引用本文： 奚倩蘭, 劉凱, 陳曉平. 《高血壓合理用藥指南》解讀之腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑治療高血壓并發癥. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 2-7. doi: 10.7507/1672-2531.201711037 復制
高血壓是以動脈血壓持續升高為特征的“心血管綜合征”，主要并發癥包括腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎臟病（CKD）等，是我國患病率和致殘率均較高、疾病負擔較重的一種慢性疾病。近年來高血壓的診斷和治療取得了長足進展，高血壓治療藥物也層出不窮，基于此，在 2015 年第一版《高血壓合理用藥指南》頒布 2 年之后，順應高血壓治療形勢的改變，國家衛計委合理用藥專家委員會和中國醫師協會高血壓專業委員會組織完成了該指南的更新并頒布了第二版《高血壓合理用藥指南》[1]。該指南較第一版增加了藥物基因組學、正在研究的新藥、高血壓藥物的循證推薦等內容，以期為高血壓診治提供規范可行的方案，指導臨床醫師合理用藥，改善高血壓患者治療依從性和持續性，提高血壓控制率，減少心腦血管事件的發生。隨著研究的不斷深入，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑在高血壓特殊并發癥中的治療價值逐漸被發掘，本文就該指南中 RASS 抑制劑降壓作用機制及其治療高血壓特殊并發癥進行分析與解讀。
1 RASS 抑制劑種類及作用機制
RAAS 是一種由多種蛋白酶和短肽組成的復雜的網絡調節系統，是心血管和腎功能的一種重要調節因素，RASS 被激活主要表現為血管收縮、醛固酮分泌、心肌收縮力增加、腎小管鈉重吸收、血管和心肌肥厚、炎癥反應以及氧化應激。RASS 抑制劑主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、腎素抑制劑和醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，ARA）4 類藥物。
ACEI 通過抑制 ACE 減少 AngⅡ生成，從而產生抑制 RAAS 的作用，同時也有減少緩激肽降解及提高 ACE-2 活性的作用。循環升高的緩激肽會刺激內皮細胞釋放一氧化氮和前列腺素類物質，擴張血管、減輕心肌細胞肥大和抑制成纖維細胞增生[2]。ACE-2 是一種羧肽酶，能夠分別催化 Ang Ⅰ和 Ang Ⅱ生成 Ang（1～9）和 Ang（1～7），具有擴張血管、恢復內皮細胞功能、降低心肌肥厚程度、減少心肌纖維化、抑制血栓形成和抗心律失常作用[3]。ACEI 降壓效果明確，具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用[4]。
ARB 能夠特異性地阻斷 AngⅡ與 AT1 受體的結合，從而產生拮抗 RAAS 的作用。AT1 受體被阻斷后會有更多的 Ang Ⅱ與 AT2 受體結合，從而產生擴張血管、抗增殖、抗肥大和心血管保護作用[5]。因此 ARB 除了降壓作用外，還具有保護心血管和腎臟及改善糖代謝的作用[6, 7]。
腎素抑制劑能夠抑制血管緊張素原分解產生 Ang Ⅰ，同時還可抑制促心肌細胞肥大和纖維化作用（上述作用不依賴于 Ang Ⅱ與 AT1 受體激活，是由腎素與心臟等多種組織表達的一種腎素受體結合所產生的）[8]。腎素抑制劑阿利吉侖目前在我國尚未上市，Oh 等[9]對 672 例高血壓患者隨訪 2 個月的研究中發現阿利吉侖 150 mg/d 較安慰劑，能使收縮壓/舒張壓平均下降 13.0/10.3 mmHg（P<0.000 1）。ASPIRE 研究[10]納入 820 例急性心肌梗死伴左心室收縮功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）患者，評估在 ACEI 或 ARB 最佳治療基礎上加用阿利吉侖對改善患者左室重構（left ventricular end-systolic volume，LVESV）的有效性，主要研究終點為左心室收縮末容積變化，該研究結果提示在 ACEI 或 ARB 治療基礎上加用阿利吉侖對改善患者 LVESV 沒有明顯優勢（P=0.44）。此外，已有的 AVOID[11]、ALLAY[12]等研究均未證實腎素抑制劑降壓獲益較 ACEI、ARB 更有優勢，其潛在的臨床價值有待進一步研究[13, 14]。
ARA 包括非選擇性醛固酮受體阻斷劑（螺內酯）及選擇性醛固酮受體阻斷劑（依普利酮），區別在于前者拮抗醛固酮受體的同時兼有對抗性激素的作用，可競爭結合腎臟遠曲小管和集合管細胞中的醛固酮受體，阻斷 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交換，從而起到阻滯醛固酮保鈉排鉀及水鈉潴留的利尿作用，進而降低血壓，尤其是治療難治性高血壓，可有效降低收縮壓和舒張壓，減少心血管事件，PATH-WAY-2 研究納入 436 例難治性高血壓患者進行了隨訪 12 個月的隨機、雙盲、交叉對照試驗，結果發現 ARA 對收縮壓下降最有效（較安慰劑多下降 8.70 mmHg，較多沙唑嗪多下降 4.03 mmHg，較比索洛爾多下降 4.48 mmHg）。此外，ARA 可阻斷醛固酮的內皮功能紊亂、氧化應激及炎癥等效應，從而發揮其防止左室重塑、減輕左室肥厚、保護腎臟、減輕血管纖維化等作用[15-16]。
2 RASS 抑制劑治療高血壓并發癥
2.1 高血壓合并糖尿病
高血壓是糖尿病患者出現心血管和微血管并發癥的重要危險因素，糖尿病一旦合并高血壓，將明顯增加心腦血管事件的發病風險。合理降壓治療可降低心腦血管事件的發生風險，減輕靶器官損害，減少致死率和致殘率，提高患者生活質量并延長壽命。高血壓合并糖尿病的降壓藥物首選 ACEI 和 ARB，當單藥控制效果不佳時，優先推薦 ACEI/ARB 為基礎的聯合用藥。RENAAL 研究隨訪了 1 513 例伴有糖尿病腎病的 2 型糖尿病患者 36 個月，發現尿白蛋白與糖尿病患者腎臟功能損害呈線性相關，而氯沙坦較安慰劑能顯著降低尿白蛋白水平（–28% vs. 4%）。IDNT 等臨床研究亦證實了 ACEI 和 ARB 能夠預防糖尿病患者從微量蛋白尿進展為大量蛋白尿，減少尿蛋白排泄量，延緩糖尿病腎病進展[17, 18]，且越早干預獲益越大[19]。DREAM 和 LIFE 研究證實 ACEI 和 ARB 具有一定程度的改善糖代謝的作用[20, 21]。因此，目前 ACEI/ARB 被國內外眾多指南推薦作為高血壓伴糖尿病患者降壓治療的首選藥物，足劑量的 ACEI/ARB 有助于提高降壓效果并保護靶器官[22]。值得注意的是，妊娠、血管神經性水腫、雙側腎動脈狹窄及嚴重高鉀血癥是 ACEI/ARB 治療的絕對禁忌癥；此外在治療過程中應監測 eGFR、血肌酐和血鉀水平，若血肌酐水平>265 μmol/L 或 eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），宜選用二氫吡啶類 CCB 和袢利尿劑。
2.2 高血壓合并外周動脈粥樣硬化
高血壓的主要病理學改變是動脈血管和心臟的重塑，與動脈粥樣硬化的發生和發展相伴隨，在高血壓介導的內皮損傷的基礎上，多種細胞因子及炎癥介質參與形成了動脈粥樣硬化斑塊。ACEI/ARB 抗動脈粥樣硬化作用基于降壓作用，其抗動脈粥樣硬化作用及靶器官保護作用與劑量相關，因此 ACEI/ARB 耐受者可使用較大劑量以達到更好的保護作用。SECURE 研究納入了 732 例患血管疾病或糖尿病的患者，平均隨訪 4.5 年，發現長期口服雷米普利組頸動脈內中膜厚度的平均年增長斜率明顯低于安慰劑對照組（0.013 7 mm/年 vs. 0.021 7 mm/年），證實長期口服 ACEI 能延緩頸動脈粥樣硬化進展[23]。瑞典的厄貝沙坦/阿替洛爾左心室肥厚研究（SILVHIA）發現厄貝沙坦延遲 IMT 增厚作用明顯優于阿替洛爾[24]。因此，高血壓伴頸動脈增厚和動脈斑塊的患者建議使用 ACEI（Ⅱb B），高血壓伴頸動脈增厚和動脈斑塊及冠狀動脈斑塊體積變化的患者建議使用 ARB（Ⅱa B）。
2.3 高血壓合并冠心病
血壓水平與冠心病風險在病因學上密切相關[25]，高血壓合并冠心病患者的用藥原則是在對生活方式進行干預的基礎上，既要控制血壓以減少心臟負擔，又要擴張冠狀動脈以改善心肌血液供應，即“降壓又護心”。ACEI 是高血壓合并冠心病患者降壓治療的一線用藥（ⅠA），一項包括 EUROPA、ADVANCE、PROGRESS、HYVET、ASCOT5 大研究，比較了 26 302 例使用含培哚普利的降壓方案患者及 26 263 例不含培哚普利的降壓方案患者的 Meta 分析顯示，培哚普利較其他降壓方案更好地預防了心血管終點事件的發生[26]。GISSI-3、SIS-4 和 CCS-1 研究均證實 ACEI 能明顯降低急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡率，且在高危患者中的優勢更加明顯。《血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管病中應用中國專家共識》指出，對 ACS 中 ST 段抬高型急性心肌梗死、非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不穩定型心絞痛，應用 ACEI 臨床效果良好。故臨床上治療這幾類疾病推薦首選 ACEI，對于冠心病二級預防及心血管病高危患者也推薦使用 ACEI[27]。一個關于纈沙坦治療高血壓合并冠心病患者的綜述，納入了 PREVIEW、IMPROVE、ADVANCE、INSIST、eNOVA、BSCORE 和 EXCELLENT 7 項研究，證實了纈沙坦在真實世界中降壓及降低心血管事件風險的有效性[28]，但其較 ACEI 無明顯優勢。NTARGET、TRANSCEND 等研究證實 ARB 比 ACEI 改善高血壓合并冠心病預后的療效更好，但更多臨床指南仍推薦 ACEI 作為一線用藥[29]。EPHESUS 研究隨訪了 6 642 例心肌梗死后嚴重心衰的患者 16 個月，結果發現依普利酮組較安慰劑組的全因死亡率降低了 2.3%（14.4% vs. 16.7%），心血管因素死亡率降低了 2.3%（12.3% vs. 14.6%），使用常規劑量的依普利酮并不增加患者發生高鉀血癥風險；此外，依普利酮可改善 NYHA 心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級的 ACS 患者的心血管預后，但在高血壓合并穩定型心絞痛患者中的應用證據尚不充分[30, 31]。
2.4 高血壓合并心房顫動
50% 以上的心房顫動患者合并高血壓，同時高血壓通過血流動力學改變和 RAAS 的過度激活引起的心房結構重構和心電重構，為心房顫動的發生和維持提供病理生理基礎。因此，高血壓伴心房顫動患者需降低血壓并同時降低左心房負荷。ACEI/ARB 和醛固酮受體拮抗劑可以預防心肌重構，減輕心房纖維化和肥大，修復心肌細胞間隙連接的解偶聯和鈣調控損傷，減輕氧化應激和炎性反應。LIFE 研究證實以 ACEI/ARB 為基礎的治療可以減少高血壓患者新發心房顫動的發生[21]。ACTIVE-Ⅰ研究提示 ARB 可能減少心力衰竭住院事件的發生[32]。2012 年發表的 ANTIPAF 研究顯示厄貝沙坦較安慰劑不能預防陣發性或持續性心房顫動的再發生（51.4% vs. 52.1%）[33]。這與丹麥 1995～2010 年的回顧性研究結果不一致，該研究提示在預防心房顫動發生方面 ACEI/ARB 優于 β 受體阻滯劑和利尿劑[34]。2016 年 ESC 心房顫動管理指南仍將抑制 RAAS 作為預防心房結構重構、減少心房顫動復發的機制[35]。因此 ACEI/ARB 目前仍作為高血壓合并心房顫動的一線用藥。Ito 等[36]納入 161 例持有長期持續性心房顫動并接受射頻消融術的患者，隨訪 24 個月的結果發現使用依普利酮較未使用有更高的房顫復發率（60% vs. 40%）。EMPHASIS-HF 研究[37]發現使用依普利酮與安慰劑相比，依普利酮能顯著降低收縮性心力衰竭患者新發房顫的發生率（2.7% vs. 2.5%）。
2.5 高血壓合并慢性腎臟病
高血壓既是導致腎臟損害的原因，又是慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）進展的關鍵因素，降壓時需綜合考慮是否合并糖尿病、蛋白尿等情況。基于 RAAS 抑制劑在慢性腎臟疾病中的特殊地位，ACEI/ARB 目前作為高血壓合并慢性腎臟病（CKD1～3 期）降壓治療的首選藥，CKD3～4 期患者需謹慎使用 ACEI 和 ARB，建議初始劑量減半，嚴密監測血鉀、血肌酐水平及 eGFR 的變化，必要時調整或更換 CCB 等藥物。
2.6 高血壓合并卒中
血壓與卒中發病密切相關，然而，過度降壓又可導致低灌注性腦損害，促進卒中惡化，是發生卒中后認知功能障礙的重要基礎，因此預防卒中重點在于維持血壓平穩。對于卒中一級預防，目前常規降壓類藥物均可應用。而在卒中二級預防中，ACEI/ARB 的臨床應用證據尚存爭議。在培哚普利防止復發性卒中研究（PROGRESS）中，納入了 6 105 例患有缺血性腦卒中或者曾有過短暫性腦缺血發作的患者，ACEI+利尿劑組患者卒中風險明顯降低（14% vs. 28%），但 ACEI 單藥治療組患者卒中與安慰劑組比較，卒中風險降低的差異無統計學意義[38]。同時 HOPE 研究發現，對于有卒中病史的患者，ACEI 亦不能顯著降低卒中風險[39]。一個 Meta 分析結果顯示 ARB 對卒中二級預防具有更好的作用[40]。而依普沙坦和尼群地平對卒中二級預防影響（MOSES）研究納入 2 年內發生腦血管事件的患者，發現依普沙坦組患者再發卒中風險顯著降低[41]。但 PRoFESS 研究納入了 20 332 例非心源性栓塞缺血性腦卒中患者，隨訪 2.5 年結果發現替米沙坦組的卒中再發生率較對照組無明顯減低（8.7% vs. 9.2%）[42]。因此，ARB 在卒中二級預防中的地位亦尚未確定。
3 RAAS 抑制劑聯合用藥
ACEI 和 ARB 在減少蛋白尿和延緩腎臟病進展方面作用相當，但兩者聯用療效并不優于單藥治療。ONTARGET 研究納入了 23 400 例高危心血管疾病患者，隨訪 56 個月的結果發現，替米沙坦和雷米普利兩者聯用較單用兩種藥物并未降低主要終點事件發生率，反而較單用雷米普利增加了低血壓（4.8% vs. 1.7%）、暈厥（0.3% vs. 0.2%）和腎功損傷（13.5% vs. 10.2%）等不良反應發生率[43]。已有的 ASPIRE[9]、AVOID[10]、ALLAY[11]等研究均未能證實 ACEI/ARB+腎素抑制劑阿利吉侖降壓獲益較單用 ACEI/ARB 更大。同時 Parving 等[44]對 8 561 例患 2 型糖尿病或慢性腎臟病或心血管疾病患者隨訪 32.9 個月的研究結果發現，ACEI/ARB+阿利吉侖組較 ACEI/ARB+安慰劑組的高鉀血癥發生率更高（11.2% vs. 7.2%）。因此亦不推薦 ACEI/ARB+腎素抑制劑治療高血壓[13, 14]。而 ACEI/ARB、β 受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑的聯合治療能夠進一步降低心力衰竭患者的死亡率和住院率，已成為射血分數降低的心力衰竭患者的基本治療方案，但治療過程中需定期監測血鉀。
4 小結
各種 RAAS 抑制劑都可從不同環節抑制 RAAS 的過度激活，不同 RAAS 抑制劑在高血壓并發癥中的作用不一（表 1），國內外眾多臨床研究均證實 RASS 抑制劑，主要是 ACEI/ARB，對高血壓和高血壓特殊合并癥具有良好效果，尤其是對高血壓合并糖尿病、慢性腎功能不全、冠心病、心力衰竭等，能極大改善患者的預后，提高患者的生存率和生活質量。而目前關于腎素抑制劑的臨床證據較少，研究尚未發現其較 ACEI/ARB 更有優勢，同時由于其未在國內上市等原因，臨床應用較少。但隨著對 RAAS 抑制劑的不斷深入研究及對腎素（原）受體、Ang（1-7）-Mas 受體信號通路等新成員的認識，對 RAAS 抑制劑作用的認識也將越來越深，將為更好地改善患者的治療效果提供更多的信息。
表1
不同 RAAS 抑制劑在高血壓并發癥中的作用及推薦
高血壓是以動脈血壓持續升高為特征的“心血管綜合征”，主要并發癥包括腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎臟病（CKD）等，是我國患病率和致殘率均較高、疾病負擔較重的一種慢性疾病。近年來高血壓的診斷和治療取得了長足進展，高血壓治療藥物也層出不窮，基于此，在 2015 年第一版《高血壓合理用藥指南》頒布 2 年之后，順應高血壓治療形勢的改變，國家衛計委合理用藥專家委員會和中國醫師協會高血壓專業委員會組織完成了該指南的更新并頒布了第二版《高血壓合理用藥指南》[1]。該指南較第一版增加了藥物基因組學、正在研究的新藥、高血壓藥物的循證推薦等內容，以期為高血壓診治提供規范可行的方案，指導臨床醫師合理用藥，改善高血壓患者治療依從性和持續性，提高血壓控制率，減少心腦血管事件的發生。隨著研究的不斷深入，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑在高血壓特殊并發癥中的治療價值逐漸被發掘，本文就該指南中 RASS 抑制劑降壓作用機制及其治療高血壓特殊并發癥進行分析與解讀。
1 RASS 抑制劑種類及作用機制
RAAS 是一種由多種蛋白酶和短肽組成的復雜的網絡調節系統，是心血管和腎功能的一種重要調節因素，RASS 被激活主要表現為血管收縮、醛固酮分泌、心肌收縮力增加、腎小管鈉重吸收、血管和心肌肥厚、炎癥反應以及氧化應激。RASS 抑制劑主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、腎素抑制劑和醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，ARA）4 類藥物。
ACEI 通過抑制 ACE 減少 AngⅡ生成，從而產生抑制 RAAS 的作用，同時也有減少緩激肽降解及提高 ACE-2 活性的作用。循環升高的緩激肽會刺激內皮細胞釋放一氧化氮和前列腺素類物質，擴張血管、減輕心肌細胞肥大和抑制成纖維細胞增生[2]。ACE-2 是一種羧肽酶，能夠分別催化 Ang Ⅰ和 Ang Ⅱ生成 Ang（1～9）和 Ang（1～7），具有擴張血管、恢復內皮細胞功能、降低心肌肥厚程度、減少心肌纖維化、抑制血栓形成和抗心律失常作用[3]。ACEI 降壓效果明確，具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用[4]。
ARB 能夠特異性地阻斷 AngⅡ與 AT1 受體的結合，從而產生拮抗 RAAS 的作用。AT1 受體被阻斷后會有更多的 Ang Ⅱ與 AT2 受體結合，從而產生擴張血管、抗增殖、抗肥大和心血管保護作用[5]。因此 ARB 除了降壓作用外，還具有保護心血管和腎臟及改善糖代謝的作用[6, 7]。
腎素抑制劑能夠抑制血管緊張素原分解產生 Ang Ⅰ，同時還可抑制促心肌細胞肥大和纖維化作用（上述作用不依賴于 Ang Ⅱ與 AT1 受體激活，是由腎素與心臟等多種組織表達的一種腎素受體結合所產生的）[8]。腎素抑制劑阿利吉侖目前在我國尚未上市，Oh 等[9]對 672 例高血壓患者隨訪 2 個月的研究中發現阿利吉侖 150 mg/d 較安慰劑，能使收縮壓/舒張壓平均下降 13.0/10.3 mmHg（P<0.000 1）。ASPIRE 研究[10]納入 820 例急性心肌梗死伴左心室收縮功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）患者，評估在 ACEI 或 ARB 最佳治療基礎上加用阿利吉侖對改善患者左室重構（left ventricular end-systolic volume，LVESV）的有效性，主要研究終點為左心室收縮末容積變化，該研究結果提示在 ACEI 或 ARB 治療基礎上加用阿利吉侖對改善患者 LVESV 沒有明顯優勢（P=0.44）。此外，已有的 AVOID[11]、ALLAY[12]等研究均未證實腎素抑制劑降壓獲益較 ACEI、ARB 更有優勢，其潛在的臨床價值有待進一步研究[13, 14]。
ARA 包括非選擇性醛固酮受體阻斷劑（螺內酯）及選擇性醛固酮受體阻斷劑（依普利酮），區別在于前者拮抗醛固酮受體的同時兼有對抗性激素的作用，可競爭結合腎臟遠曲小管和集合管細胞中的醛固酮受體，阻斷 Na+-K+ 和 Na+-H+ 交換，從而起到阻滯醛固酮保鈉排鉀及水鈉潴留的利尿作用，進而降低血壓，尤其是治療難治性高血壓，可有效降低收縮壓和舒張壓，減少心血管事件，PATH-WAY-2 研究納入 436 例難治性高血壓患者進行了隨訪 12 個月的隨機、雙盲、交叉對照試驗，結果發現 ARA 對收縮壓下降最有效（較安慰劑多下降 8.70 mmHg，較多沙唑嗪多下降 4.03 mmHg，較比索洛爾多下降 4.48 mmHg）。此外，ARA 可阻斷醛固酮的內皮功能紊亂、氧化應激及炎癥等效應，從而發揮其防止左室重塑、減輕左室肥厚、保護腎臟、減輕血管纖維化等作用[15-16]。
2 RASS 抑制劑治療高血壓并發癥
2.1 高血壓合并糖尿病
高血壓是糖尿病患者出現心血管和微血管并發癥的重要危險因素，糖尿病一旦合并高血壓，將明顯增加心腦血管事件的發病風險。合理降壓治療可降低心腦血管事件的發生風險，減輕靶器官損害，減少致死率和致殘率，提高患者生活質量并延長壽命。高血壓合并糖尿病的降壓藥物首選 ACEI 和 ARB，當單藥控制效果不佳時，優先推薦 ACEI/ARB 為基礎的聯合用藥。RENAAL 研究隨訪了 1 513 例伴有糖尿病腎病的 2 型糖尿病患者 36 個月，發現尿白蛋白與糖尿病患者腎臟功能損害呈線性相關，而氯沙坦較安慰劑能顯著降低尿白蛋白水平（–28% vs. 4%）。IDNT 等臨床研究亦證實了 ACEI 和 ARB 能夠預防糖尿病患者從微量蛋白尿進展為大量蛋白尿，減少尿蛋白排泄量，延緩糖尿病腎病進展[17, 18]，且越早干預獲益越大[19]。DREAM 和 LIFE 研究證實 ACEI 和 ARB 具有一定程度的改善糖代謝的作用[20, 21]。因此，目前 ACEI/ARB 被國內外眾多指南推薦作為高血壓伴糖尿病患者降壓治療的首選藥物，足劑量的 ACEI/ARB 有助于提高降壓效果并保護靶器官[22]。值得注意的是，妊娠、血管神經性水腫、雙側腎動脈狹窄及嚴重高鉀血癥是 ACEI/ARB 治療的絕對禁忌癥；此外在治療過程中應監測 eGFR、血肌酐和血鉀水平，若血肌酐水平>265 μmol/L 或 eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），宜選用二氫吡啶類 CCB 和袢利尿劑。
2.2 高血壓合并外周動脈粥樣硬化
高血壓的主要病理學改變是動脈血管和心臟的重塑，與動脈粥樣硬化的發生和發展相伴隨，在高血壓介導的內皮損傷的基礎上，多種細胞因子及炎癥介質參與形成了動脈粥樣硬化斑塊。ACEI/ARB 抗動脈粥樣硬化作用基于降壓作用，其抗動脈粥樣硬化作用及靶器官保護作用與劑量相關，因此 ACEI/ARB 耐受者可使用較大劑量以達到更好的保護作用。SECURE 研究納入了 732 例患血管疾病或糖尿病的患者，平均隨訪 4.5 年，發現長期口服雷米普利組頸動脈內中膜厚度的平均年增長斜率明顯低于安慰劑對照組（0.013 7 mm/年 vs. 0.021 7 mm/年），證實長期口服 ACEI 能延緩頸動脈粥樣硬化進展[23]。瑞典的厄貝沙坦/阿替洛爾左心室肥厚研究（SILVHIA）發現厄貝沙坦延遲 IMT 增厚作用明顯優于阿替洛爾[24]。因此，高血壓伴頸動脈增厚和動脈斑塊的患者建議使用 ACEI（Ⅱb B），高血壓伴頸動脈增厚和動脈斑塊及冠狀動脈斑塊體積變化的患者建議使用 ARB（Ⅱa B）。
2.3 高血壓合并冠心病
血壓水平與冠心病風險在病因學上密切相關[25]，高血壓合并冠心病患者的用藥原則是在對生活方式進行干預的基礎上，既要控制血壓以減少心臟負擔，又要擴張冠狀動脈以改善心肌血液供應，即“降壓又護心”。ACEI 是高血壓合并冠心病患者降壓治療的一線用藥（ⅠA），一項包括 EUROPA、ADVANCE、PROGRESS、HYVET、ASCOT5 大研究，比較了 26 302 例使用含培哚普利的降壓方案患者及 26 263 例不含培哚普利的降壓方案患者的 Meta 分析顯示，培哚普利較其他降壓方案更好地預防了心血管終點事件的發生[26]。GISSI-3、SIS-4 和 CCS-1 研究均證實 ACEI 能明顯降低急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡率，且在高危患者中的優勢更加明顯。《血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管病中應用中國專家共識》指出，對 ACS 中 ST 段抬高型急性心肌梗死、非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不穩定型心絞痛，應用 ACEI 臨床效果良好。故臨床上治療這幾類疾病推薦首選 ACEI，對于冠心病二級預防及心血管病高危患者也推薦使用 ACEI[27]。一個關于纈沙坦治療高血壓合并冠心病患者的綜述，納入了 PREVIEW、IMPROVE、ADVANCE、INSIST、eNOVA、BSCORE 和 EXCELLENT 7 項研究，證實了纈沙坦在真實世界中降壓及降低心血管事件風險的有效性[28]，但其較 ACEI 無明顯優勢。NTARGET、TRANSCEND 等研究證實 ARB 比 ACEI 改善高血壓合并冠心病預后的療效更好，但更多臨床指南仍推薦 ACEI 作為一線用藥[29]。EPHESUS 研究隨訪了 6 642 例心肌梗死后嚴重心衰的患者 16 個月，結果發現依普利酮組較安慰劑組的全因死亡率降低了 2.3%（14.4% vs. 16.7%），心血管因素死亡率降低了 2.3%（12.3% vs. 14.6%），使用常規劑量的依普利酮并不增加患者發生高鉀血癥風險；此外，依普利酮可改善 NYHA 心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級的 ACS 患者的心血管預后，但在高血壓合并穩定型心絞痛患者中的應用證據尚不充分[30, 31]。
2.4 高血壓合并心房顫動
50% 以上的心房顫動患者合并高血壓，同時高血壓通過血流動力學改變和 RAAS 的過度激活引起的心房結構重構和心電重構，為心房顫動的發生和維持提供病理生理基礎。因此，高血壓伴心房顫動患者需降低血壓并同時降低左心房負荷。ACEI/ARB 和醛固酮受體拮抗劑可以預防心肌重構，減輕心房纖維化和肥大，修復心肌細胞間隙連接的解偶聯和鈣調控損傷，減輕氧化應激和炎性反應。LIFE 研究證實以 ACEI/ARB 為基礎的治療可以減少高血壓患者新發心房顫動的發生[21]。ACTIVE-Ⅰ研究提示 ARB 可能減少心力衰竭住院事件的發生[32]。2012 年發表的 ANTIPAF 研究顯示厄貝沙坦較安慰劑不能預防陣發性或持續性心房顫動的再發生（51.4% vs. 52.1%）[33]。這與丹麥 1995～2010 年的回顧性研究結果不一致，該研究提示在預防心房顫動發生方面 ACEI/ARB 優于 β 受體阻滯劑和利尿劑[34]。2016 年 ESC 心房顫動管理指南仍將抑制 RAAS 作為預防心房結構重構、減少心房顫動復發的機制[35]。因此 ACEI/ARB 目前仍作為高血壓合并心房顫動的一線用藥。Ito 等[36]納入 161 例持有長期持續性心房顫動并接受射頻消融術的患者，隨訪 24 個月的結果發現使用依普利酮較未使用有更高的房顫復發率（60% vs. 40%）。EMPHASIS-HF 研究[37]發現使用依普利酮與安慰劑相比，依普利酮能顯著降低收縮性心力衰竭患者新發房顫的發生率（2.7% vs. 2.5%）。
2.5 高血壓合并慢性腎臟病
高血壓既是導致腎臟損害的原因，又是慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）進展的關鍵因素，降壓時需綜合考慮是否合并糖尿病、蛋白尿等情況。基于 RAAS 抑制劑在慢性腎臟疾病中的特殊地位，ACEI/ARB 目前作為高血壓合并慢性腎臟病（CKD1～3 期）降壓治療的首選藥，CKD3～4 期患者需謹慎使用 ACEI 和 ARB，建議初始劑量減半，嚴密監測血鉀、血肌酐水平及 eGFR 的變化，必要時調整或更換 CCB 等藥物。
2.6 高血壓合并卒中
血壓與卒中發病密切相關，然而，過度降壓又可導致低灌注性腦損害，促進卒中惡化，是發生卒中后認知功能障礙的重要基礎，因此預防卒中重點在于維持血壓平穩。對于卒中一級預防，目前常規降壓類藥物均可應用。而在卒中二級預防中，ACEI/ARB 的臨床應用證據尚存爭議。在培哚普利防止復發性卒中研究（PROGRESS）中，納入了 6 105 例患有缺血性腦卒中或者曾有過短暫性腦缺血發作的患者，ACEI+利尿劑組患者卒中風險明顯降低（14% vs. 28%），但 ACEI 單藥治療組患者卒中與安慰劑組比較，卒中風險降低的差異無統計學意義[38]。同時 HOPE 研究發現，對于有卒中病史的患者，ACEI 亦不能顯著降低卒中風險[39]。一個 Meta 分析結果顯示 ARB 對卒中二級預防具有更好的作用[40]。而依普沙坦和尼群地平對卒中二級預防影響（MOSES）研究納入 2 年內發生腦血管事件的患者，發現依普沙坦組患者再發卒中風險顯著降低[41]。但 PRoFESS 研究納入了 20 332 例非心源性栓塞缺血性腦卒中患者，隨訪 2.5 年結果發現替米沙坦組的卒中再發生率較對照組無明顯減低（8.7% vs. 9.2%）[42]。因此，ARB 在卒中二級預防中的地位亦尚未確定。
3 RAAS 抑制劑聯合用藥
ACEI 和 ARB 在減少蛋白尿和延緩腎臟病進展方面作用相當，但兩者聯用療效并不優于單藥治療。ONTARGET 研究納入了 23 400 例高危心血管疾病患者，隨訪 56 個月的結果發現，替米沙坦和雷米普利兩者聯用較單用兩種藥物并未降低主要終點事件發生率，反而較單用雷米普利增加了低血壓（4.8% vs. 1.7%）、暈厥（0.3% vs. 0.2%）和腎功損傷（13.5% vs. 10.2%）等不良反應發生率[43]。已有的 ASPIRE[9]、AVOID[10]、ALLAY[11]等研究均未能證實 ACEI/ARB+腎素抑制劑阿利吉侖降壓獲益較單用 ACEI/ARB 更大。同時 Parving 等[44]對 8 561 例患 2 型糖尿病或慢性腎臟病或心血管疾病患者隨訪 32.9 個月的研究結果發現，ACEI/ARB+阿利吉侖組較 ACEI/ARB+安慰劑組的高鉀血癥發生率更高（11.2% vs. 7.2%）。因此亦不推薦 ACEI/ARB+腎素抑制劑治療高血壓[13, 14]。而 ACEI/ARB、β 受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑的聯合治療能夠進一步降低心力衰竭患者的死亡率和住院率，已成為射血分數降低的心力衰竭患者的基本治療方案，但治療過程中需定期監測血鉀。
4 小結
各種 RAAS 抑制劑都可從不同環節抑制 RAAS 的過度激活，不同 RAAS 抑制劑在高血壓并發癥中的作用不一（表 1），國內外眾多臨床研究均證實 RASS 抑制劑，主要是 ACEI/ARB，對高血壓和高血壓特殊合并癥具有良好效果，尤其是對高血壓合并糖尿病、慢性腎功能不全、冠心病、心力衰竭等，能極大改善患者的預后，提高患者的生存率和生活質量。而目前關于腎素抑制劑的臨床證據較少，研究尚未發現其較 ACEI/ARB 更有優勢，同時由于其未在國內上市等原因，臨床應用較少。但隨著對 RAAS 抑制劑的不斷深入研究及對腎素（原）受體、Ang（1-7）-Mas 受體信號通路等新成員的認識，對 RAAS 抑制劑作用的認識也將越來越深，將為更好地改善患者的治療效果提供更多的信息。
表1
不同 RAAS 抑制劑在高血壓并發癥中的作用及推薦
