臨床研究中的倫理問題日益受到關注，從課題申報、臨床試驗注冊到科研論文發表等，都始終貫穿著倫理問題。本文將從中國醫學倫理發展、臨床研究倫理法律法規制定、醫學倫理委員會國際認證、中醫臨床研究倫理的特點及中醫藥研究倫理審查體系認證等方面來闡述中國臨床研究倫理的發展與變革。
引用本文： 王輝, 陳靜, 李幼平, 張永剛, 喻佳潔, 吳泰相, 卞兆祥, 商洪才. 中國臨床研究倫理的發展與變革. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(8): 769-775. doi: 10.7507/1672-2531.201806052 復制
“醫學越是具有直接左右人生命的力量，如何運用它就越成為大問題。醫學的力量如果妥善應用，就可給人帶來幸福。但若濫用就很容易破壞人的生命”[1]。如何使醫學科研活動更好地為人類服務必須同時考慮科學和倫理學，科學的任務是解決“能”或“不能”，而倫理學的任務則是解決“應該”或“不應該”。縱觀古今中外，整個醫學科研活動始終在道德天平上接受道德的檢驗[2]。
1 醫學倫理學的概念與發展
倫理學亦稱道德哲學，是以道德為研究對象的科學。醫學倫理學是研究醫學實踐中關于道德問題的科學，是關于醫學道德的學說和理論體系[3]。1803 年，英國的 Thomas Percival 首次提出“醫學倫理學”一詞，即運用一般倫理學的理論、方法、道德原則，解決醫療實踐和醫學科學發展中人與人、人與社會、人與自然關系的道德問題的一門學問，是一般倫理學原則在醫學領域中的應用[4]。
中國自古代起就已有醫學倫理思想。《帝王世紀》記載“伏羲氏……嘗味百藥而制九針，以拯夭枉矣”[5]；《淮南子·修務訓》記載神農“嘗百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就”[6]。這些傳說的真實性雖已無從考證，但卻體現了人類在和疾病艱難斗爭中不盲目相信鬼神，不斷探究大自然的奧秘，尋找藥物治療疾病的精神，這些樸素的道德觀念逐漸形成了古代醫學倫理學思想的萌芽。我國在西周時期就建立了相對完備的醫事制度與醫師考評，《周禮·天官·醫師》記載“醫師，掌醫之政令，聚毒藥以共醫事。凡邦之有疾病者······則使醫分而治之，歲終則稽其醫事，以制其食······”[7]。用治療疾病成功和失誤的次數評判醫生的醫療成績，用以確定他們的薪俸。這不僅包含了對醫療技術的評價，也包含了最古老的醫德評價[8]。戰國至秦漢時期，著名經典著作《黃帝內經》述及“天覆地載，萬物悉備，莫貴于人。”在各篇幅中蘊含了豐富的醫學倫理思想，并首次列專篇討論醫德，在《素問·疏五過論》、《素問·征四失論》中詳細評析醫療行為與醫療態度的種種過失。《黃帝內經》成為后世醫家所遵守和自我要求的準則，奠定了我國傳統醫德學的基礎[9]。春秋戰國至漢代，隨著儒家學說逐漸成為正統統治思想后，以“仁”為核心的儒家倫理思想也深刻地影響著傳統醫學的倫理觀，形成了傳統醫學主流的“儒醫”理念[10]。東漢著名醫家張仲景在《傷寒雜病論·自序》中明確闡述了對醫德的認知。他提出的“勤求古訓，博采眾方”、“留神醫學，精究方術”、“上以療君親之疾，下以救貧賤之訛，中以保身長全，以養其生”，對中醫學影響深遠[11]。東晉醫家葛洪選擇精要內容，把“簡、便、驗、廉”的方藥、療法傳播給民眾，并著臨床急救手冊《肘后備急方》讓醫者隨身攜帶，救人危難，讓百姓“庶免橫禍焉”，開醫學普及之先河[12]。唐代名醫孫思邈在《千金要方》中提出“人命至重，有貴千金，一方濟之，德逾于此”的思想，發展了傳統“生命神圣”論的醫德學說，著有“大醫習業”、“大醫精誠”兩篇醫德專論，提出了內容比較全面的醫德規范，規范了醫生的診療作風、治學態度和道德修養[13]。宋代注重醫政管理，開設了世界上最早的國家藥局。明代陳實功在《外科正宗》中提出醫家“五戒十要”，進一步發揚了中國傳統醫德的人道主義精神。明代醫家龔廷賢提出“醫家十要”[14]；醫家張璐在《張氏醫通》針對中醫界的不良習氣提出批評，提出“醫門十戒”。清代醫家喻昌的《醫門法律》，提出醫生對病人要“篤于情”的醫德思想[3]；吳鞠通則明確提出了“醫德論”，強調醫德的重要性，深刻闡明德與才的相互關系。明清時期的醫德文獻較豐富，醫家大都將醫德放在首位。中國古代倫理道德思想和醫家對醫療實踐的總結，在近兩千多年的發展中已有非常豐富的內涵，反映了古代醫家個人的醫德意識、醫德觀念、醫德評價和醫德實踐。
中國近代醫學倫理的發展受西方醫學影響頗多。20 世紀初俞鳳賓翻譯了《美國醫學會醫德準則》，是我國首次正式引入西方的醫學倫理學理論的譯作。1933 年宋國賓撰寫了《醫業倫理學》，是我國第一部較系統的醫學倫理學專著[15]。1941 年，毛澤東給延安醫大題詞的“救死扶傷，實行革命人道主義”，體現了新革命時期的醫學倫理理念。20 世紀 80 年代，醫學倫理學界開始注重醫學倫理體系的建設，醫學倫理學課程設置、交流和專著日益增多。1981 年 6 月，在上海舉行了第一次全國醫學倫理道德學術討論會，前衛生部于同年頒發了《醫院工作人員守則和醫德規范》。80 年代末到 90 年代初，醫學倫理學的研究逐漸深入，各地相繼建立臨終關懷醫院。20 世紀 90 年代以來，生殖技術、基因技術等更多新技術的出現，推進了中國醫學倫理學向生命倫理發展[16]。
2 臨床研究倫理的產生、發展、挑戰和機遇
2.1 中國臨床研究倫理的產生
醫學本質上是技術性與倫理性的高度統一。醫生道德觀和價值觀體現在醫療過程中的每一個環節，貫穿于醫療活動的每一個領域[17]。因歷史的慘痛教訓，使人們在關注醫學研究獲益同時，更關注醫學研究的科學性及對人類受試者的保護等倫理問題。醫學倫理委員會正是應這種現實需要而生，開展醫學科研倫理審查的目的在于保證醫學科研工作者按照科研道德規范進行研究，最大限度地保護受試者權益[18]。
1987 年 11 月，“全國第四屆醫學哲學學術會”上彭瑞聰教授首次建議在一些大醫院建立醫學倫理委員會，處理一些倫理難題，并首次提出倫理委員會這個名詞[19]。1988 年，李本富等醫學倫理工作者去美國交流訪問，對倫理委員會產生了較深刻的認識并開展了深入討論[20]。同年 7 月，協和醫科大學學者在“全國首屆安樂死倫理、法律及社會學術討論會”上報告了《醫院倫理學委員會及其在我國建立的設想》[21]，拉開倫理委員會在中國實踐的序幕[22]。隨后，一批醫院相繼建立了醫學倫理委員會[23]。1991 年，在成都第六次全國醫學倫理學學術會議上發布實行了《醫院倫理學委員會組織規則》[24]。天津市第一中心醫院、北京朝陽醫院、北京協和醫院等醫院也分別成立了醫院倫理學委員會。
醫學倫理委員會是建立在醫院或研究機構內部，由醫學專業人員、非醫學專業人員和法律專家組成，審查和監督以人為研究對象的生物醫學研究的科學性和倫理性的組織，是保護受試者安全和權益的組織[25]。醫學倫理委員會能提高醫療質量、提高人們對倫理的關心度、普及倫理意識。對保護患者和受試者利益，同時對規范整個醫學科學研究具有十分重要意義[26]。根據國際倫理指南和我國相關法規，包括藥物臨床試驗在內的凡涉及人的醫學研究必須在倫理委員會審查通過后，方可實施。對涉及人的生物醫學研究進行倫理審查是促進生物醫學研究達到科學和倫理標準的必須步驟。
2.2 臨床研究倫理的相關規定及政策變化
為規范我國涉及人的生物醫學研究及新興技術臨床應用的倫理審查工作，我國出臺了相關法律規范，對倫理委員會的建立及工作做出了權威指導。1998 年，前衛生部制訂的《涉及人體的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》第六條明確提出“開展涉及人的生物醫學研究和相關技術應用活動的機構，包括醫療衛生機構、科研院所、疾病預防控制和婦幼保健機構等，應設立機構倫理委員會”。這是我國衛生行政部門首次以法規形式提出建立倫理委員會的要求。2000 年 3 月，前衛生部通知成立“衛生部醫學倫理專家委員會”，對醫學科研中有關倫理問題進行審查，并于 2001 年開始工作[27]。2007 年，前衛生部《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》出臺，為規范我國涉及人的生物醫學研究的倫理審查工作提供了明確的指導。2016 年 10 月，前衛計委頒布《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》，重申在全國醫療機構內建立倫理委員會，由倫理委員會對涉及人體受試者的醫學研究項目進行倫理審查[28]。2010 年，國家中醫藥管理局也頒布了《中醫藥臨床研究倫理審查管理規范》[29]。
中國國家藥品監督局（CFDA）作為臨床試驗監管機構，從 1999 年起出臺了一系列的臨床研究倫理規定。1999 年 9 月 1 日，國家藥品監督局發布《藥品臨床試驗管理規范》，其中第九條明確規定“為確保臨床試驗中受試者的權益并為之提供公眾保證，應在參加臨床試驗的醫療機構內成立倫理委員會”。2003 年修訂的 GCP 第三章“受試者權益保障”明確指出：“倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施；為確保臨床試驗中受試者的權益，須成立獨立的倫理委員會”[30]。2010 年頒布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，規范了藥物臨床試驗倫理審查工作[31]。2016 年 12 月，CFDA 頒布了《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂稿）》征求意見，將倫理委員會單設一章，詳細講述了倫理委員會的職責、組成和運行、審查工作程序及工作記錄，更加規范了倫理委員會的組成和運作，體現了對倫理委員會保護受試者權益這一作用的重視[32]。2017 年 10 月 8 日， CFDA 發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》提出：① 各地可根據需要設立區域倫理委員會；② 在我國境內開展的多中心臨床試驗，經組長單位倫理審查后，其他成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查；③ 改變以往重審批、輕倫理的問題，把倫理審查關口提前至臨床試驗申請之前；④ 注冊申請人提出臨床試驗申請前，應先將臨床試驗方案提交臨床試驗機構倫理委員會審查批準。國家臨床醫學研究中心及承擔國家科技重大專項和國家重點研發計劃支持項目的臨床試驗機構，應整合資源建立統一的倫理審查平臺，逐步推進倫理審查互認[33]。
2005 年國家自然科學基金委員會首次提出：對涉及醫學倫理學的科研項目，在項目申請時就要求申請者提供倫理委員會審查證明[34]。2007 年起，在中國臨床試驗注冊中心進行臨床試驗注冊時要求上傳臨床研究的倫理批件。
而國際上關于醫學倫理的要求起步更早，發展更快。1964 年《紐倫堡法典》規定“人類受試者的知情同意是絕對必要的”。1997 年，國際醫學期刊編委會在《向生物醫學期刊投稿的統一要求》中指出，有關知情同意的要求應包括在期刊稿約中，且研究者取得受試者知情同意后應在文章中加以說明[35]。2004 年 9 月，國際醫學期刊編輯委員會發表宣言，從 2005 年 7 月 1 日起，成員期刊只發表經注冊的臨床試驗[36]。2013 年，指導醫學研究人員的國際倫理原則《赫爾辛基宣言—涉及人的醫學研究的倫理準則》中明確闡明：作者和出版者都有倫理義務，不符合宣言原則的研究報告不應被接受和發表[37]。
2.3 中國醫學倫理審查委員會國際認證的發展
近年我國醫學倫理委員會積極參加國際倫理委員會認證。2001 年，亞洲地區建立了發展倫理委員會審查能力的戰略行動（Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review，SIDCER）/亞洲和西太平洋倫理評審委員會論壇（The Forum for Ethical Review Committees in Asia and the Western Pacific Region，FERCAP），為臨床研究受試者保護提供了交流合作平臺[38]。
SIDCER 認證是由 WHO（世界衛生組織）發起的關于醫學研究中人體受試者保護的國際認證項目，其目的包括：① 加強全球范圍內倫理審查能力的戰略性行動，幫助倫理委員會提高倫理審查質量及透明度；② 對倫理委員會進行獨立評估，對其總體情況提出建議；③ 確保其遵循國際、國家及當地的準則標準。SIDCER 認證基于倫理委員會工作質量的五個方面：倫理委員會的結構和組成、是否遵守相關政策、審查過程的完備性、審查后程序、文件和檔案[39]。亞太地區倫理審查委員會論壇是 SIDCER 下屬的分支機構，主要負責亞太地區國家的倫理認證檢查。
2007 年，上海長海醫院和南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院率先通過 SIDCER 認證，之后短短 10 年內已有 78 家倫理委員會獲得了 SIDCER 證書。同時，各倫理委員會的秘書和委員也紛紛加入到 FERCAP 對亞太地區倫理委員會的評估工作，不斷互相交流，提升倫理審查質量。至 2017 年，亞太區共有 226 家成員單位，其他各國/地區認證情況如下：韓國（31 家）、菲律賓（29 家）、泰國（25 家）、中國臺灣地區（24 家）、印度（14 家）、印度尼西亞（11 家）、斯里蘭卡（7 家）、馬來西亞（4 家）、不丹、哈薩克斯坦和日本各 1 家[40]。
美國人體研究保護項目認證協會（Association for Accreditation of Human Research Protection Programs，AAHRPP 認證）是一家由美國醫學院協會、美國大學聯合會、國際實驗生物學協會、社會科學協會聯盟等聯盟團體共同創建的獨立、非營利性認證機構，是自愿自發參與、基于同行評估、注重教育模式的人體研究保護認證體系[41, 42]。2001 年 5 月正式開始運作，2002 年 2 月 26 日發布其正式認證標準、認證程序和收費標準[43]。2003 年，愛荷華州立大學和位于華盛頓州的美國西部倫理委員會為第一批獲得認證的機構。AHHRPP 只認可高品質的人類研究保護計劃，以促進良好的倫理研究，為臨床研究的受試者提供全方位的保護[44]。至 2017 年 12 月，全球有 247 個機構獲得認證，涉及國家和地區包括比利時、巴西、加拿大、中國大陸、印度、韓國、墨西哥、沙特阿拉伯、南非、新加坡、中國臺灣、泰國、美國[45]。2011 年 6 月 10 日，我國首都醫科大學附屬北京佑安醫院成功獲得認證[42]，并于 2014 年 6 月通過了復核并再次取得認證。目前國內共有 8 家機構通過了 AAHRPP 認證，除首都醫科大學附屬北京佑安醫院外，分別是江蘇省中醫院（南京中醫藥大學附屬醫院）（2016 年 6 月 21 日通過）、首都醫科大學附屬北京天壇醫院（2011 年 6 月 10 日通過）、北京大學受試者保護體系（2015 年 6 月 16 日通過）、南京醫科大學附屬第一醫院（江蘇省人民醫院）（2013 年 12 月 13 日通過）、第四軍醫大學附屬第一醫院（2016 年 3 月 21 日通過）、中南大學湘雅三醫院（2015 年 9 月 17 日通過）和中國中醫科學院西苑醫院（2016 年 12 月 19 日通過）。
2.4 醫學倫理的挑戰與機遇
一個對 1980 年～2005 年中文期刊發表的 71 758 個自稱為隨機對照試驗的倫理審查調查發現：僅 1 166 個試驗（1.6%）進行了倫理審查[46]。另一個研究檢索了 CNKI 上 2005 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日近 11 年的“醫學倫理學”主題文獻，共篩選有效文獻 2 171 篇，通過文獻計量研究的量化方法和文獻內容的質性分析發現：我國當前醫學倫理研究文獻資料數量可觀，但文獻研究方向應細化，高校與醫院需聯動，文獻研究深度不夠等[47]。近年來，多中心臨床試驗愈加受到重視，美國 www.clinicaltrials.gov 網站的國際臨床試驗注冊數據顯示：截止 2017 年 12 月 15 日，全球已注冊 261 561 個臨床試驗[48]，檢索“Multicenter”發現共有30 632 個（11.7%）為多中心臨床試驗[49]。其中，中國共注冊 10 903 個研究，2 380 個（21.8%）為多中心研究。
多中心臨床試驗對倫理審查提出了更高的要求。多數國家針對多中心臨床試驗建立了聯合倫理審查機制，有效提高了審查效率，減少時間成本，節約審查成本和資源，減少研究者負擔，最終落實了人體試驗受試者保護的理念[50]。我國多中心臨床研究倫理審查目前采取組長單位和參與單位倫理委員會共同審查模式[51]。建立完整的倫理委員會信息庫，有助于監督部門更好地掌握倫理委員會的基本情況；將部分臨床試驗倫理信息向大眾公開，能增加倫理審查透明度[52]，推進各個倫理委員會互通有無。我國近年也有地區嘗試建立獨立或區域倫理審查委員會（Institutional Review Board，IRB）審查制度。
2008 年，中國注冊臨床試驗倫理審查委員會經四川大學華西醫院報前衛生部備案，為在中國臨床試驗注冊中心注冊而未經其他倫理委員會審查的臨床試驗提供倫理審查。2012 年 4 月 11 日，由成都中醫藥大學附屬醫院、國家中醫臨床研究（四川）基地、國家中藥臨床試驗研究（成都）中心發起，由四川省中醫藥學、醫學、藥學、護理、法律、公安等領域的專家和代表組成，成立四川中醫藥區域性倫理審查委員會，負責對四川區域內涉及人體中醫藥臨床研究項目的倫理審查[51]。多中心研究是未來臨床科研的大趨勢，針對多中心臨床研究制訂合理的倫理審查機制亟待解決。
3 中醫臨床研究倫理特點及中醫藥的倫理審查認證體系的發展
3.1 中醫藥倫理獨特淵源及中醫藥倫理思考
我國歷史文化悠久，在與疾病的長期斗爭過程中形成了中醫藥學，也形成了指導醫生實踐的醫學倫理學。其基本思想源于中國傳統思想，具有詳細的行為規范，內容較豐富，大部分滲透在中醫著作之中。不僅從醫德理論上給人以啟迪，且從歷代醫德楷模光彩照人的業績中，感染和熏陶后人[53]。與西方醫學倫理觀相比，既有相通之處，亦有其自身特點。
中藥成分復雜，單方研究的基礎是其所含主要藥效物質。一個單方可有多種藥效成分；單味藥材難以提取藥效單體，有效成分很難確定；體內代謝過程及藥代動力學研究難度大。而以單方為基礎的復方研究所含藥效成分更多，且藥效成分間又存在種類與比例問題，中醫復方用藥研究難度極大[54]。中藥材產地、采收期、加工炮制、制劑過程等也會影響有效成分和藥物質量的穩定性。中藥毒性也是一個需要關注的問題，多種中藥的性味標注了“大毒”、“小毒”。如中藥材黃藥子有明顯肝毒性；生半夏對人體局部有強烈刺激性；蟾酥使用不當會導致心臟損害和心律失常等。所以，中藥臨床試驗需要進行嚴格的藥品臨床前研究，包括：急性毒性、長期毒性、蓄積毒性、臨床不良反應、配伍宜忌等。只有明確處方組成、制造工藝，做好質量檢驗，明確中藥使用條件，做到藥證相符，才能保證中醫藥安全可靠的臨床應用。中國的歷史文化和中醫藥寶庫是我們進行醫學科研無盡的財富和天然優勢，既是機遇也是挑戰。在醫學倫理審查中需關注人文、地域、中醫藥的特點，綜合考慮后進行倫理審查。
3.2 中醫藥的倫理審查認證體系的建設與發展
中國已針對中醫藥的倫理審查制定了自己的認證體系，即中醫藥研究倫理審查體系認證（Chinese Accreditation Program of Ethics Review System for CM Research，簡稱 CAP 認證）[55]。由國家中醫藥管理局和世界中醫藥學會聯合會倫理審查委員會共同創建，以《涉及人的生物醫學研究倫理審查體系要求 CNCA/CTS0008》為認證準則，全面開展 CAP 認證相關工作。2014 年底，CAP 認證成為國家認證認可監督管理委員會批準的首個中醫藥領域認證項目，也是醫學倫理審查領域的首個認證項目。世界中聯是獲批開展 CAP 認證的唯一機構。CAP 認證的前身是中醫藥研究受試者保護體系評估，是近年我國自主制定的倫理審查平臺認證體系。CAP 認證的實施是中國醫學科研領域具有里程碑意義的事件。CAP 認證以三方認證的形式參與行業監督管理，保證倫理審查質量，從而全面提升中醫臨床研究倫理審查水平。CAP 認證的制定和實施標志著中醫藥倫理審查平臺建設取得了突破性進展，也標志著中醫藥研究倫理審查在世界傳統醫學乃至醫學領域將樹立起具有中國特色的自主認證品牌。
2015 年 8 月 29 日，世界中醫藥學會聯合會向首批 7 家通過 CAP 認證機構頒發證書，包括：湖北省中醫院、上海龍華醫院、廣東省中醫院、上海曙光醫院、江蘇省中醫院、長海醫院和西京醫院。2016 年 10 月 24 日， 20 家機構通過 CAP 認證，包括：中國中醫科學院西苑醫院、安徽中醫藥大學第一附屬醫院、河南中醫學院第一附屬醫院、湖南中醫藥大學第一附屬醫院、成都中醫藥大學附屬醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、甘肅省中醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院望京醫院、黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院、浙江中醫藥大學附屬第一醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、北京中醫藥大學東方醫院、長春中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、中國中醫科學院眼科醫院、西藏自治區藏醫院、新疆維吾爾自治區中醫醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院。2017 年 10 月 27 日，重慶市中醫院、陜西省中醫藥研究院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院、天津中醫藥大學第二附屬醫院、福建中醫藥大學附屬康復醫院 6 家單位也接受了世界中聯頒發的 CAP 認證銘牌和證書[56]。迄今，國內共 33 家機構已通過 CAP 認證，這必將推動中醫藥倫理審查國家標準制定，也將培養倫理審查人才，極大促進國內醫學倫理委員會與國際接軌。
4 小結
倫理學是醫學科學研究的基礎，符合倫理才能讓科學研究的成果用于人類，利于人類，維護人類的健康和尊嚴。科研倫理審查委員會已作為一個常設機構審查涉及人體的生物醫學研究[57]。近年來，倫理相關的政策法規也越來越完善，如上文所述中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《意見》，建議各地依照其內容推動臨床科研的倫理工作，并提倡區域倫理審評機構建設。然而，我們也需要認識到，雖然中國醫學倫理委員會的產生和發展已有 20 多年，歷經發展和進步，但在醫學倫理審查方面仍處于起步階段，還需要積極學習國外的先進理念和規范，探索并建立適合我國國情的醫學科研倫理審查機制，吸取國外倫理委員會運作經驗[58]。尤其是當代醫學發展迅猛，新技術、新方法層出不窮，面對科技的挑戰，醫學倫理也要跟上科學發展的步伐，與科學研究一起進步、一起成長、一起發展和變革，更好地服務于人類的健康事業。
“醫學越是具有直接左右人生命的力量，如何運用它就越成為大問題。醫學的力量如果妥善應用，就可給人帶來幸福。但若濫用就很容易破壞人的生命”[1]。如何使醫學科研活動更好地為人類服務必須同時考慮科學和倫理學，科學的任務是解決“能”或“不能”，而倫理學的任務則是解決“應該”或“不應該”。縱觀古今中外，整個醫學科研活動始終在道德天平上接受道德的檢驗[2]。
1 醫學倫理學的概念與發展
倫理學亦稱道德哲學，是以道德為研究對象的科學。醫學倫理學是研究醫學實踐中關于道德問題的科學，是關于醫學道德的學說和理論體系[3]。1803 年，英國的 Thomas Percival 首次提出“醫學倫理學”一詞，即運用一般倫理學的理論、方法、道德原則，解決醫療實踐和醫學科學發展中人與人、人與社會、人與自然關系的道德問題的一門學問，是一般倫理學原則在醫學領域中的應用[4]。
中國自古代起就已有醫學倫理思想。《帝王世紀》記載“伏羲氏……嘗味百藥而制九針，以拯夭枉矣”[5]；《淮南子·修務訓》記載神農“嘗百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就”[6]。這些傳說的真實性雖已無從考證，但卻體現了人類在和疾病艱難斗爭中不盲目相信鬼神，不斷探究大自然的奧秘，尋找藥物治療疾病的精神，這些樸素的道德觀念逐漸形成了古代醫學倫理學思想的萌芽。我國在西周時期就建立了相對完備的醫事制度與醫師考評，《周禮·天官·醫師》記載“醫師，掌醫之政令，聚毒藥以共醫事。凡邦之有疾病者······則使醫分而治之，歲終則稽其醫事，以制其食······”[7]。用治療疾病成功和失誤的次數評判醫生的醫療成績，用以確定他們的薪俸。這不僅包含了對醫療技術的評價，也包含了最古老的醫德評價[8]。戰國至秦漢時期，著名經典著作《黃帝內經》述及“天覆地載，萬物悉備，莫貴于人。”在各篇幅中蘊含了豐富的醫學倫理思想，并首次列專篇討論醫德，在《素問·疏五過論》、《素問·征四失論》中詳細評析醫療行為與醫療態度的種種過失。《黃帝內經》成為后世醫家所遵守和自我要求的準則，奠定了我國傳統醫德學的基礎[9]。春秋戰國至漢代，隨著儒家學說逐漸成為正統統治思想后，以“仁”為核心的儒家倫理思想也深刻地影響著傳統醫學的倫理觀，形成了傳統醫學主流的“儒醫”理念[10]。東漢著名醫家張仲景在《傷寒雜病論·自序》中明確闡述了對醫德的認知。他提出的“勤求古訓，博采眾方”、“留神醫學，精究方術”、“上以療君親之疾，下以救貧賤之訛，中以保身長全，以養其生”，對中醫學影響深遠[11]。東晉醫家葛洪選擇精要內容，把“簡、便、驗、廉”的方藥、療法傳播給民眾，并著臨床急救手冊《肘后備急方》讓醫者隨身攜帶，救人危難，讓百姓“庶免橫禍焉”，開醫學普及之先河[12]。唐代名醫孫思邈在《千金要方》中提出“人命至重，有貴千金，一方濟之，德逾于此”的思想，發展了傳統“生命神圣”論的醫德學說，著有“大醫習業”、“大醫精誠”兩篇醫德專論，提出了內容比較全面的醫德規范，規范了醫生的診療作風、治學態度和道德修養[13]。宋代注重醫政管理，開設了世界上最早的國家藥局。明代陳實功在《外科正宗》中提出醫家“五戒十要”，進一步發揚了中國傳統醫德的人道主義精神。明代醫家龔廷賢提出“醫家十要”[14]；醫家張璐在《張氏醫通》針對中醫界的不良習氣提出批評，提出“醫門十戒”。清代醫家喻昌的《醫門法律》，提出醫生對病人要“篤于情”的醫德思想[3]；吳鞠通則明確提出了“醫德論”，強調醫德的重要性，深刻闡明德與才的相互關系。明清時期的醫德文獻較豐富，醫家大都將醫德放在首位。中國古代倫理道德思想和醫家對醫療實踐的總結，在近兩千多年的發展中已有非常豐富的內涵，反映了古代醫家個人的醫德意識、醫德觀念、醫德評價和醫德實踐。
中國近代醫學倫理的發展受西方醫學影響頗多。20 世紀初俞鳳賓翻譯了《美國醫學會醫德準則》，是我國首次正式引入西方的醫學倫理學理論的譯作。1933 年宋國賓撰寫了《醫業倫理學》，是我國第一部較系統的醫學倫理學專著[15]。1941 年，毛澤東給延安醫大題詞的“救死扶傷，實行革命人道主義”，體現了新革命時期的醫學倫理理念。20 世紀 80 年代，醫學倫理學界開始注重醫學倫理體系的建設，醫學倫理學課程設置、交流和專著日益增多。1981 年 6 月，在上海舉行了第一次全國醫學倫理道德學術討論會，前衛生部于同年頒發了《醫院工作人員守則和醫德規范》。80 年代末到 90 年代初，醫學倫理學的研究逐漸深入，各地相繼建立臨終關懷醫院。20 世紀 90 年代以來，生殖技術、基因技術等更多新技術的出現，推進了中國醫學倫理學向生命倫理發展[16]。
2 臨床研究倫理的產生、發展、挑戰和機遇
2.1 中國臨床研究倫理的產生
醫學本質上是技術性與倫理性的高度統一。醫生道德觀和價值觀體現在醫療過程中的每一個環節，貫穿于醫療活動的每一個領域[17]。因歷史的慘痛教訓，使人們在關注醫學研究獲益同時，更關注醫學研究的科學性及對人類受試者的保護等倫理問題。醫學倫理委員會正是應這種現實需要而生，開展醫學科研倫理審查的目的在于保證醫學科研工作者按照科研道德規范進行研究，最大限度地保護受試者權益[18]。
1987 年 11 月，“全國第四屆醫學哲學學術會”上彭瑞聰教授首次建議在一些大醫院建立醫學倫理委員會，處理一些倫理難題，并首次提出倫理委員會這個名詞[19]。1988 年，李本富等醫學倫理工作者去美國交流訪問，對倫理委員會產生了較深刻的認識并開展了深入討論[20]。同年 7 月，協和醫科大學學者在“全國首屆安樂死倫理、法律及社會學術討論會”上報告了《醫院倫理學委員會及其在我國建立的設想》[21]，拉開倫理委員會在中國實踐的序幕[22]。隨后，一批醫院相繼建立了醫學倫理委員會[23]。1991 年，在成都第六次全國醫學倫理學學術會議上發布實行了《醫院倫理學委員會組織規則》[24]。天津市第一中心醫院、北京朝陽醫院、北京協和醫院等醫院也分別成立了醫院倫理學委員會。
醫學倫理委員會是建立在醫院或研究機構內部，由醫學專業人員、非醫學專業人員和法律專家組成，審查和監督以人為研究對象的生物醫學研究的科學性和倫理性的組織，是保護受試者安全和權益的組織[25]。醫學倫理委員會能提高醫療質量、提高人們對倫理的關心度、普及倫理意識。對保護患者和受試者利益，同時對規范整個醫學科學研究具有十分重要意義[26]。根據國際倫理指南和我國相關法規，包括藥物臨床試驗在內的凡涉及人的醫學研究必須在倫理委員會審查通過后，方可實施。對涉及人的生物醫學研究進行倫理審查是促進生物醫學研究達到科學和倫理標準的必須步驟。
2.2 臨床研究倫理的相關規定及政策變化
為規范我國涉及人的生物醫學研究及新興技術臨床應用的倫理審查工作，我國出臺了相關法律規范，對倫理委員會的建立及工作做出了權威指導。1998 年，前衛生部制訂的《涉及人體的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》第六條明確提出“開展涉及人的生物醫學研究和相關技術應用活動的機構，包括醫療衛生機構、科研院所、疾病預防控制和婦幼保健機構等，應設立機構倫理委員會”。這是我國衛生行政部門首次以法規形式提出建立倫理委員會的要求。2000 年 3 月，前衛生部通知成立“衛生部醫學倫理專家委員會”，對醫學科研中有關倫理問題進行審查，并于 2001 年開始工作[27]。2007 年，前衛生部《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》出臺，為規范我國涉及人的生物醫學研究的倫理審查工作提供了明確的指導。2016 年 10 月，前衛計委頒布《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》，重申在全國醫療機構內建立倫理委員會，由倫理委員會對涉及人體受試者的醫學研究項目進行倫理審查[28]。2010 年，國家中醫藥管理局也頒布了《中醫藥臨床研究倫理審查管理規范》[29]。
中國國家藥品監督局（CFDA）作為臨床試驗監管機構，從 1999 年起出臺了一系列的臨床研究倫理規定。1999 年 9 月 1 日，國家藥品監督局發布《藥品臨床試驗管理規范》，其中第九條明確規定“為確保臨床試驗中受試者的權益并為之提供公眾保證，應在參加臨床試驗的醫療機構內成立倫理委員會”。2003 年修訂的 GCP 第三章“受試者權益保障”明確指出：“倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施；為確保臨床試驗中受試者的權益，須成立獨立的倫理委員會”[30]。2010 年頒布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，規范了藥物臨床試驗倫理審查工作[31]。2016 年 12 月，CFDA 頒布了《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂稿）》征求意見，將倫理委員會單設一章，詳細講述了倫理委員會的職責、組成和運行、審查工作程序及工作記錄，更加規范了倫理委員會的組成和運作，體現了對倫理委員會保護受試者權益這一作用的重視[32]。2017 年 10 月 8 日， CFDA 發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》提出：① 各地可根據需要設立區域倫理委員會；② 在我國境內開展的多中心臨床試驗，經組長單位倫理審查后，其他成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查；③ 改變以往重審批、輕倫理的問題，把倫理審查關口提前至臨床試驗申請之前；④ 注冊申請人提出臨床試驗申請前，應先將臨床試驗方案提交臨床試驗機構倫理委員會審查批準。國家臨床醫學研究中心及承擔國家科技重大專項和國家重點研發計劃支持項目的臨床試驗機構，應整合資源建立統一的倫理審查平臺，逐步推進倫理審查互認[33]。
2005 年國家自然科學基金委員會首次提出：對涉及醫學倫理學的科研項目，在項目申請時就要求申請者提供倫理委員會審查證明[34]。2007 年起，在中國臨床試驗注冊中心進行臨床試驗注冊時要求上傳臨床研究的倫理批件。
而國際上關于醫學倫理的要求起步更早，發展更快。1964 年《紐倫堡法典》規定“人類受試者的知情同意是絕對必要的”。1997 年，國際醫學期刊編委會在《向生物醫學期刊投稿的統一要求》中指出，有關知情同意的要求應包括在期刊稿約中，且研究者取得受試者知情同意后應在文章中加以說明[35]。2004 年 9 月，國際醫學期刊編輯委員會發表宣言，從 2005 年 7 月 1 日起，成員期刊只發表經注冊的臨床試驗[36]。2013 年，指導醫學研究人員的國際倫理原則《赫爾辛基宣言—涉及人的醫學研究的倫理準則》中明確闡明：作者和出版者都有倫理義務，不符合宣言原則的研究報告不應被接受和發表[37]。
2.3 中國醫學倫理審查委員會國際認證的發展
近年我國醫學倫理委員會積極參加國際倫理委員會認證。2001 年，亞洲地區建立了發展倫理委員會審查能力的戰略行動（Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review，SIDCER）/亞洲和西太平洋倫理評審委員會論壇（The Forum for Ethical Review Committees in Asia and the Western Pacific Region，FERCAP），為臨床研究受試者保護提供了交流合作平臺[38]。
SIDCER 認證是由 WHO（世界衛生組織）發起的關于醫學研究中人體受試者保護的國際認證項目，其目的包括：① 加強全球范圍內倫理審查能力的戰略性行動，幫助倫理委員會提高倫理審查質量及透明度；② 對倫理委員會進行獨立評估，對其總體情況提出建議；③ 確保其遵循國際、國家及當地的準則標準。SIDCER 認證基于倫理委員會工作質量的五個方面：倫理委員會的結構和組成、是否遵守相關政策、審查過程的完備性、審查后程序、文件和檔案[39]。亞太地區倫理審查委員會論壇是 SIDCER 下屬的分支機構，主要負責亞太地區國家的倫理認證檢查。
2007 年，上海長海醫院和南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院率先通過 SIDCER 認證，之后短短 10 年內已有 78 家倫理委員會獲得了 SIDCER 證書。同時，各倫理委員會的秘書和委員也紛紛加入到 FERCAP 對亞太地區倫理委員會的評估工作，不斷互相交流，提升倫理審查質量。至 2017 年，亞太區共有 226 家成員單位，其他各國/地區認證情況如下：韓國（31 家）、菲律賓（29 家）、泰國（25 家）、中國臺灣地區（24 家）、印度（14 家）、印度尼西亞（11 家）、斯里蘭卡（7 家）、馬來西亞（4 家）、不丹、哈薩克斯坦和日本各 1 家[40]。
美國人體研究保護項目認證協會（Association for Accreditation of Human Research Protection Programs，AAHRPP 認證）是一家由美國醫學院協會、美國大學聯合會、國際實驗生物學協會、社會科學協會聯盟等聯盟團體共同創建的獨立、非營利性認證機構，是自愿自發參與、基于同行評估、注重教育模式的人體研究保護認證體系[41, 42]。2001 年 5 月正式開始運作，2002 年 2 月 26 日發布其正式認證標準、認證程序和收費標準[43]。2003 年，愛荷華州立大學和位于華盛頓州的美國西部倫理委員會為第一批獲得認證的機構。AHHRPP 只認可高品質的人類研究保護計劃，以促進良好的倫理研究，為臨床研究的受試者提供全方位的保護[44]。至 2017 年 12 月，全球有 247 個機構獲得認證，涉及國家和地區包括比利時、巴西、加拿大、中國大陸、印度、韓國、墨西哥、沙特阿拉伯、南非、新加坡、中國臺灣、泰國、美國[45]。2011 年 6 月 10 日，我國首都醫科大學附屬北京佑安醫院成功獲得認證[42]，并于 2014 年 6 月通過了復核并再次取得認證。目前國內共有 8 家機構通過了 AAHRPP 認證，除首都醫科大學附屬北京佑安醫院外，分別是江蘇省中醫院（南京中醫藥大學附屬醫院）（2016 年 6 月 21 日通過）、首都醫科大學附屬北京天壇醫院（2011 年 6 月 10 日通過）、北京大學受試者保護體系（2015 年 6 月 16 日通過）、南京醫科大學附屬第一醫院（江蘇省人民醫院）（2013 年 12 月 13 日通過）、第四軍醫大學附屬第一醫院（2016 年 3 月 21 日通過）、中南大學湘雅三醫院（2015 年 9 月 17 日通過）和中國中醫科學院西苑醫院（2016 年 12 月 19 日通過）。
2.4 醫學倫理的挑戰與機遇
一個對 1980 年～2005 年中文期刊發表的 71 758 個自稱為隨機對照試驗的倫理審查調查發現：僅 1 166 個試驗（1.6%）進行了倫理審查[46]。另一個研究檢索了 CNKI 上 2005 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日近 11 年的“醫學倫理學”主題文獻，共篩選有效文獻 2 171 篇，通過文獻計量研究的量化方法和文獻內容的質性分析發現：我國當前醫學倫理研究文獻資料數量可觀，但文獻研究方向應細化，高校與醫院需聯動，文獻研究深度不夠等[47]。近年來，多中心臨床試驗愈加受到重視，美國 www.clinicaltrials.gov 網站的國際臨床試驗注冊數據顯示：截止 2017 年 12 月 15 日，全球已注冊 261 561 個臨床試驗[48]，檢索“Multicenter”發現共有30 632 個（11.7%）為多中心臨床試驗[49]。其中，中國共注冊 10 903 個研究，2 380 個（21.8%）為多中心研究。
多中心臨床試驗對倫理審查提出了更高的要求。多數國家針對多中心臨床試驗建立了聯合倫理審查機制，有效提高了審查效率，減少時間成本，節約審查成本和資源，減少研究者負擔，最終落實了人體試驗受試者保護的理念[50]。我國多中心臨床研究倫理審查目前采取組長單位和參與單位倫理委員會共同審查模式[51]。建立完整的倫理委員會信息庫，有助于監督部門更好地掌握倫理委員會的基本情況；將部分臨床試驗倫理信息向大眾公開，能增加倫理審查透明度[52]，推進各個倫理委員會互通有無。我國近年也有地區嘗試建立獨立或區域倫理審查委員會（Institutional Review Board，IRB）審查制度。
2008 年，中國注冊臨床試驗倫理審查委員會經四川大學華西醫院報前衛生部備案，為在中國臨床試驗注冊中心注冊而未經其他倫理委員會審查的臨床試驗提供倫理審查。2012 年 4 月 11 日，由成都中醫藥大學附屬醫院、國家中醫臨床研究（四川）基地、國家中藥臨床試驗研究（成都）中心發起，由四川省中醫藥學、醫學、藥學、護理、法律、公安等領域的專家和代表組成，成立四川中醫藥區域性倫理審查委員會，負責對四川區域內涉及人體中醫藥臨床研究項目的倫理審查[51]。多中心研究是未來臨床科研的大趨勢，針對多中心臨床研究制訂合理的倫理審查機制亟待解決。
3 中醫臨床研究倫理特點及中醫藥的倫理審查認證體系的發展
3.1 中醫藥倫理獨特淵源及中醫藥倫理思考
我國歷史文化悠久，在與疾病的長期斗爭過程中形成了中醫藥學，也形成了指導醫生實踐的醫學倫理學。其基本思想源于中國傳統思想，具有詳細的行為規范，內容較豐富，大部分滲透在中醫著作之中。不僅從醫德理論上給人以啟迪，且從歷代醫德楷模光彩照人的業績中，感染和熏陶后人[53]。與西方醫學倫理觀相比，既有相通之處，亦有其自身特點。
中藥成分復雜，單方研究的基礎是其所含主要藥效物質。一個單方可有多種藥效成分；單味藥材難以提取藥效單體，有效成分很難確定；體內代謝過程及藥代動力學研究難度大。而以單方為基礎的復方研究所含藥效成分更多，且藥效成分間又存在種類與比例問題，中醫復方用藥研究難度極大[54]。中藥材產地、采收期、加工炮制、制劑過程等也會影響有效成分和藥物質量的穩定性。中藥毒性也是一個需要關注的問題，多種中藥的性味標注了“大毒”、“小毒”。如中藥材黃藥子有明顯肝毒性；生半夏對人體局部有強烈刺激性；蟾酥使用不當會導致心臟損害和心律失常等。所以，中藥臨床試驗需要進行嚴格的藥品臨床前研究，包括：急性毒性、長期毒性、蓄積毒性、臨床不良反應、配伍宜忌等。只有明確處方組成、制造工藝，做好質量檢驗，明確中藥使用條件，做到藥證相符，才能保證中醫藥安全可靠的臨床應用。中國的歷史文化和中醫藥寶庫是我們進行醫學科研無盡的財富和天然優勢，既是機遇也是挑戰。在醫學倫理審查中需關注人文、地域、中醫藥的特點，綜合考慮后進行倫理審查。
3.2 中醫藥的倫理審查認證體系的建設與發展
中國已針對中醫藥的倫理審查制定了自己的認證體系，即中醫藥研究倫理審查體系認證（Chinese Accreditation Program of Ethics Review System for CM Research，簡稱 CAP 認證）[55]。由國家中醫藥管理局和世界中醫藥學會聯合會倫理審查委員會共同創建，以《涉及人的生物醫學研究倫理審查體系要求 CNCA/CTS0008》為認證準則，全面開展 CAP 認證相關工作。2014 年底，CAP 認證成為國家認證認可監督管理委員會批準的首個中醫藥領域認證項目，也是醫學倫理審查領域的首個認證項目。世界中聯是獲批開展 CAP 認證的唯一機構。CAP 認證的前身是中醫藥研究受試者保護體系評估，是近年我國自主制定的倫理審查平臺認證體系。CAP 認證的實施是中國醫學科研領域具有里程碑意義的事件。CAP 認證以三方認證的形式參與行業監督管理，保證倫理審查質量，從而全面提升中醫臨床研究倫理審查水平。CAP 認證的制定和實施標志著中醫藥倫理審查平臺建設取得了突破性進展，也標志著中醫藥研究倫理審查在世界傳統醫學乃至醫學領域將樹立起具有中國特色的自主認證品牌。
2015 年 8 月 29 日，世界中醫藥學會聯合會向首批 7 家通過 CAP 認證機構頒發證書，包括：湖北省中醫院、上海龍華醫院、廣東省中醫院、上海曙光醫院、江蘇省中醫院、長海醫院和西京醫院。2016 年 10 月 24 日， 20 家機構通過 CAP 認證，包括：中國中醫科學院西苑醫院、安徽中醫藥大學第一附屬醫院、河南中醫學院第一附屬醫院、湖南中醫藥大學第一附屬醫院、成都中醫藥大學附屬醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、甘肅省中醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院望京醫院、黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院、浙江中醫藥大學附屬第一醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、北京中醫藥大學東方醫院、長春中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、中國中醫科學院眼科醫院、西藏自治區藏醫院、新疆維吾爾自治區中醫醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院。2017 年 10 月 27 日，重慶市中醫院、陜西省中醫藥研究院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院、天津中醫藥大學第二附屬醫院、福建中醫藥大學附屬康復醫院 6 家單位也接受了世界中聯頒發的 CAP 認證銘牌和證書[56]。迄今，國內共 33 家機構已通過 CAP 認證，這必將推動中醫藥倫理審查國家標準制定，也將培養倫理審查人才，極大促進國內醫學倫理委員會與國際接軌。
4 小結
倫理學是醫學科學研究的基礎，符合倫理才能讓科學研究的成果用于人類，利于人類，維護人類的健康和尊嚴。科研倫理審查委員會已作為一個常設機構審查涉及人體的生物醫學研究[57]。近年來，倫理相關的政策法規也越來越完善，如上文所述中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《意見》，建議各地依照其內容推動臨床科研的倫理工作，并提倡區域倫理審評機構建設。然而，我們也需要認識到，雖然中國醫學倫理委員會的產生和發展已有 20 多年，歷經發展和進步，但在醫學倫理審查方面仍處于起步階段，還需要積極學習國外的先進理念和規范，探索并建立適合我國國情的醫學科研倫理審查機制，吸取國外倫理委員會運作經驗[58]。尤其是當代醫學發展迅猛，新技術、新方法層出不窮，面對科技的挑戰，醫學倫理也要跟上科學發展的步伐，與科學研究一起進步、一起成長、一起發展和變革，更好地服務于人類的健康事業。