引用本文： 林一聰, 王玉平. 癲癇的神經調控治療. 癲癇雜志, 2015, 1(2): 149-152. doi: 10.7507/2096-0247.20150023 復制
癲癇是一種常見的神經系統疾病，發病率高，危害嚴重。約30%癲癇患者為耐藥性癲癇，其中只有25%的癲癇患者適合切除性的手術。可能因手術本身定位困難、致癇灶與功能區重疊、手術部位風險大、手術費用高、患者或家屬不能接受腦組織切除等原因，且手術后的完全無發作比例為45%~75%，尚有部分患者手術無效或效差。神經調控治療是近年來新興的癲癇治療技術，作為傳統藥物治療癲癇的重要補充，已成為最有發展前景的治療手段。神經調控治療通過電磁刺激方法，調控神經元興奮性，達到治療癲癇的目的。
神經調控治療按照刺激類型分為電刺激和磁刺激，前者包括迷走神經刺激(Vagus nerve stimulation，VNS)、三叉神經刺激(Trigeminal nerve stimulation，TNS)、腦深部電刺激(Deep brain stimulation，DBS)、經顱直流電刺激(transcranial Direct current stimulation，tDCS)，后者為重復經顱磁刺激(repetitive Transcranial magnetic stimulation, rTMS)。按照刺激部位分為外周刺激和中樞刺激，VNS、TNS屬于外周刺激，而DBS、tDCS、rTMS屬于中樞刺激。以上均為“開環”慢性刺激治療，另一種反應性神經刺激系統(Responsive neurostimulation system, RNS)是檢測到癇樣放電后實時刺激阻斷放電擴布，即“閉環”刺激模式，我國尚無應用。這些神經調控治療方法各有優缺點，能夠達到為那些不適合手術治療、手術治療無效的難治性癲癇患者解除痛苦的目的。
1 迷走神經刺激(VNS)
VNS是目前神經調控治療中應用最早的技術。早在1997年VNS通過了美國FDA認證，用于12歲以上難治性部分性癲癇患者的輔助治療。將螺旋形電極纏繞在左側頸部的迷走神經上，埋藏于鎖骨下區的脈沖發生器產生電流刺激迷走神經，通過孤束核傳導通路直接調節皮質重要區域的功能。1995年評估VNS療效的首個多中心隨機雙盲病例對照研究納入114例患者治療14周，顯示治療刺激組發作頻率減少24.5%，而對照組為6.1%[1]。1998年的另一項更大規模的多中心隨機雙盲病例對照研究顯示，經過治療3個月，治療刺激組的發作頻率減少28%，而對照組僅減少15%[2]。這兩項研究肯定了VNS治療12歲以上難治性部分性癲癇的有效性和安全性。此后大量探索性研究涌現，涉及不同年齡組和癲癇類型。2013年美國神經病學學會(AAN)回顧了1999年以來的研究工作[3]。在13項Class III(依據AAN治療干預證據分級標準)研究中，470例部分性/全面性癲癇兒童患者中55%有50%以上發作減少；在4項Class III研究中，113例Lennox-Gastaut syndrome(LGS)綜合征患者中55%有50%以上發作減少；在2項Class III研究中，VNS植入后5年較植入后1年有效率增加7%；在2項Class III研究中，31例成年癲癇患者還有抑郁狀態的改善。對于現有的標準刺激模式和快周期刺激模式，3項Class III研究未能夠肯定說明最佳的刺激模式。AAN建議：VNS可用于治療兒童癲癇(C級推薦)、LGS(C級推薦)，改善部分患者癲癇抑郁狀態(C級推薦)，VNS有效性隨時間延長而增加(C級推薦)。
近年來，在植入式VNS基礎上基于耳-迷走反射機制又研發出經皮迷走神經刺激(transcutaneous vagus nerve stimulation，t-VNS)技術，通過刺激迷走神經耳支影響孤束核的神經活動。德國一項前瞻性臨床試驗顯示：7例藥物難治性癲癇患者接受左側t-VNS治療，其中5例癲癇發作頻率有減少[4]。在我們癲癇中心參與的一項國內t-VNS治療藥物難治性癲癇的多中心隨機對照試驗中，144例患者隨機分為真刺激組和假刺激組，假刺激組在假刺激8周后轉為真刺激。8周時，真刺激組平均發作次數減少42.6%，假刺激組為11.5%，隨訪6個月后兩組均為47%。目前有關評估t-VNS的臨床試驗還很少，我們的研究結果顯示t-VNS具有接近植入式VNS的療效，但其操作簡便、價格低、副作用小，適合我國部分地區的患者群。
作為起步最早、發展最成熟的神經調控技術，大量的臨床實踐積累了豐富的經驗，雖是有創技術，但手術難度相對較低，對于部分性或全面性癲癇都有效，可用于兒童癲癇患者，近年來有進一步放寬適應證的趨勢。但現有臨床試驗大多為Class III證據，雖有研究顯示逐年療效增加，但并未考慮調藥以及自然病程的因素影響，究竟有哪些因素會參與影響VNS療效也不清楚，因此未來需要更為嚴格規范的臨床試驗。此外，除了LGS外還需要進一步探索評估其他癲癇綜合征或者發作類型，比如青少年肌陣攣癲癇。我國現階段，VNS治療不是所有患者能夠負擔的，現已有自主研發的VNS，以及t-VNS，具有一定價格優勢。
2 三叉神經刺激(TNS)
同VNS的治療原理類似，由于三叉神經與腦干、丘腦及皮層有廣泛聯系，通過皮膚接觸電極刺激三叉神經的周圍支，可以調節癲癇相關主要區域的功能，達到抑制癲癇發作的作用。但TNS應用于癲癇的研究起步晚，進展相對緩慢。DeGiorgio等[5]報道了50例藥物難治性癲癇患者應用TNS治療的前瞻性隨機雙盲對照研究的結果。在18周時，真刺激組40.5%患者有50%以上發作減少。真刺激組每月發作頻率減少16.1%，而對照組減少8%。在該研究歷時1年半結束后，35例患者接受了為期1年的開放性隨訪，在隨訪中全部患者均接受真刺激治療，這35例患者中有19例曾接受前一研究的真刺激治療，16例曾接受假刺激治療。隨訪6個月時，曾經接受真刺激治療的患者發作頻率較最初基線減少27.4%，12個月時為34.8%。全部患者有30.6%有50%以上發作減少[6]。整個研究中，患者對TNS的耐受性好，少數患者訴額頭刺激感但能夠忍受，且很快好轉，對血壓、心率等無明顯影響[5]。
對比于VNS，TNS的優勢在于無創，價格低廉，可進行雙側刺激，且部位表淺易于刺激。此外，VNS雖然可通過關閉系統完成核磁共振檢查，但是對于場強有一定要求且腦磁圖檢查受限，而TNS裝置便于拆卸因而完全不影響含有磁場的檢查項目。但從現有研究結果來看，TNS療效不及VNS。
3 腦深部電刺激(DBS)
自20世紀80年代DBS成功地應用于帕金森病及其他運動障礙類疾病以來，其安全性和有效性得到了廣泛認可，人們積極探索用該技術治療難治性癲癇。DBS的工作原理是將電極植入患者腦內，通過埋置皮下的脈沖發生器刺激大腦深部的神經核團，從而阻斷癲癇擴散達到控制癲癇發作的目的。目前主要的刺激靶點包括丘腦前核、丘腦中央中核、丘腦底核、尾狀核等，也有少部分研究探索了小腦、海馬[7]，甚至胼胝體、藍斑等結構[8, 9]。目前一項最大規模的多中心隨機雙盲對照研究“SANTE試驗”[10]對110例部分性發作的成年難治性癲癇患者進行雙側丘腦前核的DBS刺激。在病例對照期，真刺激組的發作次數減少40.4%，而對照組為14.5%。植入DBS后4個月，對照組的刺激器開啟進行真刺激治療，長期隨訪結果顯示了DBS的持續療效：植入DBS 1年后，平均發作次數減少41%，2年后為56%，5年后為69%[11]。該研究中發現顳葉起源的療效最好，而額、頂、枕或多灶起源的效果不如顳葉起源的。DBS在國內開展時間不長，尚無大型臨床研究。
目前，丘腦前核DBS治療癲癇已經在多個國家和地區通過認證，成為外科癲癇治療的一個新方向。不同于VNS、TNS，DBS的優勢在于刺激部位具特異性，可以針對大腦某特殊部位，通過改變刺激參數選擇不同的治療方案。DBS基本不破壞大腦結構，允許今后進一步治療。但是，由于癲癇有多種發作形式和不同的發作起源，且“SANTE試驗”僅僅研究了部分性癲癇，未來需要解決的關鍵問題是深入研究與癲癇相關的神經環路，探索不同刺激靶點對不同癲癇發作類型的控制效果，包括納入全面性癲癇，實現有的放矢的個體化治療。作為有創性治療，DBS植入手術存在一定的風險和手術并發癥，對外科技術要求高，且費用昂貴，現階段在我國全面推行存在一定困難。
4 經顱磁刺激(rTMS)
rTMS是一項新的、無創無痛、有效刺激大腦皮層的方法，由Barker于1985年首先應用于人體[12]。在此基礎上發展起來的rTMS是一種全新的治療技術，利用不同強度、不同頻率的脈沖磁場無創性穿透顱骨，直接對大腦皮層進行刺激，低頻刺激可降低刺激部位腦組織的興奮性，反復多次連續的刺激可以達到控制癲癇發作的目的。目前國內外已經對rTMS在電生理、臨床應用等方面進行了較深入的研究，發現rTMS對減少癲癇發作和腦電圖間期異常放電均具有良好療效[13-17]。我院癲癇中心對60例部分性發作的難治性癲癇患者進行了隨機、單盲、病例對照研究，是該技術截至目前最大規模的臨床應用研究。真刺激組采用90%運動閾值(resting motor threshold，RMT)的刺激強度、0.5 Hz刺激頻率；而假刺激組采用20%RMT、0.5 Hz，刺激部位為致癇灶。經過兩周的刺激治療，真刺激組發作次數、癲癇放電指數較假刺激組明顯減少，具有顯著性差異[18]。
rTMS具有良好的安全性和有效性，對認知功能無明顯影響，可應用于致癇灶在功能區的患者，并且治療費用低廉，TMS設備在地方醫院能夠普及，一般患者能夠接受。但是由于儀器不便攜帶，患者需要定期到醫院治療，患者很難堅持長期治療。目前越來越多的醫院開展rTMS治療癲癇，但刺激參數不一，影響療效或帶來不良后果。因此未來規范診療體系十分必要，包括確定最佳刺激頻率、刺激強度、刺激時長、針對不同癲癇類型選擇特定刺激部位等。此外，改進線圈特征、推廣個體化導航治療，可以增加刺激效能、提高刺激靶點的準確性。
5 經顱直流電刺激(tDCS)
tDCS作為一種新型無創的治療技術近年來才用于癲癇治療。通過與頭皮相連的電極加載弱的電流, 對刺激區域的神經元產生極性依賴性效應，通過影響神經元的靜息膜電位從而調節神經元的興奮性[19, 20]。負極刺激降低局部皮層神經元的興奮性，因此，應用負極刺激可以達到抑制癇樣放電和癲癇發作的目的。首個tDCS治療癲癇的病例對照研究是2006年由Fregni團隊完成的，研究入組了19例皮層發育不良的難治性癲癇患者，負極電刺激致癇灶。在真刺激組(10例)，癇樣放電減少64.3%，而在假刺激組(9例)，癇樣放電減少5.8%，存在顯著性差異。臨床發作在真刺激組減少44.0%，在假刺激組減少11.1%[21]。此后，各個研究中心逐步開展了針對不同研究對象、采用不同刺激參數的研究。目前最大規模的是2013年發表的一項研究，對36例局灶性癲癇患兒采用tDCS負極刺激致癇灶。在真刺激組(27例)，刺激后即刻、24、48 h均出現癇樣放電數量較假刺激組(9例)顯著減少，但4周后無明顯差異，整個研究過程中患兒均耐受良好[22]。
不同于TMS，tDCS設備的價格低廉，簡便易攜帶，方便于床邊治療，未來還可應用于家庭治療。從現有研究結果來看，tDCS具備良好的安全性和耐受性，僅在剛接通電流時會有一過性麻刺感、癢感，刺激電極下皮膚發紅等，但均為短暫、可逆的[23]。相對于其他神經調控治療，tDCS的相關研究還很少，大多是針對皮層發育不良的局灶性癲癇，進行單次刺激，未來需要納入更多發作類型、摸索最佳刺激參數、明確療效維持時間等。由于電磁刺激原理不同，還可以探索二者結合的抗癲癇療效。
6 結語
神經調控治療已經日益成為癲癇治療的重要組成部分，尤其在難治性癲癇治療中越來越顯示出其獨特優勢。上述幾項治療技術各具特點，優缺點并存，所以在充分了解這些技術基礎上，醫務工作者應根據患者發作類型、經濟基礎、醫院自身條件等，個體化為患者進行選擇。DBS是有創技術，對手術技術要求較高，少數情況下可能會出現并發癥，且裝置價格貴。患者的日常生活在植入術后基本不受影響。DBS對于部分性發作療效肯定。VNS需要手術植入刺激裝置，操作相對簡便，風險低，同樣存在裝置價格貴的問題，需要定期更換，植入后不能行高場強核磁檢查或者腦磁圖檢查。除了個別影響發聲外，患者的日常生活基本不受影響。VNS對于部分性或全面性癲癇療效肯定，且可用于兒童癲癇患者。t-VNS則操作簡便、價格低、副作用小，但是研究較少且尚未推廣，療效遜于植入式VNS。TNS的優勢在于無創，價格低，可進行雙側刺激，且部位表淺易于刺激。因目前研究較少，療效也不及植入式VNS。rTMS和tDCS均具備無創、安全、價格低的優勢。rTMS對于皮層發育不良的致癇灶刺激效果最佳，但是儀器攜帶不方便，一定程度上限制患者長期應用。tDCS便攜，易于普及和家用，但研究較少，尚未真正推廣，療效有待進一步驗證。
整體來言，上述技術未來的發展方向有幾點比較重要。第一，明確調控靶點，不論刺激致癇灶還是癲癇網絡中的關鍵節點，都需要臨床深入了解癲癇發生機制才能有的放矢，針對不同發作類型采用不同的治療靶點，同時不斷探索和總結刺激靶點的個體化治療。第二，構建規范的神經調控體系，需要基于大規模的、多中心、循證醫學證據，分析不同病因、不同患者、不同最佳刺激參數值。第三，改進已有設備并研發新設備，實現多靶點、高效能、多種調控方式協同、深部刺激，有賴于多學科、多部門的合作。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，發病率高，危害嚴重。約30%癲癇患者為耐藥性癲癇，其中只有25%的癲癇患者適合切除性的手術。可能因手術本身定位困難、致癇灶與功能區重疊、手術部位風險大、手術費用高、患者或家屬不能接受腦組織切除等原因，且手術后的完全無發作比例為45%~75%，尚有部分患者手術無效或效差。神經調控治療是近年來新興的癲癇治療技術，作為傳統藥物治療癲癇的重要補充，已成為最有發展前景的治療手段。神經調控治療通過電磁刺激方法，調控神經元興奮性，達到治療癲癇的目的。
神經調控治療按照刺激類型分為電刺激和磁刺激，前者包括迷走神經刺激(Vagus nerve stimulation，VNS)、三叉神經刺激(Trigeminal nerve stimulation，TNS)、腦深部電刺激(Deep brain stimulation，DBS)、經顱直流電刺激(transcranial Direct current stimulation，tDCS)，后者為重復經顱磁刺激(repetitive Transcranial magnetic stimulation, rTMS)。按照刺激部位分為外周刺激和中樞刺激，VNS、TNS屬于外周刺激，而DBS、tDCS、rTMS屬于中樞刺激。以上均為“開環”慢性刺激治療，另一種反應性神經刺激系統(Responsive neurostimulation system, RNS)是檢測到癇樣放電后實時刺激阻斷放電擴布，即“閉環”刺激模式，我國尚無應用。這些神經調控治療方法各有優缺點，能夠達到為那些不適合手術治療、手術治療無效的難治性癲癇患者解除痛苦的目的。
1 迷走神經刺激(VNS)
VNS是目前神經調控治療中應用最早的技術。早在1997年VNS通過了美國FDA認證，用于12歲以上難治性部分性癲癇患者的輔助治療。將螺旋形電極纏繞在左側頸部的迷走神經上，埋藏于鎖骨下區的脈沖發生器產生電流刺激迷走神經，通過孤束核傳導通路直接調節皮質重要區域的功能。1995年評估VNS療效的首個多中心隨機雙盲病例對照研究納入114例患者治療14周，顯示治療刺激組發作頻率減少24.5%，而對照組為6.1%[1]。1998年的另一項更大規模的多中心隨機雙盲病例對照研究顯示，經過治療3個月，治療刺激組的發作頻率減少28%，而對照組僅減少15%[2]。這兩項研究肯定了VNS治療12歲以上難治性部分性癲癇的有效性和安全性。此后大量探索性研究涌現，涉及不同年齡組和癲癇類型。2013年美國神經病學學會(AAN)回顧了1999年以來的研究工作[3]。在13項Class III(依據AAN治療干預證據分級標準)研究中，470例部分性/全面性癲癇兒童患者中55%有50%以上發作減少；在4項Class III研究中，113例Lennox-Gastaut syndrome(LGS)綜合征患者中55%有50%以上發作減少；在2項Class III研究中，VNS植入后5年較植入后1年有效率增加7%；在2項Class III研究中，31例成年癲癇患者還有抑郁狀態的改善。對于現有的標準刺激模式和快周期刺激模式，3項Class III研究未能夠肯定說明最佳的刺激模式。AAN建議：VNS可用于治療兒童癲癇(C級推薦)、LGS(C級推薦)，改善部分患者癲癇抑郁狀態(C級推薦)，VNS有效性隨時間延長而增加(C級推薦)。
近年來，在植入式VNS基礎上基于耳-迷走反射機制又研發出經皮迷走神經刺激(transcutaneous vagus nerve stimulation，t-VNS)技術，通過刺激迷走神經耳支影響孤束核的神經活動。德國一項前瞻性臨床試驗顯示：7例藥物難治性癲癇患者接受左側t-VNS治療，其中5例癲癇發作頻率有減少[4]。在我們癲癇中心參與的一項國內t-VNS治療藥物難治性癲癇的多中心隨機對照試驗中，144例患者隨機分為真刺激組和假刺激組，假刺激組在假刺激8周后轉為真刺激。8周時，真刺激組平均發作次數減少42.6%，假刺激組為11.5%，隨訪6個月后兩組均為47%。目前有關評估t-VNS的臨床試驗還很少，我們的研究結果顯示t-VNS具有接近植入式VNS的療效，但其操作簡便、價格低、副作用小，適合我國部分地區的患者群。
作為起步最早、發展最成熟的神經調控技術，大量的臨床實踐積累了豐富的經驗，雖是有創技術，但手術難度相對較低，對于部分性或全面性癲癇都有效，可用于兒童癲癇患者，近年來有進一步放寬適應證的趨勢。但現有臨床試驗大多為Class III證據，雖有研究顯示逐年療效增加，但并未考慮調藥以及自然病程的因素影響，究竟有哪些因素會參與影響VNS療效也不清楚，因此未來需要更為嚴格規范的臨床試驗。此外，除了LGS外還需要進一步探索評估其他癲癇綜合征或者發作類型，比如青少年肌陣攣癲癇。我國現階段，VNS治療不是所有患者能夠負擔的，現已有自主研發的VNS，以及t-VNS，具有一定價格優勢。
2 三叉神經刺激(TNS)
同VNS的治療原理類似，由于三叉神經與腦干、丘腦及皮層有廣泛聯系，通過皮膚接觸電極刺激三叉神經的周圍支，可以調節癲癇相關主要區域的功能，達到抑制癲癇發作的作用。但TNS應用于癲癇的研究起步晚，進展相對緩慢。DeGiorgio等[5]報道了50例藥物難治性癲癇患者應用TNS治療的前瞻性隨機雙盲對照研究的結果。在18周時，真刺激組40.5%患者有50%以上發作減少。真刺激組每月發作頻率減少16.1%，而對照組減少8%。在該研究歷時1年半結束后，35例患者接受了為期1年的開放性隨訪，在隨訪中全部患者均接受真刺激治療，這35例患者中有19例曾接受前一研究的真刺激治療，16例曾接受假刺激治療。隨訪6個月時，曾經接受真刺激治療的患者發作頻率較最初基線減少27.4%，12個月時為34.8%。全部患者有30.6%有50%以上發作減少[6]。整個研究中，患者對TNS的耐受性好，少數患者訴額頭刺激感但能夠忍受，且很快好轉，對血壓、心率等無明顯影響[5]。
對比于VNS，TNS的優勢在于無創，價格低廉，可進行雙側刺激，且部位表淺易于刺激。此外，VNS雖然可通過關閉系統完成核磁共振檢查，但是對于場強有一定要求且腦磁圖檢查受限，而TNS裝置便于拆卸因而完全不影響含有磁場的檢查項目。但從現有研究結果來看，TNS療效不及VNS。
3 腦深部電刺激(DBS)
自20世紀80年代DBS成功地應用于帕金森病及其他運動障礙類疾病以來，其安全性和有效性得到了廣泛認可，人們積極探索用該技術治療難治性癲癇。DBS的工作原理是將電極植入患者腦內，通過埋置皮下的脈沖發生器刺激大腦深部的神經核團，從而阻斷癲癇擴散達到控制癲癇發作的目的。目前主要的刺激靶點包括丘腦前核、丘腦中央中核、丘腦底核、尾狀核等，也有少部分研究探索了小腦、海馬[7]，甚至胼胝體、藍斑等結構[8, 9]。目前一項最大規模的多中心隨機雙盲對照研究“SANTE試驗”[10]對110例部分性發作的成年難治性癲癇患者進行雙側丘腦前核的DBS刺激。在病例對照期，真刺激組的發作次數減少40.4%，而對照組為14.5%。植入DBS后4個月，對照組的刺激器開啟進行真刺激治療，長期隨訪結果顯示了DBS的持續療效：植入DBS 1年后，平均發作次數減少41%，2年后為56%，5年后為69%[11]。該研究中發現顳葉起源的療效最好，而額、頂、枕或多灶起源的效果不如顳葉起源的。DBS在國內開展時間不長，尚無大型臨床研究。
目前，丘腦前核DBS治療癲癇已經在多個國家和地區通過認證，成為外科癲癇治療的一個新方向。不同于VNS、TNS，DBS的優勢在于刺激部位具特異性，可以針對大腦某特殊部位，通過改變刺激參數選擇不同的治療方案。DBS基本不破壞大腦結構，允許今后進一步治療。但是，由于癲癇有多種發作形式和不同的發作起源，且“SANTE試驗”僅僅研究了部分性癲癇，未來需要解決的關鍵問題是深入研究與癲癇相關的神經環路，探索不同刺激靶點對不同癲癇發作類型的控制效果，包括納入全面性癲癇，實現有的放矢的個體化治療。作為有創性治療，DBS植入手術存在一定的風險和手術并發癥，對外科技術要求高，且費用昂貴，現階段在我國全面推行存在一定困難。
4 經顱磁刺激(rTMS)
rTMS是一項新的、無創無痛、有效刺激大腦皮層的方法，由Barker于1985年首先應用于人體[12]。在此基礎上發展起來的rTMS是一種全新的治療技術，利用不同強度、不同頻率的脈沖磁場無創性穿透顱骨，直接對大腦皮層進行刺激，低頻刺激可降低刺激部位腦組織的興奮性，反復多次連續的刺激可以達到控制癲癇發作的目的。目前國內外已經對rTMS在電生理、臨床應用等方面進行了較深入的研究，發現rTMS對減少癲癇發作和腦電圖間期異常放電均具有良好療效[13-17]。我院癲癇中心對60例部分性發作的難治性癲癇患者進行了隨機、單盲、病例對照研究，是該技術截至目前最大規模的臨床應用研究。真刺激組采用90%運動閾值(resting motor threshold，RMT)的刺激強度、0.5 Hz刺激頻率；而假刺激組采用20%RMT、0.5 Hz，刺激部位為致癇灶。經過兩周的刺激治療，真刺激組發作次數、癲癇放電指數較假刺激組明顯減少，具有顯著性差異[18]。
rTMS具有良好的安全性和有效性，對認知功能無明顯影響，可應用于致癇灶在功能區的患者，并且治療費用低廉，TMS設備在地方醫院能夠普及，一般患者能夠接受。但是由于儀器不便攜帶，患者需要定期到醫院治療，患者很難堅持長期治療。目前越來越多的醫院開展rTMS治療癲癇，但刺激參數不一，影響療效或帶來不良后果。因此未來規范診療體系十分必要，包括確定最佳刺激頻率、刺激強度、刺激時長、針對不同癲癇類型選擇特定刺激部位等。此外，改進線圈特征、推廣個體化導航治療，可以增加刺激效能、提高刺激靶點的準確性。
5 經顱直流電刺激(tDCS)
tDCS作為一種新型無創的治療技術近年來才用于癲癇治療。通過與頭皮相連的電極加載弱的電流, 對刺激區域的神經元產生極性依賴性效應，通過影響神經元的靜息膜電位從而調節神經元的興奮性[19, 20]。負極刺激降低局部皮層神經元的興奮性，因此，應用負極刺激可以達到抑制癇樣放電和癲癇發作的目的。首個tDCS治療癲癇的病例對照研究是2006年由Fregni團隊完成的，研究入組了19例皮層發育不良的難治性癲癇患者，負極電刺激致癇灶。在真刺激組(10例)，癇樣放電減少64.3%，而在假刺激組(9例)，癇樣放電減少5.8%，存在顯著性差異。臨床發作在真刺激組減少44.0%，在假刺激組減少11.1%[21]。此后，各個研究中心逐步開展了針對不同研究對象、采用不同刺激參數的研究。目前最大規模的是2013年發表的一項研究，對36例局灶性癲癇患兒采用tDCS負極刺激致癇灶。在真刺激組(27例)，刺激后即刻、24、48 h均出現癇樣放電數量較假刺激組(9例)顯著減少，但4周后無明顯差異，整個研究過程中患兒均耐受良好[22]。
不同于TMS，tDCS設備的價格低廉，簡便易攜帶，方便于床邊治療，未來還可應用于家庭治療。從現有研究結果來看，tDCS具備良好的安全性和耐受性，僅在剛接通電流時會有一過性麻刺感、癢感，刺激電極下皮膚發紅等，但均為短暫、可逆的[23]。相對于其他神經調控治療，tDCS的相關研究還很少，大多是針對皮層發育不良的局灶性癲癇，進行單次刺激，未來需要納入更多發作類型、摸索最佳刺激參數、明確療效維持時間等。由于電磁刺激原理不同，還可以探索二者結合的抗癲癇療效。
6 結語
神經調控治療已經日益成為癲癇治療的重要組成部分，尤其在難治性癲癇治療中越來越顯示出其獨特優勢。上述幾項治療技術各具特點，優缺點并存，所以在充分了解這些技術基礎上，醫務工作者應根據患者發作類型、經濟基礎、醫院自身條件等，個體化為患者進行選擇。DBS是有創技術，對手術技術要求較高，少數情況下可能會出現并發癥，且裝置價格貴。患者的日常生活在植入術后基本不受影響。DBS對于部分性發作療效肯定。VNS需要手術植入刺激裝置，操作相對簡便，風險低，同樣存在裝置價格貴的問題，需要定期更換，植入后不能行高場強核磁檢查或者腦磁圖檢查。除了個別影響發聲外，患者的日常生活基本不受影響。VNS對于部分性或全面性癲癇療效肯定，且可用于兒童癲癇患者。t-VNS則操作簡便、價格低、副作用小，但是研究較少且尚未推廣，療效遜于植入式VNS。TNS的優勢在于無創，價格低，可進行雙側刺激，且部位表淺易于刺激。因目前研究較少，療效也不及植入式VNS。rTMS和tDCS均具備無創、安全、價格低的優勢。rTMS對于皮層發育不良的致癇灶刺激效果最佳，但是儀器攜帶不方便，一定程度上限制患者長期應用。tDCS便攜，易于普及和家用，但研究較少，尚未真正推廣，療效有待進一步驗證。
整體來言，上述技術未來的發展方向有幾點比較重要。第一，明確調控靶點，不論刺激致癇灶還是癲癇網絡中的關鍵節點，都需要臨床深入了解癲癇發生機制才能有的放矢，針對不同發作類型采用不同的治療靶點，同時不斷探索和總結刺激靶點的個體化治療。第二，構建規范的神經調控體系，需要基于大規模的、多中心、循證醫學證據，分析不同病因、不同患者、不同最佳刺激參數值。第三，改進已有設備并研發新設備，實現多靶點、高效能、多種調控方式協同、深部刺激，有賴于多學科、多部門的合作。