引用本文： 武鋒超, 馬蘭虎, 藍慶肅, 韓俊先, 王姣, 姚亞麗. SGLT2抑制劑治療心力衰竭的有效性和安全性的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(3): 291-298. doi: 10.7507/1672-2531.202110075 復制
心力衰竭（heart failure，HF）是一種常見的心臟終末期臨床綜合征，給全球醫療系統帶來沉重負擔，不僅影響患者生活質量，而且心血管事件死亡率也大大上升。最新流行病調查顯示，我國35歲以上人群的心衰患病率為1.3%（約1 370萬人），并且發病人數不斷增加[1]。盡管過去我們在HF治療上取得很大進展，但HF患者的死亡率和疾病負擔仍然很高[2,3]。
鈉-葡萄糖協同轉運體2抑制劑（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）最初是為治療2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）而研發的藥物，主要通過阻止近端腎小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄來降低血糖[3]。國外多個指南建議無論是否合并糖尿病，均可在射血分數降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中使用SGLT2i，以改善患者生活質量和預后[4-6]。針對SGLT2i的受體是否具有選擇性，現有藥物可分為2種，達格列凈和恩格列凈是選擇性SGLT2i，而索格列凈是非選擇性SGLT2i。此外，DAPA-HF[7]，VERTIS CV[8]，SOLOIST-WHF[9]，EMPEROR-Reduced[10]，CREDENC[11]等試驗對心血管終點的影響也不同，因此，尚不清楚該類藥物是否存在類效應。目前缺乏不同SGLT2i對HF療效和安全性直接比較的臨床研究，不同SGLT2i對于HF患者的相對療效和安全性仍有待闡明。因此，本研究采用網狀Meta分析比較不同SGLT2i對HF患者的有效性和安全性。
1 資料與方法
本系統評價和Meta分析依照PRISMA-NMA報告規范進行報告[12]。PROSPERO注冊號為：CRD42021264725。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為HF患者，不受患者既往疾病、病程、性別和種族的限制。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組為達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、索格列凈、艾格列凈及安慰劑之間的兩兩比較。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：HF住院或心血管死亡復合結局；次要結局指標：HF住院、全因死亡、心血管死亡、嚴重不良反應。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 動物研究、綜述及系統評價、個案報道；③ 非英文文獻；④ 結局指標不一致，不能獲取全文或缺乏關注的結局指標；⑤ 數據不全或無法提取數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase和The Cochrane Library數據庫，搜集關于SGLT2i治療HF的RCT，檢索時限均從建庫至2021年7月2日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：heart failure、sodium-glucose transporter 2 inhibitors、SGLT2 inhibitors、empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin、ertugliflozin、sotagliflozin、velagliflozin等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：標題、試驗名稱、第一作者、發表年份；② 研究對象的基線特征：試驗人數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：HF住院、心血管死亡、全因死亡、HF住院或心血管死亡復合風險和嚴重不良反應。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入RCT的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0統計軟件及其network、mvmeta等程序包進行網狀Meta分析并繪制各效應指標的證據網絡圖及評估發表偏倚的漏斗圖。本研究不存在閉合環，故采用一致性模型，對各種干預措施計算累計排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA），并繪制排序圖，得出結局指標最佳的干預措施概率。本研究所有結局指標均為二分類變量資料，采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應指標，并給出95%可信區間（95%CI）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 283篇，經逐層篩選后，最終納入16個RCT[7-11,14-24]，包括15 312例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下： PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 網狀關系圖
5種不同SGLT2i治療HF的網狀關系見圖2，不存在閉合環，一致性檢驗結果顯示其一致性良好。線段粗細代表比較各治療方法的納入研究數量，圓形面積代表采用該措施的人群樣本量。
圖2
網狀關系圖
2.3.2 主要結局指標
9個研究[7-11,15,16,18,19]比較了不同SGLT2i治療HF的HF住院或心血管死亡復合風險。網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，除卡格列凈、艾格列凈無統計學意義外，達格列凈、恩格列凈、索格列凈均能降低HF患者HF住院或心血管死亡風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間HF住院或心血管死亡復合風險無統計學差異（表3）。SUCRA值排序依次為恩格列凈（75.2）、索格列凈（67.7）、達格列凈（66.4）、卡格列凈（44.6）、艾格列凈（40.2）。在選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i比較治療HF的網狀Meta分析結果中發現，與安慰劑對比，選擇性SGLT2i和非選擇性SGLT2i均可改善主要結局指標（表4）。間接比較發現，兩者之間無明顯差異。SUCRA值排序依次為非選擇性SGLT2i（76.9）和選擇性SGLT2i（73.0）。
表3
不同治療措施有效性和安全性的比較結果［RR（95%CI）］
表4
選擇性SGLT2i和非選擇性SGLT2i有效性和安全性的比較結果［RR（95%CI）］
2.3.3 次要結局指標
① HF住院：10個研究[7,9,10,14-19,21]比較了不同SGLT2i治療HF的HF住院風險。網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，達格列凈、恩格列凈和索格列凈均可降低HF住院風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的HF住院風險差異無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為恩格列凈（74.5）、達格列凈（64.4）、索格列凈（61.0）。在選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i比較治療HF的網狀Meta分析結果中發現，與安慰劑相比，選擇性SGLT2i和非選擇性SGLT2i均可降低HF住院風險（表4）。間接比較發現，兩者之間差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（79.4）、非選擇性SGLT2i（70.5）。② 全因死亡：11個研究[7-10,15,16,18-21,23]比較了不同SGLT2i治療HF的全因死亡風險。網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，只有達格列凈可降低全因死亡風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的全因死亡風險差異均無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為達格列凈（81.3）、索格列凈（65.7）、恩格列凈（47.1）、艾格列凈（36.6）。與安慰劑對比，選擇性SGLT2i可降低全因死亡風險，而非選擇性SGLT2i全因死亡風險差異無統計學意義（表4）。間接比較發現，選擇性與非選擇性SGLT2i的差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（71.9）、非選擇性SGLT2i（69.0）。③ 心血管死亡：10個研究[7-10,15,16,18,20-22]比較了不同SGLT2i治療HF的心血管死亡風險，網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，僅達格列凈可降低心血管死亡風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的心血管死亡風險差異無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為達格列凈（74.0）、索格列凈（58.0）、恩格列凈（54.3）、艾格列凈（43.4）。在選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i比較治療HF的網狀Meta分析結果中發現，與安慰劑對比，選擇性SGLT2i可降低心血管死亡風險，非選擇性SGLT2i差異無統計學意義（表4）。但間接比較發現，兩者之間差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（74.1）、非選擇性SGLT2i（62.1）。④ 嚴重不良反應：11個研究[7,9,10,14-16,18,20,21,23,24]比較了不同SGLT2i對HF患者的嚴重不良反應（包括感染、骨折、截肢、容量不足、腎臟相關不良事件、酮癥酸中毒、高鉀血癥、低血糖、低血壓、各種心臟疾病等），恩格列凈、達格列凈、索格列凈和安慰劑的嚴重不良反應發生率分別為34.1%、37.7%、38.7%和41.4%。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，僅恩格列凈可明顯降低嚴重不良反應風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的嚴重不良反應風險差異無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為恩格列凈（92）、達格列凈（52.4）、索格列凈（43.3）。選擇性SGLT2i、非選擇SGLT2i和安慰劑的嚴重不良反應發生率分別為35.9%、38.7%和41.4%；與安慰劑對比，選擇性SGLT2i可降低嚴重不良反應發生風險，非選擇性SGLT2i與安慰劑差異無統計學意義（表4）。但間接比較發現，選擇性與非選擇性SGLT2i差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（90.7）、非選擇性SGLT2i（48.2）。
2.3.4 發表偏倚檢驗
針對HF住院或心血管死亡主要結局繪制校正的漏斗圖，顯示所有研究分布集中，均分布于“漏斗”內部，對稱分布于軸線兩側，說明存在發表偏倚的可能性較小（漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
本研究采用網狀Meta分析方法系統評價不同SGLT2i治療HF的有效性和安全性，主要從HF住院或心血管死亡、HF住院、全因死亡、心血管死亡和嚴重不良反應等方面進行評估。本研究發現，達格列凈、恩格列凈和索格列凈均可改善HF患者預后，并具有較好的安全性，不同SGLT2i之間差異無統計學意義。
目前，HF的治療藥物主要包括β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、利尿劑等[1]。但是作用機制單一，可改善的癥狀有限，未能覆蓋更多的心衰相關病理變化。因此，仍需要更優的治療藥物。SGLT2i是一種新型口服降糖藥，SGLT2i除降糖作用外，能夠改善心室重構[25]、降低血壓和體重[26]、改善內皮細胞功能和血管彈性[27]、減少心外膜脂肪組織[28]、增加酮體產生和改善心臟能量代謝[29]等。現有Meta分析結果已經證實SGLT2i可改善HF的臨床預后[30-32]。在2020年發表的一篇網狀Meta分析中對比SGLT2i、沙庫巴曲纈沙坦、維利西呱之間的療效發現，SGLT2i在改善HFrHF患者預后方面更優[33]，但不同SGLT2i之間的有效性和安全性仍不清楚，因此，我們采用網狀Meta分析方法比較不同SGLT2i之間的有效性和安全性。
本研究結果顯示，在HF住院、HF住院或心血管死亡方面，達格列凈、恩格列凈和索格列凈均優于安慰劑，根據療效指標累積排序概率秩次顯示，恩格列凈更優。在全因死亡、心血管死亡等方面，僅有達格列凈與其他組差異有統計學意義。SGLT2i的心血管受益主要集中于HF住院風險的降低。在嚴重不良反應方面，所有SGLT2i均優于安慰劑，僅恩格列凈差異有統計學意義。間接比較發現，不同SGLT2i之間在HF住院和心血管死亡、HF住院、全因死亡、心血管死亡及嚴重不良反應等方面差異均無統計學意義。因此，在治療HF患者時選擇哪種SGLT2i可能取決于其他非醫學因素，如用藥成本及藥物可獲得性。此外，選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i的間接比較結果顯示，兩者均可改善HF患者HF住院、HF住院或心血管死亡風險，但在心血管死亡及全因死亡方面，選擇性SGLT2i效果更好。但這可能是因為目前關于非選擇性SGLT2i的研究納入樣本量較少，可信區間較寬，結果未出現統計學意義的差異，統計學效能不夠所致，因此兩者效果比較仍需研究進一步驗證。
本研究存在一定的局限性：① 納入的研究中主要集中在達格列凈（4個）和恩格列凈（9個），卡格列凈、索格列凈和艾格列凈的研究均只有1個，因此，研究結果容易產生偏差。② 許多研究沒有詳細說明患者的基線特征，特別是射血分數，因此，我們無法評估使用不同SGLT2i對不同射血分數的HF的影響有無差異。③ SOLOIST-WHF的研究對象均為失代償性HF，而其他試驗均為慢性HF，這可能夸大了索格列凈的藥物療效。④ 目前獲得達格列凈、恩格列凈、索格列凈和艾格列凈治療HF患者的有效性和安全性之間的證據均來自于間接對照，因此結果和真實藥物的有效性和安全性可能存在偏倚，還需要更多的直接對照試驗來證明藥物的有效性和安全性。
綜上所述，本研究發現5種不同SGLT2i治療HF的有效性和安全性之間差異無統計學意義，選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i相比也無明顯差異，未來我們期待更多高質量、多中心的直接對照研究對本研究結果加以驗證，且按照射血分數進行分組，觀察不同射血分數HF之間的有效性與安全性是否有差異。
心力衰竭（heart failure，HF）是一種常見的心臟終末期臨床綜合征，給全球醫療系統帶來沉重負擔，不僅影響患者生活質量，而且心血管事件死亡率也大大上升。最新流行病調查顯示，我國35歲以上人群的心衰患病率為1.3%（約1 370萬人），并且發病人數不斷增加[1]。盡管過去我們在HF治療上取得很大進展，但HF患者的死亡率和疾病負擔仍然很高[2,3]。
鈉-葡萄糖協同轉運體2抑制劑（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）最初是為治療2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）而研發的藥物，主要通過阻止近端腎小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄來降低血糖[3]。國外多個指南建議無論是否合并糖尿病，均可在射血分數降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中使用SGLT2i，以改善患者生活質量和預后[4-6]。針對SGLT2i的受體是否具有選擇性，現有藥物可分為2種，達格列凈和恩格列凈是選擇性SGLT2i，而索格列凈是非選擇性SGLT2i。此外，DAPA-HF[7]，VERTIS CV[8]，SOLOIST-WHF[9]，EMPEROR-Reduced[10]，CREDENC[11]等試驗對心血管終點的影響也不同，因此，尚不清楚該類藥物是否存在類效應。目前缺乏不同SGLT2i對HF療效和安全性直接比較的臨床研究，不同SGLT2i對于HF患者的相對療效和安全性仍有待闡明。因此，本研究采用網狀Meta分析比較不同SGLT2i對HF患者的有效性和安全性。
1 資料與方法
本系統評價和Meta分析依照PRISMA-NMA報告規范進行報告[12]。PROSPERO注冊號為：CRD42021264725。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為HF患者，不受患者既往疾病、病程、性別和種族的限制。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組為達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、索格列凈、艾格列凈及安慰劑之間的兩兩比較。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：HF住院或心血管死亡復合結局；次要結局指標：HF住院、全因死亡、心血管死亡、嚴重不良反應。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 動物研究、綜述及系統評價、個案報道；③ 非英文文獻；④ 結局指標不一致，不能獲取全文或缺乏關注的結局指標；⑤ 數據不全或無法提取數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase和The Cochrane Library數據庫，搜集關于SGLT2i治療HF的RCT，檢索時限均從建庫至2021年7月2日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：heart failure、sodium-glucose transporter 2 inhibitors、SGLT2 inhibitors、empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin、ertugliflozin、sotagliflozin、velagliflozin等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：標題、試驗名稱、第一作者、發表年份；② 研究對象的基線特征：試驗人數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：HF住院、心血管死亡、全因死亡、HF住院或心血管死亡復合風險和嚴重不良反應。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入RCT的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0統計軟件及其network、mvmeta等程序包進行網狀Meta分析并繪制各效應指標的證據網絡圖及評估發表偏倚的漏斗圖。本研究不存在閉合環，故采用一致性模型，對各種干預措施計算累計排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA），并繪制排序圖，得出結局指標最佳的干預措施概率。本研究所有結局指標均為二分類變量資料，采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應指標，并給出95%可信區間（95%CI）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 283篇，經逐層篩選后，最終納入16個RCT[7-11,14-24]，包括15 312例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下： PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 網狀關系圖
5種不同SGLT2i治療HF的網狀關系見圖2，不存在閉合環，一致性檢驗結果顯示其一致性良好。線段粗細代表比較各治療方法的納入研究數量，圓形面積代表采用該措施的人群樣本量。
圖2
網狀關系圖
2.3.2 主要結局指標
9個研究[7-11,15,16,18,19]比較了不同SGLT2i治療HF的HF住院或心血管死亡復合風險。網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，除卡格列凈、艾格列凈無統計學意義外，達格列凈、恩格列凈、索格列凈均能降低HF患者HF住院或心血管死亡風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間HF住院或心血管死亡復合風險無統計學差異（表3）。SUCRA值排序依次為恩格列凈（75.2）、索格列凈（67.7）、達格列凈（66.4）、卡格列凈（44.6）、艾格列凈（40.2）。在選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i比較治療HF的網狀Meta分析結果中發現，與安慰劑對比，選擇性SGLT2i和非選擇性SGLT2i均可改善主要結局指標（表4）。間接比較發現，兩者之間無明顯差異。SUCRA值排序依次為非選擇性SGLT2i（76.9）和選擇性SGLT2i（73.0）。
表3
不同治療措施有效性和安全性的比較結果［RR（95%CI）］
表4
選擇性SGLT2i和非選擇性SGLT2i有效性和安全性的比較結果［RR（95%CI）］
2.3.3 次要結局指標
① HF住院：10個研究[7,9,10,14-19,21]比較了不同SGLT2i治療HF的HF住院風險。網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，達格列凈、恩格列凈和索格列凈均可降低HF住院風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的HF住院風險差異無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為恩格列凈（74.5）、達格列凈（64.4）、索格列凈（61.0）。在選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i比較治療HF的網狀Meta分析結果中發現，與安慰劑相比，選擇性SGLT2i和非選擇性SGLT2i均可降低HF住院風險（表4）。間接比較發現，兩者之間差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（79.4）、非選擇性SGLT2i（70.5）。② 全因死亡：11個研究[7-10,15,16,18-21,23]比較了不同SGLT2i治療HF的全因死亡風險。網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，只有達格列凈可降低全因死亡風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的全因死亡風險差異均無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為達格列凈（81.3）、索格列凈（65.7）、恩格列凈（47.1）、艾格列凈（36.6）。與安慰劑對比，選擇性SGLT2i可降低全因死亡風險，而非選擇性SGLT2i全因死亡風險差異無統計學意義（表4）。間接比較發現，選擇性與非選擇性SGLT2i的差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（71.9）、非選擇性SGLT2i（69.0）。③ 心血管死亡：10個研究[7-10,15,16,18,20-22]比較了不同SGLT2i治療HF的心血管死亡風險，網狀Meta分析結果顯示：與安慰劑相比，僅達格列凈可降低心血管死亡風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的心血管死亡風險差異無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為達格列凈（74.0）、索格列凈（58.0）、恩格列凈（54.3）、艾格列凈（43.4）。在選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i比較治療HF的網狀Meta分析結果中發現，與安慰劑對比，選擇性SGLT2i可降低心血管死亡風險，非選擇性SGLT2i差異無統計學意義（表4）。但間接比較發現，兩者之間差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（74.1）、非選擇性SGLT2i（62.1）。④ 嚴重不良反應：11個研究[7,9,10,14-16,18,20,21,23,24]比較了不同SGLT2i對HF患者的嚴重不良反應（包括感染、骨折、截肢、容量不足、腎臟相關不良事件、酮癥酸中毒、高鉀血癥、低血糖、低血壓、各種心臟疾病等），恩格列凈、達格列凈、索格列凈和安慰劑的嚴重不良反應發生率分別為34.1%、37.7%、38.7%和41.4%。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，僅恩格列凈可明顯降低嚴重不良反應風險。間接比較發現，不同SGLT2i之間的嚴重不良反應風險差異無統計學意義（表3）。SUCRA值排序依次為恩格列凈（92）、達格列凈（52.4）、索格列凈（43.3）。選擇性SGLT2i、非選擇SGLT2i和安慰劑的嚴重不良反應發生率分別為35.9%、38.7%和41.4%；與安慰劑對比，選擇性SGLT2i可降低嚴重不良反應發生風險，非選擇性SGLT2i與安慰劑差異無統計學意義（表4）。但間接比較發現，選擇性與非選擇性SGLT2i差異無統計學意義。SUCRA值排序依次為選擇性SGLT2i（90.7）、非選擇性SGLT2i（48.2）。
2.3.4 發表偏倚檢驗
針對HF住院或心血管死亡主要結局繪制校正的漏斗圖，顯示所有研究分布集中，均分布于“漏斗”內部，對稱分布于軸線兩側，說明存在發表偏倚的可能性較小（漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
本研究采用網狀Meta分析方法系統評價不同SGLT2i治療HF的有效性和安全性，主要從HF住院或心血管死亡、HF住院、全因死亡、心血管死亡和嚴重不良反應等方面進行評估。本研究發現，達格列凈、恩格列凈和索格列凈均可改善HF患者預后，并具有較好的安全性，不同SGLT2i之間差異無統計學意義。
目前，HF的治療藥物主要包括β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、利尿劑等[1]。但是作用機制單一，可改善的癥狀有限，未能覆蓋更多的心衰相關病理變化。因此，仍需要更優的治療藥物。SGLT2i是一種新型口服降糖藥，SGLT2i除降糖作用外，能夠改善心室重構[25]、降低血壓和體重[26]、改善內皮細胞功能和血管彈性[27]、減少心外膜脂肪組織[28]、增加酮體產生和改善心臟能量代謝[29]等。現有Meta分析結果已經證實SGLT2i可改善HF的臨床預后[30-32]。在2020年發表的一篇網狀Meta分析中對比SGLT2i、沙庫巴曲纈沙坦、維利西呱之間的療效發現，SGLT2i在改善HFrHF患者預后方面更優[33]，但不同SGLT2i之間的有效性和安全性仍不清楚，因此，我們采用網狀Meta分析方法比較不同SGLT2i之間的有效性和安全性。
本研究結果顯示，在HF住院、HF住院或心血管死亡方面，達格列凈、恩格列凈和索格列凈均優于安慰劑，根據療效指標累積排序概率秩次顯示，恩格列凈更優。在全因死亡、心血管死亡等方面，僅有達格列凈與其他組差異有統計學意義。SGLT2i的心血管受益主要集中于HF住院風險的降低。在嚴重不良反應方面，所有SGLT2i均優于安慰劑，僅恩格列凈差異有統計學意義。間接比較發現，不同SGLT2i之間在HF住院和心血管死亡、HF住院、全因死亡、心血管死亡及嚴重不良反應等方面差異均無統計學意義。因此，在治療HF患者時選擇哪種SGLT2i可能取決于其他非醫學因素，如用藥成本及藥物可獲得性。此外，選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i的間接比較結果顯示，兩者均可改善HF患者HF住院、HF住院或心血管死亡風險，但在心血管死亡及全因死亡方面，選擇性SGLT2i效果更好。但這可能是因為目前關于非選擇性SGLT2i的研究納入樣本量較少，可信區間較寬，結果未出現統計學意義的差異，統計學效能不夠所致，因此兩者效果比較仍需研究進一步驗證。
本研究存在一定的局限性：① 納入的研究中主要集中在達格列凈（4個）和恩格列凈（9個），卡格列凈、索格列凈和艾格列凈的研究均只有1個，因此，研究結果容易產生偏差。② 許多研究沒有詳細說明患者的基線特征，特別是射血分數，因此，我們無法評估使用不同SGLT2i對不同射血分數的HF的影響有無差異。③ SOLOIST-WHF的研究對象均為失代償性HF，而其他試驗均為慢性HF，這可能夸大了索格列凈的藥物療效。④ 目前獲得達格列凈、恩格列凈、索格列凈和艾格列凈治療HF患者的有效性和安全性之間的證據均來自于間接對照，因此結果和真實藥物的有效性和安全性可能存在偏倚，還需要更多的直接對照試驗來證明藥物的有效性和安全性。
綜上所述，本研究發現5種不同SGLT2i治療HF的有效性和安全性之間差異無統計學意義，選擇性SGLT2i與非選擇性SGLT2i相比也無明顯差異，未來我們期待更多高質量、多中心的直接對照研究對本研究結果加以驗證，且按照射血分數進行分組，觀察不同射血分數HF之間的有效性與安全性是否有差異。
