引用本文： 劉祥祥, 席亞明, 王麗娜. 參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(4): 484-491. doi: 10.7507/1672-2531.20140083 復制
白細胞減少癥（leukopenia）是腫瘤放化療患者常見的并發癥，患者可出現頭暈、乏力、低熱、食欲減退、失眠多夢、畏寒、心慌等癥狀，甚至出現嚴重感染。常規口服升白細胞藥物見效慢，療效欠佳，而用集落刺激因子治療花費高。中藥制劑參麥注射液由紅參、麥冬提取物混合而成。已有研究[1]結果顯示，人參能刺激造血器官，促進白細胞的生成，人參提取物人參皂甙能促進骨髓細胞的DNA、RNA及蛋白質合成，促進骨髓造血功能，進而增加血中白細胞、紅細胞和血紅蛋白水平。人參皂甙能調節免疫，促進腎上腺皮質激素釋放，對因免疫功能低下發生的白細胞減少癥（如惡性腫瘤）有效，同時有穩定細胞膜的作用，可使白細胞破壞減少[2]。麥冬也能促進白細胞的生成[3]。還有研究[4-6]表明，參麥注射液可預防惡性腫瘤化療所致的骨髓抑制、白細胞減少等毒副作用。此外，多個臨床研究[7-17]表明參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥取得了良好的療效，但其研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。因此，本研究采用Meta分析方法對國內外已發表的參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的隨機對照試驗進行系統評價，以期為腫瘤放化療后白細胞減少癥的臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。無論是否采用盲法和分配隱藏。
1.1.2 研究對象
納入的研究病例均為惡性腫瘤（包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、直腸癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌）放化療后診斷白細胞減少癥的患者。患者年齡及性別不限。排除：血液系統惡性腫瘤。
1.1.3 干預措施
試驗組給予參麥注射液靜脈滴注治療，對照組給予常規口服升白藥物治療（包括地榆生白片、肝血寶、利血生、鯊肝醇、氨肽素、維生素B、維生素C）。試驗組和對照組的用藥劑量不限，療程相同。
1.1.4 結局指標
臨床癥狀改善程度和外周血白細胞數目。①顯效：臨床癥狀基本消失，外周血白細胞數目≥4×109/L。②有效：臨床癥狀好轉，外周血白細胞數目 < 4×109/L，但比治療前上升0.5～1.0×109/L或外周血白細胞數目≥3.5×109/L。③無效：臨床癥狀無好轉，外周血白細胞數目無明顯升高，或外周血白細胞數目≤3.4×109/L。④總有效：顯效+有效。
1.1.5 排除標準
僅有摘要而無全文，重復發表或數據不全的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1966～2013.6）、The Cochrane Library（2013年第5期）、Web of Science（1980～2013.6）、VIP（1989～2013.6）、WanFang Data（1990～2013.6）、CNKI（1980～2013.6）和CBM（1981～2013.6），查找國內外已發表的關于參麥注射液治療腫瘤放化療患者白細胞減少癥的RCT，同時手工檢索相關雜志，追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括白細胞減少癥、參麥，英文檢索詞包括Shenmai injection、leukopenia。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，嚴格按照納入和排除標準對于是否納入做出判斷，并交叉核對。如遇分歧討論解決。提取內容包括：①一般資料：文題、作者、發表時間和文獻來源；②試驗設計的一般特征，如：研究對象的納入標準、排除標準、干預措施等；③結局指標：顯效、有效、無效、總有效率。然后由2位評價者采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [18]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
按照Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質性檢驗。若P≤0.1，I2≥50%時，表明納入研究結果間有統計學異質性，首先分析異質性來源和原因，如無臨床異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。若P>0.1，I2 < 50%，表明納入研究結果間無異質性或異質性較小，則采用固定效應模型進行Meta分析。按照常規口服升白藥的種類進行亞組分析。如異質性明顯由納入研究的方法學質量不同導致時，可采用敏感性分析評價結果的穩定性，采用倒漏斗圖對文章潛在的發表偏倚進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征
初檢出相關文獻96篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [7-17]，包括1 009例患者。納入研究的研究時間、地點均不同，發表年份為2000年至2013年；納入研究患者年齡最小18歲，最大78歲；試驗組和對照組患者基線可比。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入研究的基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 顯效率
共11個研究[7-17]（n=1 009）報告了顯效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組顯效率高于對照組［RR=1.57，95%CI（1.39，1.78），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
兩組顯效率比較的Meta分析
2.3.2 有效率
共10個研究[7-13, 15-17]（n=881）報告了有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組有效率無明顯差異［RR=0.90，95%CI（0.74，1.09），P=0.27］（圖 3）。
圖3
兩組有效率比較的Meta分析
2.3.3 無效率
共10個研究[7-13, 15-17]（n=881）報告了無效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組無效率低于對照組［RR=0.34，95%CI（0.25，0.47），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組無效率比較的Meta分析
2.3.4 總有效率
共10個研究[7-13, 15-17]（n=881）報告了總有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組總有效率高于對照組［RR=1.27，95%CI（1.19，1.36），P < 0.000 01］（圖 5）。
圖5
兩組總有效率比較的Meta分析
2.4 亞組分析結果
按照常規口服升白藥物種類進行亞組分析，結果見表 3。
表3
亞組分析結果匯總
2.5 敏感性分析
逐一剔除一個研究，對剩余研究重新做Meta分析，將新的合并效應值與未剔除前的結果進行比較。敏感性分析結果表明各指標的敏感性分析與原結果一致，穩定性較好（表 4）。
表4
敏感性分析結果匯總
2.6 發表偏倚評價
針對腫瘤放化療后白細胞減少癥顯效率，倒漏斗圖結果顯示有稍許不對稱（圖 6）。運用Begg秩相關法和Egger回歸法對發表偏倚進行檢驗，Begg’s test中Z=1.09，Pr>|Z|=0.276，說明差異無統計學意義，Egger’s test中，t=1.71，P=0.122，差異也無統計學意義，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
兩組顯效率比較的倒漏斗圖分析
3 討論
白細胞減少癥的病因有很多，藥物、放射線、感染、毒素均可使白細胞減少，且藥物引起者最常見。化療和放療是目前腫瘤治療的主要手段。白細胞減少癥是腫瘤放化療后常見的并發癥，臨床上應用的促白細胞生成的藥物種類較多，但療效各異。參麥注射液是一種中藥制劑，臨床可用于充血性心力衰竭、結核病、肝硬化、腫瘤的輔助治療[19]。有系統評價[20, 21]表明，參麥注射液對小兒病毒性心肌炎、心力衰竭有一定的效果。參麥注射液聯合化療治療白血病時，在促進外周血象恢復的同時不增加白血病細胞，能提高白血病患者的療效[22, 23]。臨床研究[24, 25]證實，參麥注射液能提高腫瘤化療患者的生活質量，增加患者體重，減輕骨髓抑制等毒副反應進而增加患者對化療的耐受性。亦有研究報道，參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的總有效率高達90%以上。本研究采用Cochrane系統評價方法比較參麥注射液與常規口服升白藥治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的療效，同時按照口服升白藥的種類不同進行亞組分析，對臨床工作具有現實意義。
Meta分析結果顯示，與常規口服升白藥相比，中藥制劑參麥注射液對腫瘤放化療后白細胞減少癥有明顯療效，試驗組的顯效、總有效率均高于對照組，且差異有統計學意義。按照口服升白藥的種類進行亞組分析，結果顯示與地榆生白片、利血生、肝血寶、維生素B相比，參麥注射液的總有效率亦高，兩組之間差異亦有統計學意義。
從發表偏倚的漏斗圖和Begg’s test、Egger’s test結果可以看出本，Meta分析無明顯發表偏倚，敏感性分析表明各指標敏感性分析與原結果一致，穩定性好，結論的可信度較高。
本研究的局限性：①納入的11個研究均未提及具體的隨機方法、盲法及分配隱藏，納入研究方法學質量一般；②僅納入已發表文獻，未納入灰色文獻等未發表研究，可能給Meta分析結果帶來一定影響；③系統評價總樣本量較小，各結局納入例數則更少；④有研究報道[26, 27]，參麥注射液穴位注射治療腫瘤放化療后白細胞減少癥亦能取得良好的療效，但本研究未予評價；⑤納入患者均為腫瘤放化療后白細胞減少癥患者，但未對白細胞減少的程度進行詳細分度；⑥納入研究觀察時間短，對終止治療后是否長期有效不確定；⑦納入的大部分研究未提及參麥注射液的不良反應，對其安全性未予評價；⑧未收集到有關經濟學方面的數據。
綜上所述，參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥療效明顯，但由于納入文獻質量、樣本量及研究設計的局限性，上述結論有待今后進一步開展大樣本高質量的臨床研究進行驗證。
白細胞減少癥（leukopenia）是腫瘤放化療患者常見的并發癥，患者可出現頭暈、乏力、低熱、食欲減退、失眠多夢、畏寒、心慌等癥狀，甚至出現嚴重感染。常規口服升白細胞藥物見效慢，療效欠佳，而用集落刺激因子治療花費高。中藥制劑參麥注射液由紅參、麥冬提取物混合而成。已有研究[1]結果顯示，人參能刺激造血器官，促進白細胞的生成，人參提取物人參皂甙能促進骨髓細胞的DNA、RNA及蛋白質合成，促進骨髓造血功能，進而增加血中白細胞、紅細胞和血紅蛋白水平。人參皂甙能調節免疫，促進腎上腺皮質激素釋放，對因免疫功能低下發生的白細胞減少癥（如惡性腫瘤）有效，同時有穩定細胞膜的作用，可使白細胞破壞減少[2]。麥冬也能促進白細胞的生成[3]。還有研究[4-6]表明，參麥注射液可預防惡性腫瘤化療所致的骨髓抑制、白細胞減少等毒副作用。此外，多個臨床研究[7-17]表明參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥取得了良好的療效，但其研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。因此，本研究采用Meta分析方法對國內外已發表的參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的隨機對照試驗進行系統評價，以期為腫瘤放化療后白細胞減少癥的臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。無論是否采用盲法和分配隱藏。
1.1.2 研究對象
納入的研究病例均為惡性腫瘤（包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、直腸癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌）放化療后診斷白細胞減少癥的患者。患者年齡及性別不限。排除：血液系統惡性腫瘤。
1.1.3 干預措施
試驗組給予參麥注射液靜脈滴注治療，對照組給予常規口服升白藥物治療（包括地榆生白片、肝血寶、利血生、鯊肝醇、氨肽素、維生素B、維生素C）。試驗組和對照組的用藥劑量不限，療程相同。
1.1.4 結局指標
臨床癥狀改善程度和外周血白細胞數目。①顯效：臨床癥狀基本消失，外周血白細胞數目≥4×109/L。②有效：臨床癥狀好轉，外周血白細胞數目 < 4×109/L，但比治療前上升0.5～1.0×109/L或外周血白細胞數目≥3.5×109/L。③無效：臨床癥狀無好轉，外周血白細胞數目無明顯升高，或外周血白細胞數目≤3.4×109/L。④總有效：顯效+有效。
1.1.5 排除標準
僅有摘要而無全文，重復發表或數據不全的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1966～2013.6）、The Cochrane Library（2013年第5期）、Web of Science（1980～2013.6）、VIP（1989～2013.6）、WanFang Data（1990～2013.6）、CNKI（1980～2013.6）和CBM（1981～2013.6），查找國內外已發表的關于參麥注射液治療腫瘤放化療患者白細胞減少癥的RCT，同時手工檢索相關雜志，追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括白細胞減少癥、參麥，英文檢索詞包括Shenmai injection、leukopenia。
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，嚴格按照納入和排除標準對于是否納入做出判斷，并交叉核對。如遇分歧討論解決。提取內容包括：①一般資料：文題、作者、發表時間和文獻來源；②試驗設計的一般特征，如：研究對象的納入標準、排除標準、干預措施等；③結局指標：顯效、有效、無效、總有效率。然后由2位評價者采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [18]的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價。
1.4 統計分析
按照Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質性檢驗。若P≤0.1，I2≥50%時，表明納入研究結果間有統計學異質性，首先分析異質性來源和原因，如無臨床異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。若P>0.1，I2 < 50%，表明納入研究結果間無異質性或異質性較小，則采用固定效應模型進行Meta分析。按照常規口服升白藥的種類進行亞組分析。如異質性明顯由納入研究的方法學質量不同導致時，可采用敏感性分析評價結果的穩定性，采用倒漏斗圖對文章潛在的發表偏倚進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征
初檢出相關文獻96篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT [7-17]，包括1 009例患者。納入研究的研究時間、地點均不同，發表年份為2000年至2013年；納入研究患者年齡最小18歲，最大78歲；試驗組和對照組患者基線可比。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入研究的基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 顯效率
共11個研究[7-17]（n=1 009）報告了顯效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組顯效率高于對照組［RR=1.57，95%CI（1.39，1.78），P < 0.000 01］（圖 2）。
圖2
兩組顯效率比較的Meta分析
2.3.2 有效率
共10個研究[7-13, 15-17]（n=881）報告了有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組有效率無明顯差異［RR=0.90，95%CI（0.74，1.09），P=0.27］（圖 3）。
圖3
兩組有效率比較的Meta分析
2.3.3 無效率
共10個研究[7-13, 15-17]（n=881）報告了無效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組無效率低于對照組［RR=0.34，95%CI（0.25，0.47），P < 0.000 01］（圖 4）。
圖4
兩組無效率比較的Meta分析
2.3.4 總有效率
共10個研究[7-13, 15-17]（n=881）報告了總有效率。固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組總有效率高于對照組［RR=1.27，95%CI（1.19，1.36），P < 0.000 01］（圖 5）。
圖5
兩組總有效率比較的Meta分析
2.4 亞組分析結果
按照常規口服升白藥物種類進行亞組分析，結果見表 3。
表3
亞組分析結果匯總
2.5 敏感性分析
逐一剔除一個研究，對剩余研究重新做Meta分析，將新的合并效應值與未剔除前的結果進行比較。敏感性分析結果表明各指標的敏感性分析與原結果一致，穩定性較好（表 4）。
表4
敏感性分析結果匯總
2.6 發表偏倚評價
針對腫瘤放化療后白細胞減少癥顯效率，倒漏斗圖結果顯示有稍許不對稱（圖 6）。運用Begg秩相關法和Egger回歸法對發表偏倚進行檢驗，Begg’s test中Z=1.09，Pr>|Z|=0.276，說明差異無統計學意義，Egger’s test中，t=1.71，P=0.122，差異也無統計學意義，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
兩組顯效率比較的倒漏斗圖分析
3 討論
白細胞減少癥的病因有很多，藥物、放射線、感染、毒素均可使白細胞減少，且藥物引起者最常見。化療和放療是目前腫瘤治療的主要手段。白細胞減少癥是腫瘤放化療后常見的并發癥，臨床上應用的促白細胞生成的藥物種類較多，但療效各異。參麥注射液是一種中藥制劑，臨床可用于充血性心力衰竭、結核病、肝硬化、腫瘤的輔助治療[19]。有系統評價[20, 21]表明，參麥注射液對小兒病毒性心肌炎、心力衰竭有一定的效果。參麥注射液聯合化療治療白血病時，在促進外周血象恢復的同時不增加白血病細胞，能提高白血病患者的療效[22, 23]。臨床研究[24, 25]證實，參麥注射液能提高腫瘤化療患者的生活質量，增加患者體重，減輕骨髓抑制等毒副反應進而增加患者對化療的耐受性。亦有研究報道，參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的總有效率高達90%以上。本研究采用Cochrane系統評價方法比較參麥注射液與常規口服升白藥治療腫瘤放化療后白細胞減少癥的療效，同時按照口服升白藥的種類不同進行亞組分析，對臨床工作具有現實意義。
Meta分析結果顯示，與常規口服升白藥相比，中藥制劑參麥注射液對腫瘤放化療后白細胞減少癥有明顯療效，試驗組的顯效、總有效率均高于對照組，且差異有統計學意義。按照口服升白藥的種類進行亞組分析，結果顯示與地榆生白片、利血生、肝血寶、維生素B相比，參麥注射液的總有效率亦高，兩組之間差異亦有統計學意義。
從發表偏倚的漏斗圖和Begg’s test、Egger’s test結果可以看出本，Meta分析無明顯發表偏倚，敏感性分析表明各指標敏感性分析與原結果一致，穩定性好，結論的可信度較高。
本研究的局限性：①納入的11個研究均未提及具體的隨機方法、盲法及分配隱藏，納入研究方法學質量一般；②僅納入已發表文獻，未納入灰色文獻等未發表研究，可能給Meta分析結果帶來一定影響；③系統評價總樣本量較小，各結局納入例數則更少；④有研究報道[26, 27]，參麥注射液穴位注射治療腫瘤放化療后白細胞減少癥亦能取得良好的療效，但本研究未予評價；⑤納入患者均為腫瘤放化療后白細胞減少癥患者，但未對白細胞減少的程度進行詳細分度；⑥納入研究觀察時間短，對終止治療后是否長期有效不確定；⑦納入的大部分研究未提及參麥注射液的不良反應，對其安全性未予評價；⑧未收集到有關經濟學方面的數據。
綜上所述，參麥注射液治療腫瘤放化療后白細胞減少癥療效明顯，但由于納入文獻質量、樣本量及研究設計的局限性，上述結論有待今后進一步開展大樣本高質量的臨床研究進行驗證。
