左右。但是在某些特定疾病狀況下，如寄生蟲感染或哮喘患者中這個數值會有顯著提升，可達基礎值的20倍以上甚至更高，血管外的嗜酸性粒細胞一般儲存在胃腸道和胸腺組織中[5]。
1.2 嗜酸性粒細胞在肺部疾病中的作用
嗜酸性粒細胞胞質中含有四種細胞毒性蛋白質，包括主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）和嗜酸性粒細胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）[6]。在趨化因子配體5（chemokine ligand 5，CCL5）、CCL7、CCL11等因子的趨化作用下，嗜酸性粒細胞到達肺部的炎癥部位，通過脫顆粒產生EPO引起氧化應激，還可釋放顆粒蛋白如ECP和形成胞外誘捕網而產生細胞毒性，從而導致組織炎癥損傷，包括肺泡損傷、毛細血管滲漏、間質水腫等[7-8]。除了顆粒蛋白外，嗜酸性粒細胞也能通過釋放細胞因子和脂質介質來促進組織損傷和炎癥進展[9-10]。
除了參與肺部炎癥過程外，嗜酸性粒細胞在抵御肺部感染中也發揮著重要作用。在膿毒癥小鼠模型中：體外研究表明嗜酸性粒細胞具有較強的抗菌作用，小鼠在體研究也觀察到嗜酸性粒細胞也可以有效促進細菌清除，降低膿毒癥小鼠的死亡率；一方面嗜酸性粒細胞表面的多種Toll樣受體可以識別并促進細菌清除，另一方面，脫顆粒產生的多種毒性顆粒蛋白也可直接殺滅細菌[11]。此外，ECP及EDN也被證實可以降低呼吸道合胞病毒對靶上皮的感染性；在特定情況下，嗜酸性粒細胞脫顆粒在小鼠嚴重呼吸道病毒感染中也可以發揮重要保護作用，提高病毒感染后小鼠的生存率[12]。因此，嗜酸性粒細胞在肺部疾病中發揮雙重作用，既可導致組織炎癥損傷，也通過多種機制發揮抗病毒、細菌作用。
2 嗜酸性粒細胞與ARDS
2.1 嗜酸性粒細胞與ARDS的相關性
肺不是嗜酸性粒細胞的主要駐留器官，因此肺部嗜酸性粒細胞數量增加可能預示著肺部炎癥[13]。在ARDS的發病過程中，由于肺部大量炎癥細胞及細胞因子損傷毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞，導致肺順應性降低和嚴重的通氣血流比值失調，臨床主要表現為頑固性的肺水腫及難治性低氧血癥等[2]，具有極高的死亡率，且目前臨床上的治療多以抑制肺部炎癥、對癥支持治療為主。急性肺損傷（acute lung injury，ALI）與ARDS是連續的病理生理過程，ALI是早期階段，低氧血癥程度較輕，ARDS是其最嚴重的階段。ECP是嗜酸性粒細胞活化后釋放的一種強堿性顆粒蛋白，能夠反映嗜酸性粒細胞的活化程度，被看作是嗜酸性粒細胞的特異性標志[14]。以往研究發現盡管大部分ARDS患者外周循環中嗜酸性粒細胞計數相對減少，但ECP表達水平卻有所增高，說明在ARDS疾病過程中嗜酸性粒細胞活性有所增加，且外周血中的嗜酸性粒細胞發生了相當大的再分布，部分細胞會進入肺中[15]，并且可能在肺部炎癥中發揮特殊作用，但是具體的作用機制目前仍然不明確，還需要進一步探究。
2.2 嗜酸性粒細胞在ARDS中的保護作用
臨床研究發現，與存活患者相比，死亡的ARDS患者外周血中嗜酸性粒細胞計數更低，并且兩者嗜酸性粒細胞數量之間的差異與住院期間的激素使用無關[3]，免疫組化檢測也證實存活的ARDS患者中肺實質內浸潤的嗜酸性粒細胞數量更多，嗜酸性粒細胞脫顆粒的程度也更高[16]。提示嗜酸性粒細胞在ARDS患者中存在保護作用，嗜酸性粒細胞計數可預測ARDS的預后情況，而存活的ARDS患者所增加的這部分嗜酸性粒細胞的來源及其發揮保護作用的機制仍需要進一步探索。
此外也有研究指出，患有哮喘等Ⅱ型免疫反應性疾病的患者死于急性肺部感染及其相關并發癥（包括ARDS）的可能性更低[17-18]。嗜酸性粒細胞作為Ⅱ型免疫反應中的重要一環，在急性肺部疾病中的保護作用值得進一步探究。ALI動物模型中的研究表明：外周血中的嗜酸性粒細胞會在脂多糖的誘導下向肺部募集，與肺內駐留的嗜酸性粒細胞一起，通過促進抗炎脂質介質的生成，緩解由內毒素誘導的急性肺損傷，改善小鼠的死亡[3]。該研究將肺中的嗜酸性粒細胞分為CD101＋和CD101－兩種亞型，其中CD101＋嗜酸性粒細胞亞型在ALI的病理過程中發揮的是促炎作用，而CD101－嗜酸性粒細胞亞型則發揮抗炎作用，并且可以有效改善肺損傷。嗜酸性粒細胞不同亞型在ARDS病理生理機制中發揮的作用不同，探索不同亞型以及其具體作用機制臨床意義重大。嗜酸性粒細胞向炎癥部位的趨化依賴于促炎介質和趨化因子的作用。IL-33作為IL-1家族的一員，不僅能調控嗜酸性粒細胞的活化，在嗜酸性粒細胞的生成過程中也發揮重要作用[4]。Verhoef等[19]證實：肺部2型固有淋巴細胞（type 2 innate lymphoid cells，ILC2）可在細胞因子IL-33的刺激下分泌大量的Ⅱ型細胞因子如IL-5和IL-13，從而促進嗜酸性粒細胞向肺內募集。Krishack等[20]也研究發現：在金黃色葡萄球菌誘導的急性肺損傷小鼠模型中，與對照組相比，用趨化因子IL-33預處理的小鼠支氣管肺泡灌洗液中GM-CSF、IFN-γ、IL-1等炎癥因子及白蛋白的含量更低，肺滲透性及肺水腫的嚴重程度也更低，且具有更高的血氧飽和度與存活率；進一步分析表明IL-33預處理對急性肺損傷的這種保護作用是通過招募嗜酸性粒細胞向肺部聚集，從而抑制肺部炎癥，以減輕肺損傷，在嗜酸性粒細胞缺乏的小鼠中則無法觀察到這種抗炎作用。綜上，嗜酸性粒細胞作為一種保護因子，在ARDS/ALI疾病過程中發揮抗炎作用，減輕肺部炎癥損傷，從而降低疾病的嚴重程度乃至改善疾病的預后，誘導或輸注具有抗炎作用的嗜酸性粒細胞亞型或許可以成為ARDS治療的一個新方向。
3 嗜酸性粒細胞與ARDS相關危險因素研究
3.1 肺炎
多項流行病學調查已證實肺炎是ARDS的最常見危險因素[2, 21]，而嗜酸性粒細胞與肺炎之間也存在著密切的聯系，探索嗜酸性粒細胞在肺炎中的作用與具體機制，對于ARDS早期防治意義重大。小鼠細菌性肺炎模型研究發現嗜酸性粒細胞具有一定的抗菌特性，嗜酸性粒細胞胞漿顆粒中的MBP和ECP都具有一定的殺菌作用，嗜酸性粒細胞表面的Toll樣受體也可以有效促進細菌清除[11]。同時，臨床研究也發現嗜酸性粒細胞減少的慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者更容易并發肺炎[22-23]。因此，嗜酸性粒細胞減少是肺炎的危險因素之一。在病毒性肺炎中，嗜酸性粒細胞也可以通過脫顆粒釋放ECP及EDN降低病原體對靶上皮的感染性，小鼠研究也證實嗜酸性粒細胞可以有效抑制病毒復制、促進病毒顆粒的清除[12, 24]。因此嗜酸性粒細胞對病毒性肺炎也具有保護作用。一項回顧性研究表明：在85例新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）死亡病例中，超過70%的患者進展至ARDS[25]。武漢兩家醫院的統計分析顯示：哮喘患者罹患新冠肺炎的概率更低，且超過50%的新冠肺炎患者在入院當天存在嗜酸性粒細胞減少（<0.02×109/L）的現象[26-27]。相關研究發現，循環中嗜酸性粒細胞計數越低往往預示著疾病的嚴重程度越高，入院時就存在嗜酸性粒細胞減少的患者往往病情更加嚴重、預后更差[28-29]。但是隨著治療的推進，新冠肺炎患者后期嗜酸性粒細胞計數會逐漸上升，且所有出院患者的嗜酸性粒細胞計數上升與其影像學改善、病毒學載量降低同步出現[30]，提示嗜酸性粒細胞數目變化是評估新冠肺炎病情進展和恢復的生物標志物。嗜酸性粒細胞是哮喘主要效應細胞之一，哮喘患者嗜酸性粒細胞數目往往升高。國外一項關于哮喘和新冠肺炎的前瞻性隊列研究發現，在感染SARS-CoV-2并發展為重癥肺炎的住院患者中，與未合并哮喘的患者相比，新冠肺炎合并哮喘患者的死亡率更低[31]。這同樣也預示著嗜酸性粒細胞計數與新冠肺炎的預后密切相關。綜上所述，嗜酸性粒細胞參與肺炎的病理生理機制，且嗜酸性粒細胞與疾病的嚴重程度以及預后都密切相關，若嗜酸性粒細胞計數較低，預示著肺炎進展惡化，很可能向ARDS的方向進展。
3.2 膿毒癥
膿毒癥定義為由于宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，作為ARDS的第二大危險因素，膿毒癥相關ARDS的死亡率高達27%～37%[2, 32]，因此對于膿毒癥相關ARDS的早期預防顯得尤為重要。臨床研究發現：合并哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎等Ⅱ型免疫反應性疾病的患者罹患膿毒癥的概率較低[17, 33]。而嗜酸性粒細胞是Ⅱ型免疫反應主要效應細胞，這提示嗜酸性粒細胞與膿毒癥之間存在某種相關性。Lavoignet等[34]研究發現膿毒癥患者與單純細菌感染患者相比有著更低的嗜酸性粒細胞計數；且膿毒癥患者持續性的嗜酸性粒細胞減少，往往預示著更嚴重的疾病程度和不良的預后。同時Al Duhailib等[8]也發現外周血嗜酸性粒細胞的低活性與膿毒癥患者的低存活率密切相關。基于嗜酸性粒細胞與膿毒癥病理生理過程的密切聯系，有學者發現：IL-33預處理小鼠誘導產生Ⅱ型免疫反應可有效降低膿毒癥模型小鼠的死亡率，存活的膿毒癥模型小鼠相較于死亡小鼠有著更高的嗜酸性粒細胞/中性粒細胞比值[35]。以上研究表明Ⅱ型免疫反應所介導的嗜酸性粒細胞增多對膿毒癥具有保護作用。體外研究觀察到嗜酸性粒細胞所表達的Toll樣模式識別受體可以通過促進細菌清除來降低感染的細菌載量[36]，這可能是嗜酸性粒細胞在膿毒中發揮保護效應的方式之一。膿毒癥作為ARDS起病主要的危險因素之一，早期診治以阻止其向ARDS進展至關重要；嗜酸性粒細胞在膿毒癥病理生理過程中發揮保護作用，且與膿毒癥病情進展及預后也密切相關。因此，嗜酸性粒細胞可作為膿毒癥相關ARDS早期預警、治療的潛在研究方向。
4 嗜酸性粒細胞在ARDS中的治療展望
小鼠急性肺損傷模型研究證實：脂多糖可誘導產生CD101－嗜酸性粒細胞亞型，并向肺部聚集，通過促進抗炎脂質介質（如保護性蛋白D1）抑制肺部炎癥，減輕肺損傷，提高小鼠存活率[2]。目前，臨床上關于嗜酸性粒細胞在ARDS中的治療應用方面的研究甚少，探索參與ARDS病理生理過程的不同嗜酸性粒細胞亞型意義重大，誘導或輸注具有抗炎等保護作用的特殊嗜酸性粒細胞亞型是ARDS治療潛在的研究方向。
另一方面，ARDS患者的激素治療目前仍然存在巨大爭議。研究發現使用皮質類固醇會延遲體內病原體的清除，提高ARDS患者的死亡率[37]；也有研究指出在適當的時機使用合適劑量的皮質類固醇可以有效地改善肺部炎癥，減輕肺損傷[38]。對于慢阻肺患者，2022年GOLD指南繼續將血嗜酸性粒細胞作為評估患者吸入性糖皮質激素使用的生物標志物，血嗜酸性粒細胞計數≥300個/μL的患者對于吸入性糖皮質激素治療效果更佳，且嗜酸性粒細胞計數也可協助評估慢阻肺患者相關急性加重風險[39-40]。因此，嗜酸性粒細胞計數水平可以有效指導慢阻肺患者疾病進展評估與糖皮質激素使用。目前糖皮質激素在ARDS患者中的使用還處在經驗性治療階段，尚無有效的生物標志物指導與規范糖皮質激素治療，嗜酸性粒細胞在慢阻肺患者診療中出色的指導作用為我們指明了潛在的研究方向：嗜酸性粒細胞計數或許可作為指導ARDS患者糖皮質激素使用的潛在生物標志物。
5 總結與展望
綜上，嗜酸性粒細胞在ARDS疾病過程中發揮重要保護作用，可用于ARDS患者疾病嚴重程度以及預后評估。并且在肺炎、膿毒癥這兩大ARDS危險因素中具有相類似的作用，有助于ARDS患者早期預警與治療。目前，嗜酸性粒細胞在ARDS中的病理生理機制尚未完全闡明，其臨床應用價值仍需要多中心、大樣本臨床試驗來驗證。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。