癲癇共患軀體疾病現象普遍，在治療方面尚無指南或專家共識。文章在檢索癲癇共患病、各臟器疾病與癲癇發作、癲癇的藥物治療等方面文獻之后，對癲癇共患軀體疾病的抗癲癇藥物選擇進行討論，并按照軀體疾病的分類進行綜述，旨在為解決癲癇共患軀體疾病可能遇到的臨床實際問題提供參考，指導臨床用藥。
引用本文： 陳艷艷, 林衛紅. 成人癲癇患者共患軀體疾病的抗癲癇藥物選擇. 癲癇雜志, 2018, 4(4): 344-350. doi: 10.7507/2096-0247.20180057 復制
癲癇是一種慢性疾病，與軀體疾病共存現象普遍，癲癇發作可以是軀體疾病的癥狀之一，軀體疾病也可以是癲癇的病因。近年來，對癲癇共患病的關注和研究越來越多，尤其是癲癇共患精神障礙的研究，而癲癇共患軀體疾病的研究相對較少，治療方面沒有指南或專家共識可遵循。癲癇共患軀體疾病的時候需要考慮以下幾點[1]：① 抗癲癇藥物（AEDs）治療可能對軀體疾病有正面或負面影響；② 用于治療軀體疾病的藥物可能影響癲癇發作閾值；③ AEDs 毒性可能受軀體疾病的影響；④ AEDs 與治療軀體疾病的藥物共用可能存在藥物間相互作用。本文檢索了國內外關于癲癇共患病、各臟器疾病與癲癇發作、癲癇的藥物治療等方面的相關文獻，基于研究的科學證據、藥物動力學、AEDs 的不良反應、AEDs 治療專家共識以及 AEDs 使用的經驗積累的綜合，旨在提出癲癇共患軀體疾病可能遇到的臨床實際問題，并討論合適的 AEDs 選擇。軀體疾病的類型是決定治療的重要因素，包括急性癲癇發作的治療和慢性抗癲癇治療。下面按照軀體疾病的分類進行 AEDs 治療選擇方面的闡述。
1 心血管系統疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈注射苯妥英鈉（PHT）會引起心律失常和低血壓，若有心臟病史或 PHT 輸注速度過快，風險更高。若有心臟疾病的患者需要靜脈注射 PHT，應行心電及血壓監測，且輸注速度不得超過 10 mg/min。嚴重心臟病患者、Ⅱ° 和Ⅲ° 房室傳導阻滯禁止靜脈應用 PHT 或磷苯妥英[2]。靜脈應用丙戊酸（VPA）是安全有效的治療方案[2]。左乙拉西坦（LEV）的安全性相關研究較少[3]。苯二氮卓類藥物（Benzodiazepines，BZDs）可以在監測呼吸功能的情況下使用。
在慢性抗癲癇治療中，心臟病患者應謹慎使用卡馬西平（CBZ）、奧卡西平（OXC）和 PHT，尤其是房室傳導功能障礙時應避免使用[4]。由左心室收縮功能障礙引起的心力衰竭的患者，使用普瑞巴林（PGB）應謹慎[5]。一般來說，應避免酶誘導型 AEDs，因為它們與治療心臟病的許多常用藥物都有相互作用（表 1）[6]。推薦的 AEDs 是 LEV、拉莫三嗪（LTG）、托吡酯（TPM）、VPA 和唑尼沙胺（ZNS），加巴噴丁（GBP）也可用作為附加療法。
表1
抗癲癇藥物與常見治療心臟疾病的藥物之間的相互作用
2 呼吸系統疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈應用 BZDs、PHT 和巴比妥類藥物可引起呼吸抑制，當用于呼吸障礙患者時，應監測心率、呼吸頻率和血氧飽和度，并建議備好心肺復蘇設備。靜脈應用 VPA 是安全有效的替代方案[2]，LEV 也可以在這些情況下應用[3]。
在慢性抗癲癇治療中，呼吸系統疾病患者應避免可能誘發呼吸抑制的 AEDs，如巴比妥類藥物和 BZDs。此外，BZDs 會增加支氣管分泌物，特別是兒童患者[6]。
3 肝臟疾病
在肝功能不全的情況下，某些 AEDs 的肝臟代謝受損，并且可能伴有低血紅蛋白血癥，所以考慮 AEDs 的藥代動力學很重要（表 2）。如果肝功能損害輕微，通常不需要調整 AEDs 劑量。
表2
在肝損傷，腎損傷和/或血液透析的情況下抗癲癇藥物的藥代動力學
在癲癇持續狀態的搶救中，肝病患者應避免使用苯巴比妥（PB），因其可引發或加重肝性腦病[7]。BZDs 在肝臟中代謝，也可能引起肝性腦病，除非必須情況下才能選擇且應低于正常劑量使用，并建議首選受肝臟影響最小的勞拉西泮[8]。VPA 由于其潛在的肝臟毒性，在肝臟疾病患者禁用[9]。PHT 應謹慎使用，其蛋白結合水平高可導致低蛋白血癥，并增加中毒風險[10]。LEV[11]和拉科酰胺（LCM）[12]是肝病患者推薦的治療選擇。
在慢性抗癲癇治療中，肝臟疾病患者最適合的 AEDs 是蛋白質結合水平低和肝臟代謝水平低的：GBP、LEV、LCM、PGB 和 TPM[13]。當然，在嚴重肝臟疾病的情況下常伴有腎功能障礙，AEDs 的劑量還需要調整，建議將正常劑量的 LEV 降低 50%，正常劑量的 TPM 降低 30%。密切監測肝功能的情況下，可應用 OXC、ZNS 和 BZDs；CBZ、乙琥胺（ESM）、PHT、撲米酮（PRM）、噻加賓（TGB）在必須應用時，密切監測肝功能的情況下也可選擇[13]。PB 是一種廉價藥物且很少與肝毒性有關，當新型 AEDs 不可用時，可以使其成為合理的選擇[13]。LTG 在中度至重度肝臟疾病中慎用，必須應用時建議無腹水的中重度肝病患者的劑量減少 25%，重癥肝病和腹水患者減少 50%[14]。VPA 不推薦用于肝功能不全患者，應盡可能避免使用[7]。
4 腎臟疾病
在腎功能不全患者中，由于腎小球濾過率和腎小管分泌減少，主要由腎臟清除的 AEDs 具有較長的半衰期并積聚在血液中。因此，在癲癇持續狀態的搶救中，不建議將 LEV 用于急性管理[15]。
在慢性抗癲癇治療中，腎臟疾病患者長期使用 GBP、LEV、LTG、OXC、PB、PGB、PRM、TPM 和 ZNS 應注意，因為這些 AEDs 在很大程度上被腎臟消除。它們并不是嚴格禁忌，但因為存在毒性風險需要進行劑量調整并需要密切監測腎功。此外，血液透析后這些 AEDs 的血漿水平會發生變化，需要補充劑量。受血液透析影響最大的 AEDs 是水溶性最高的 AEDs、蛋白結合水平較低的 AEDs 和分布容量較低的 AED[16]（表 2）。TPM 和 ZNS 有發生腎結石的可能性，應避免用于腎結石患者[17]。腎損傷和血液透析中推薦的 AEDs 是那些主要由肝臟消除的 AEDs，如 BZDs、CBZ、ESM、PHT、TGB 和 VPA[16]。
5 神經系統疾病
5.1 腦血管疾病
成人癲癇約 11%是由卒中引起的，老年人群中比例更高，其中 1/3 的新診斷癲癇似乎與卒中有關，尚無證據支持 AEDs 在預防卒中引起的癲癇發作方面的療效[18]。卒中后癲癇首次發作就要考慮 AEDs 治療，降低再次發作的風險。卒中后患者更易發生 AEDs 誘導的不良反應：① 腦血管疾病患者通常是老年人，與年齡相關的藥代動力學改變，如肝臟和腎臟清除率降低、血清白蛋白水平降低和蛋白質結合改變，可能會導致血藥濃度增加；② 藥效學變化也很重要，如老年患者更易發生共濟失調、血管疾病導致的腦損傷可能進一步加重藥物的負面效應或認知效應、藥物不良反應往往在老年人的發生概率相對較高等；③ 應注意早期 AEDs 的一些長期代謝效應，如對脂代謝的影響、葉酸水平降低、體重增加等均是腦血管疾病的高危因素；在用 CBZ、PB 或 VPA 治療的患者中發現脂蛋白水平升高；PHT、PB 和 PRM 治療的成人癲癇患者同型半胱氨酸濃度升高，這種代謝效應是 AEDs 誘導的葉酸水平降低的結果；眾所周知，體重增加和代謝綜合征與心腦血管疾病的風險增加有關，VPA、CBZ、氨己烯酸（Ammonienoic acid，GVG）、GBP 和 PGB 均可導致增加體重；④ AEDs 與血管疾病藥物之間有顯著的藥物相互作用。酶誘導型 AEDs 會增加幾種心血管藥物的清除率，從而降低其血漿水平和治療效果（表 1），如華法林、鈣通道阻滯劑；同時心血管藥物也抑制 AEDs 的作用，如地爾硫卓和維拉帕米是 CYP3A4 的抑制劑，可能導致 CBZ 水平升高，并可能引起藥物中毒癥狀[6, 19]。
傳統 AEDs，如 BZDs、CBZ、PHT、PB 和 VPA，通常不太推薦用于卒中患者[20]，一方面是有關于延遲卒中患者功能恢復的報道，另一方面是與抗血小板藥物或抗凝藥物有顯著的相互作用以及對于動脈粥樣硬化的潛在高危風險。盡管存在這些缺點，但 PHT 和 VPA 的靜脈劑型仍是急性情況下使用的較好選擇。
新型 AEDs，如 GBP、LEV、LTG、OXC 和 TPM，似乎與抗血小板藥或抗凝藥沒有相互作用或影響卒中后的功能預后[20]。GBP 和 LEV 均已在卒中患者中進行了安全性和有效性的評估。LTG 和 GBP 在老年卒中后癲癇患者中更有效。在一項前瞻性隨機研究中，LTG 耐受性優于 CBZ，且療效無顯著差異。具有較好耐受性特征的 LEV 具有 LTG 和 GBP 提供的許多優點，可能是最好的選擇。
5.2 多發性硬化
多發性硬化患者的癲癇風險似乎是普通人群的 3 倍，癲癇可能是這種疾病的癥狀，并認為在急性復發的患者中，癲癇發作是良性和自限性的，不需要治療，而應該治療與復發無關的復發性癲癇發作[21]。有人提出，在多發性硬化患者中癲癇的預后較好，可能與用于治療多發性硬化的干擾素、免疫治療等起到積極的作用有關。需要注意的是，AEDs 治療對多發性硬化患者癥狀的影響。疲勞、眩暈、共濟失調、復視和認知減退可以是疾病的癥狀，也可能是 AEDs 的不良反應，甚至 AEDs 加重多發性硬化的癥狀[22]。到目前為止，尚無關于多發性硬化患者治療癲癇的臨床試驗，也尚未觀察到用于治療多發性硬化和 AEDs 之間的臨床相互相互作用。雖然沒有明確的治療建議，但應避免使用對運動和認知功能有潛在危害 AEDs，不影響運動或認知功能低劑量的 VPA 或 LEV 可能是首選藥物[20]。
5.3 認知障礙
成人癲癇約 3.5%的病例由神經退行性疾病引起，老年人群中這一比例更高，其中 1/5 新診斷的癲癇與癡呆或其他神經退行性疾病有關[23]。由于腦功能儲備減退或退行性疾病導致的認知障礙可能因 AEDs 而加重。阿爾茨海默氏癥患者在疾病過程后期會出現癲癇發作，并且這些癲癇發作可能很容易被 AEDs 控制。然而，癲癇發作的后果可能會使語言和/或其他認知功能惡化。用低劑量的 AEDs 單藥治療通常足以控制癲癇發作，LEV 有效且耐受性良好。在開始 AEDs 治療之前，特別是老年人，應評估患者的認知狀況，以避免使用可加重初期精神障礙的 AEDs。在對認知功能影響最嚴重的 AEDs 中，有 BZDs、PB 和 PRM，PHT 和 TPM 的影響程度較輕。對認知功能影響最小的 AEDs 是 GBP、LEV、LTG 和 PGB[24]。值得注意的是，認知障礙患者經常需要應用抗抑郁藥物、抗焦慮藥物及鎮靜類藥物，精神類藥物與癲癇不在本文中討論。
5.4 腦腫瘤
癲癇患者腦瘤的發病率約為 4%，腦腫瘤患者發生癲癇發作的風險是 30%[25]。癲癇不一定是腫瘤的直接后果，也可以繼發于放射性損傷或顱內感染。盡管腦瘤患者癲癇發作的風險很高，但不推薦常規預防性使用 AEDs，給予 AEDs 治療預防急性癲癇發作的患者應在手術后 1 周撤回。有文獻表明，PHT、PB 或 VPA 預防性治療并不能減少首次發作的風險，反而有顯著增加不良反應的風險[26]。一般來說，首次癲癇發作后開始 AEDs 治療是合理的。
AEDs 與抗腫瘤藥物之間的相互作用可導致嚴重的臨床后果：首先，酶誘導型 AEDs 會增加新陳代謝并降低某些化療藥物的有效性，VPA 可能會減少一些化療藥物的代謝，導致藥物聚集出現毒性作用；其次，化療藥物反過來干擾 AEDs 的代謝，導致酶誘導型 AED 代謝降低或毒性增加。表 3 列出了 AEDs 與化療藥物之間的一些相互作用[20]。皮質類固醇與細胞色素 P450 代謝的 AEDs 之間也存在復雜的相互作用。PHT 和 PB 可縮短地塞米松和潑尼松的半衰期，從而降低了這些藥物的治療效果。反過來亦如此，如地塞米松一方面與 PHT 競爭蛋白質結合增加該藥物的游離分數，另一方面干擾其肝臟代謝。
表3
化療藥物與抗癲癇藥物的藥物相互作用
在腦腫瘤的患者中，一方面應考慮 AEDs 與細胞毒性劑和皮質類固醇之間的藥物相互作用；另一方面要考慮 AEDs 的耐受性，因為腫瘤患者似乎更易出現不良反應，如皮疹、認知障礙等。在接受放療的患者中使用 CBZ、PHT 或 PB 治療已有嚴重的皮膚不良反應報道。接受化療的患者需要考慮 CBZ 誘導的再生障礙性貧血的風險。與卒中相似，PHT、VPA 和 LEV 的靜脈劑型使其成為急性情況下的良好選擇[8]。
常規 AEDs 的選擇很多，VPA、LEV、OXC、LTG、GBP 在腦腫瘤患者的癲癇治療中均顯示出較好的療效和耐受性[27]。LEV 似乎具有最佳的療效和耐受性，其具有不干擾抗腫瘤藥物、不與嚴重皮膚反應相關、具有很少的中樞神經系統不良反應、似乎不是多藥耐藥蛋白的底物等優點。TPM 是一種替代方案，但其耐受性通常較差。近期的初步數據表明，PGB 和 ZNS 可能是腦腫瘤相關癲癇患者的有效替代治療方案。不能手術切除的腫瘤，放療和化療也通常與癲癇發作的改善相關。例如使用化療藥替莫唑胺可減少 50～60%膠質瘤患者的癲癇發作頻率，其中 20～40%的患者無癲癇發作[20]。
6 感染性疾病
AEDs 和抗感染藥之間存在重要的相互作用，在感染性疾病（特別是那些需要長期治療的患者和感染性疾病導致的癲癇發作的管理中應該加以考慮。抗菌藥物治療的患者應避免使用酶誘導型 AEDs[6]。以下五類抗生素藥物與引起癲癇發作相關，癲癇患者應盡量避免使用：抗瘧藥、碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類和喹諾酮類[28]。感染性疾病患者應用 AEDs 出現過敏的概率更高，病毒感染與 AEDs 誘導的藥物相關性皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀綜合征之間存在復雜的關系[29]。治療神經型囊尾蚴病時，酶誘導型 AEDs 將吡喹酮和阿苯達唑的血藥濃度降低 50%以上[6]。結核治療時，異煙肼可抑制 CBZ、PHT 和 VPA 的代謝，并可導致藥物毒性作用，且異煙肼過量可引起癲癇發作；相反，利福平降低 CBZ、LTG、PB、PHT 和 VPA 的血漿濃度[6]。任何 AEDs 都可以用于中樞神經系統感染，但建議選擇沒有相互作用的 AEDs[6]。
美國神經病學研究院（AAN）和國際抗癲癇聯盟（ILAE）聯合制定艾滋病毒感染患者中 AEDs 選擇指南[30]，AEDs 治療取決于患者是否接受抗逆轉錄病毒藥物（Antiretroviral drugs，ARV）治療，如果患者未接受 ARV 治療，則可以開具任何 AEDs；如果患者接受 ARV 治療，那么 AEDs 和 ARV 之間的相互作用必須予以考慮（表 4）[31]，推薦不在肝臟中代謝的非酶誘導型 AEDs。接受 PHT 治療的患者，洛匹那韋/利托那韋劑量需要增加約 50%；接受 VPA 治療的患者，齊多夫定需要減少劑量；接受利托那韋/阿扎那韋的患者可能需要 LTG 劑量增加約 50%。HIV 感染患者最適合的 AEDs 是 LEV、PGB 和 TPM。
表4
抗逆轉錄病毒藥物與抗癲癇藥物的藥物相互作用
7 器官移植
對于器官移植受者的 AEDs 治療，我們必須考慮 3 個基本因素：① 肝臟或腎臟受體患者肝臟或腎臟功能障礙的可能存在和程度；② AEDs 和免疫抑制藥之間的藥物間相互作用；③ AEDs 副作用可能會對移植組織產生負面影響。酶誘導型 AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）可降低血漿環孢素、他克莫司、西羅莫司和皮質類固醇的血藥濃度，因此可能需要增加這些藥物的劑量。VPA 僅導致環孢素和他克莫司血藥濃度的降低。環孢素主要與血漿蛋白結合，可能會使具有蛋白結合率高的 AEDs 的游離分數顯著增加[6]。在這方面，第二代 AEDs 的良好藥代動力學特性使其更常用于器官移植受體患者。在肝移植和骨髓移植的植入階段（第 2～6 周）應避免使用 VPA。在骨髓移植病例中應避免使用 CBZ、OXC、PB 和 PRM。考慮到所有因素，GBP、LEV、PGB 和 TPM 是治療肝移植患者癲癇最合適的 AEDs；BZD、LTG 和 VPA 是腎移植患者中最合適的 AEDs；GBP、LEV、LTG 和 TPM 在骨髓移植患者中最為適宜[8]。
8 代謝性疾病
8.1 卟啉病
急性間歇性卟啉癥患者癲癇發作的患病率約為 3.7%，但在已經發生急性發作的患者中上升至 5.1%[32]。在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈注射硫酸鎂和 BZDs 在個別病例中治療效果佳，但理論上 BZDs 可能會加重卟啉癥狀[33]。LEV 是緊急情況下的最好選擇[34]。如果需要麻醉治療，咪達唑侖和丙泊酚可能是安全的[13]。
在慢性抗癲癇治療中，部分酶誘導型 AEDs 可加重卟啉病的癥狀。應避免使用 CBZ、PB、PHT、PRM、TPM、VPA 和 ZNS 治療，在 LTG 和 TGB 的體外研究中也顯示出卟啉生成能力[13]。建議使用非酶誘導型 AEDs，如 GBP、LEV 和 PGB[35]。OXC 用于孤立性遲發性皮膚卟啉病及另 1 例間歇性急性卟啉病治療是成功的，沒有其他選擇亦可考慮[36]。
8.2 線粒體疾病
線粒體疾病是線粒體功能障礙引起的一組疾病，最常見的臨床表現是腦肌病，癲癇發作是其常見癥狀，發作類型多樣，可表現為全身性或局灶性肌陣攣發作、強直發作、強直陣攣發作等，目前尚無關于線粒體腦肌病中癲癇治療的用藥指南，但專家意見和一般建議指出：可選擇的 AEDs 有 LEV、TPM、ZNS 和 BZDs；應該避免使用線粒體毒性藥物（包括線粒體毒性 AEDs，如 VPA、CBZ、PHT、PB）以及可能增加肌陣攣發作頻率的 AEDs（如 PHT、CBZ、LTG、TGB、GVG、GBP、PGB 和 OXC）[37, 38]。
8.3 甲狀腺疾病
酶誘導型 AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）影響甲狀腺激素代謝，導致總甲狀腺素和游離甲狀腺素水平降低，這種改變通常是亞臨床的，并且在停用 AEDs 后可恢復正常，特別是在健康的患者中。然而，對于接受替代治療的甲狀腺功能減退癥患者來說，它可能具有臨床意義。同樣，VPA 可引起 TSH 可逆性的亞臨床升高[39]。盡管目前第二代 AEDs 的效果數據不足，很可能具有中度酶誘導效應（OXC、TPM）的 AEDs 也會影響甲狀腺激素，而非酶誘導型 AEDs 不會影響它們[6]。
8.4 抗癲癇藥物和骨代謝
酶誘導型 AEDs 和 PHT 能加速維生素 D 的分解代謝并增加骨轉換。VPA 干擾成骨細胞功能。雖然 LEV 和 LTG 似乎沒有這方面的作用，但病例對照研究顯示酶誘導型和非酶誘導型 AEDs 均是骨質疏松癥的獨立危險因素[40]。
8.5 抗癲癇藥物和肥胖
一些 AEDs 與體重增加（CBZ、CLB、GBP、PGB 和 VPA）以及體重減輕（TPM 和 ZNS）相關。小樣本研究發現 VPA 治療的體重增加的患者表現出胰島素抵抗，但停藥后是可逆的[41]。
9 小結
由于人口老齡化的增加，老年人不僅是癲癇的高發人群，同時慢性軀體疾病患病率高，癲癇共患軀體疾病在未來幾年的形勢更加嚴峻。雖然癲癇無發作是主要的臨床目標，但最佳治療還應包括對合并癥的識別和管理。有合并癥的癲癇患者在抗癲癇治療時應考慮到潛在的不良反應以及與其他藥物的相互作用，以提高患者整體健康和生活質量。
癲癇是一種慢性疾病，與軀體疾病共存現象普遍，癲癇發作可以是軀體疾病的癥狀之一，軀體疾病也可以是癲癇的病因。近年來，對癲癇共患病的關注和研究越來越多，尤其是癲癇共患精神障礙的研究，而癲癇共患軀體疾病的研究相對較少，治療方面沒有指南或專家共識可遵循。癲癇共患軀體疾病的時候需要考慮以下幾點[1]：① 抗癲癇藥物（AEDs）治療可能對軀體疾病有正面或負面影響；② 用于治療軀體疾病的藥物可能影響癲癇發作閾值；③ AEDs 毒性可能受軀體疾病的影響；④ AEDs 與治療軀體疾病的藥物共用可能存在藥物間相互作用。本文檢索了國內外關于癲癇共患病、各臟器疾病與癲癇發作、癲癇的藥物治療等方面的相關文獻，基于研究的科學證據、藥物動力學、AEDs 的不良反應、AEDs 治療專家共識以及 AEDs 使用的經驗積累的綜合，旨在提出癲癇共患軀體疾病可能遇到的臨床實際問題，并討論合適的 AEDs 選擇。軀體疾病的類型是決定治療的重要因素，包括急性癲癇發作的治療和慢性抗癲癇治療。下面按照軀體疾病的分類進行 AEDs 治療選擇方面的闡述。
1 心血管系統疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈注射苯妥英鈉（PHT）會引起心律失常和低血壓，若有心臟病史或 PHT 輸注速度過快，風險更高。若有心臟疾病的患者需要靜脈注射 PHT，應行心電及血壓監測，且輸注速度不得超過 10 mg/min。嚴重心臟病患者、Ⅱ° 和Ⅲ° 房室傳導阻滯禁止靜脈應用 PHT 或磷苯妥英[2]。靜脈應用丙戊酸（VPA）是安全有效的治療方案[2]。左乙拉西坦（LEV）的安全性相關研究較少[3]。苯二氮卓類藥物（Benzodiazepines，BZDs）可以在監測呼吸功能的情況下使用。
在慢性抗癲癇治療中，心臟病患者應謹慎使用卡馬西平（CBZ）、奧卡西平（OXC）和 PHT，尤其是房室傳導功能障礙時應避免使用[4]。由左心室收縮功能障礙引起的心力衰竭的患者，使用普瑞巴林（PGB）應謹慎[5]。一般來說，應避免酶誘導型 AEDs，因為它們與治療心臟病的許多常用藥物都有相互作用（表 1）[6]。推薦的 AEDs 是 LEV、拉莫三嗪（LTG）、托吡酯（TPM）、VPA 和唑尼沙胺（ZNS），加巴噴丁（GBP）也可用作為附加療法。
表1
抗癲癇藥物與常見治療心臟疾病的藥物之間的相互作用
2 呼吸系統疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈應用 BZDs、PHT 和巴比妥類藥物可引起呼吸抑制，當用于呼吸障礙患者時，應監測心率、呼吸頻率和血氧飽和度，并建議備好心肺復蘇設備。靜脈應用 VPA 是安全有效的替代方案[2]，LEV 也可以在這些情況下應用[3]。
在慢性抗癲癇治療中，呼吸系統疾病患者應避免可能誘發呼吸抑制的 AEDs，如巴比妥類藥物和 BZDs。此外，BZDs 會增加支氣管分泌物，特別是兒童患者[6]。
3 肝臟疾病
在肝功能不全的情況下，某些 AEDs 的肝臟代謝受損，并且可能伴有低血紅蛋白血癥，所以考慮 AEDs 的藥代動力學很重要（表 2）。如果肝功能損害輕微，通常不需要調整 AEDs 劑量。
表2
在肝損傷，腎損傷和/或血液透析的情況下抗癲癇藥物的藥代動力學
在癲癇持續狀態的搶救中，肝病患者應避免使用苯巴比妥（PB），因其可引發或加重肝性腦病[7]。BZDs 在肝臟中代謝，也可能引起肝性腦病，除非必須情況下才能選擇且應低于正常劑量使用，并建議首選受肝臟影響最小的勞拉西泮[8]。VPA 由于其潛在的肝臟毒性，在肝臟疾病患者禁用[9]。PHT 應謹慎使用，其蛋白結合水平高可導致低蛋白血癥，并增加中毒風險[10]。LEV[11]和拉科酰胺（LCM）[12]是肝病患者推薦的治療選擇。
在慢性抗癲癇治療中，肝臟疾病患者最適合的 AEDs 是蛋白質結合水平低和肝臟代謝水平低的：GBP、LEV、LCM、PGB 和 TPM[13]。當然，在嚴重肝臟疾病的情況下常伴有腎功能障礙，AEDs 的劑量還需要調整，建議將正常劑量的 LEV 降低 50%，正常劑量的 TPM 降低 30%。密切監測肝功能的情況下，可應用 OXC、ZNS 和 BZDs；CBZ、乙琥胺（ESM）、PHT、撲米酮（PRM）、噻加賓（TGB）在必須應用時，密切監測肝功能的情況下也可選擇[13]。PB 是一種廉價藥物且很少與肝毒性有關，當新型 AEDs 不可用時，可以使其成為合理的選擇[13]。LTG 在中度至重度肝臟疾病中慎用，必須應用時建議無腹水的中重度肝病患者的劑量減少 25%，重癥肝病和腹水患者減少 50%[14]。VPA 不推薦用于肝功能不全患者，應盡可能避免使用[7]。
4 腎臟疾病
在腎功能不全患者中，由于腎小球濾過率和腎小管分泌減少，主要由腎臟清除的 AEDs 具有較長的半衰期并積聚在血液中。因此，在癲癇持續狀態的搶救中，不建議將 LEV 用于急性管理[15]。
在慢性抗癲癇治療中，腎臟疾病患者長期使用 GBP、LEV、LTG、OXC、PB、PGB、PRM、TPM 和 ZNS 應注意，因為這些 AEDs 在很大程度上被腎臟消除。它們并不是嚴格禁忌，但因為存在毒性風險需要進行劑量調整并需要密切監測腎功。此外，血液透析后這些 AEDs 的血漿水平會發生變化，需要補充劑量。受血液透析影響最大的 AEDs 是水溶性最高的 AEDs、蛋白結合水平較低的 AEDs 和分布容量較低的 AED[16]（表 2）。TPM 和 ZNS 有發生腎結石的可能性，應避免用于腎結石患者[17]。腎損傷和血液透析中推薦的 AEDs 是那些主要由肝臟消除的 AEDs，如 BZDs、CBZ、ESM、PHT、TGB 和 VPA[16]。
5 神經系統疾病
5.1 腦血管疾病
成人癲癇約 11%是由卒中引起的，老年人群中比例更高，其中 1/3 的新診斷癲癇似乎與卒中有關，尚無證據支持 AEDs 在預防卒中引起的癲癇發作方面的療效[18]。卒中后癲癇首次發作就要考慮 AEDs 治療，降低再次發作的風險。卒中后患者更易發生 AEDs 誘導的不良反應：① 腦血管疾病患者通常是老年人，與年齡相關的藥代動力學改變，如肝臟和腎臟清除率降低、血清白蛋白水平降低和蛋白質結合改變，可能會導致血藥濃度增加；② 藥效學變化也很重要，如老年患者更易發生共濟失調、血管疾病導致的腦損傷可能進一步加重藥物的負面效應或認知效應、藥物不良反應往往在老年人的發生概率相對較高等；③ 應注意早期 AEDs 的一些長期代謝效應，如對脂代謝的影響、葉酸水平降低、體重增加等均是腦血管疾病的高危因素；在用 CBZ、PB 或 VPA 治療的患者中發現脂蛋白水平升高；PHT、PB 和 PRM 治療的成人癲癇患者同型半胱氨酸濃度升高，這種代謝效應是 AEDs 誘導的葉酸水平降低的結果；眾所周知，體重增加和代謝綜合征與心腦血管疾病的風險增加有關，VPA、CBZ、氨己烯酸（Ammonienoic acid，GVG）、GBP 和 PGB 均可導致增加體重；④ AEDs 與血管疾病藥物之間有顯著的藥物相互作用。酶誘導型 AEDs 會增加幾種心血管藥物的清除率，從而降低其血漿水平和治療效果（表 1），如華法林、鈣通道阻滯劑；同時心血管藥物也抑制 AEDs 的作用，如地爾硫卓和維拉帕米是 CYP3A4 的抑制劑，可能導致 CBZ 水平升高，并可能引起藥物中毒癥狀[6, 19]。
傳統 AEDs，如 BZDs、CBZ、PHT、PB 和 VPA，通常不太推薦用于卒中患者[20]，一方面是有關于延遲卒中患者功能恢復的報道，另一方面是與抗血小板藥物或抗凝藥物有顯著的相互作用以及對于動脈粥樣硬化的潛在高危風險。盡管存在這些缺點，但 PHT 和 VPA 的靜脈劑型仍是急性情況下使用的較好選擇。
新型 AEDs，如 GBP、LEV、LTG、OXC 和 TPM，似乎與抗血小板藥或抗凝藥沒有相互作用或影響卒中后的功能預后[20]。GBP 和 LEV 均已在卒中患者中進行了安全性和有效性的評估。LTG 和 GBP 在老年卒中后癲癇患者中更有效。在一項前瞻性隨機研究中，LTG 耐受性優于 CBZ，且療效無顯著差異。具有較好耐受性特征的 LEV 具有 LTG 和 GBP 提供的許多優點，可能是最好的選擇。
5.2 多發性硬化
多發性硬化患者的癲癇風險似乎是普通人群的 3 倍，癲癇可能是這種疾病的癥狀，并認為在急性復發的患者中，癲癇發作是良性和自限性的，不需要治療，而應該治療與復發無關的復發性癲癇發作[21]。有人提出，在多發性硬化患者中癲癇的預后較好，可能與用于治療多發性硬化的干擾素、免疫治療等起到積極的作用有關。需要注意的是，AEDs 治療對多發性硬化患者癥狀的影響。疲勞、眩暈、共濟失調、復視和認知減退可以是疾病的癥狀，也可能是 AEDs 的不良反應，甚至 AEDs 加重多發性硬化的癥狀[22]。到目前為止，尚無關于多發性硬化患者治療癲癇的臨床試驗，也尚未觀察到用于治療多發性硬化和 AEDs 之間的臨床相互相互作用。雖然沒有明確的治療建議，但應避免使用對運動和認知功能有潛在危害 AEDs，不影響運動或認知功能低劑量的 VPA 或 LEV 可能是首選藥物[20]。
5.3 認知障礙
成人癲癇約 3.5%的病例由神經退行性疾病引起，老年人群中這一比例更高，其中 1/5 新診斷的癲癇與癡呆或其他神經退行性疾病有關[23]。由于腦功能儲備減退或退行性疾病導致的認知障礙可能因 AEDs 而加重。阿爾茨海默氏癥患者在疾病過程后期會出現癲癇發作，并且這些癲癇發作可能很容易被 AEDs 控制。然而，癲癇發作的后果可能會使語言和/或其他認知功能惡化。用低劑量的 AEDs 單藥治療通常足以控制癲癇發作，LEV 有效且耐受性良好。在開始 AEDs 治療之前，特別是老年人，應評估患者的認知狀況，以避免使用可加重初期精神障礙的 AEDs。在對認知功能影響最嚴重的 AEDs 中，有 BZDs、PB 和 PRM，PHT 和 TPM 的影響程度較輕。對認知功能影響最小的 AEDs 是 GBP、LEV、LTG 和 PGB[24]。值得注意的是，認知障礙患者經常需要應用抗抑郁藥物、抗焦慮藥物及鎮靜類藥物，精神類藥物與癲癇不在本文中討論。
5.4 腦腫瘤
癲癇患者腦瘤的發病率約為 4%，腦腫瘤患者發生癲癇發作的風險是 30%[25]。癲癇不一定是腫瘤的直接后果，也可以繼發于放射性損傷或顱內感染。盡管腦瘤患者癲癇發作的風險很高，但不推薦常規預防性使用 AEDs，給予 AEDs 治療預防急性癲癇發作的患者應在手術后 1 周撤回。有文獻表明，PHT、PB 或 VPA 預防性治療并不能減少首次發作的風險，反而有顯著增加不良反應的風險[26]。一般來說，首次癲癇發作后開始 AEDs 治療是合理的。
AEDs 與抗腫瘤藥物之間的相互作用可導致嚴重的臨床后果：首先，酶誘導型 AEDs 會增加新陳代謝并降低某些化療藥物的有效性，VPA 可能會減少一些化療藥物的代謝，導致藥物聚集出現毒性作用；其次，化療藥物反過來干擾 AEDs 的代謝，導致酶誘導型 AED 代謝降低或毒性增加。表 3 列出了 AEDs 與化療藥物之間的一些相互作用[20]。皮質類固醇與細胞色素 P450 代謝的 AEDs 之間也存在復雜的相互作用。PHT 和 PB 可縮短地塞米松和潑尼松的半衰期，從而降低了這些藥物的治療效果。反過來亦如此，如地塞米松一方面與 PHT 競爭蛋白質結合增加該藥物的游離分數，另一方面干擾其肝臟代謝。
表3
化療藥物與抗癲癇藥物的藥物相互作用
在腦腫瘤的患者中，一方面應考慮 AEDs 與細胞毒性劑和皮質類固醇之間的藥物相互作用；另一方面要考慮 AEDs 的耐受性，因為腫瘤患者似乎更易出現不良反應，如皮疹、認知障礙等。在接受放療的患者中使用 CBZ、PHT 或 PB 治療已有嚴重的皮膚不良反應報道。接受化療的患者需要考慮 CBZ 誘導的再生障礙性貧血的風險。與卒中相似，PHT、VPA 和 LEV 的靜脈劑型使其成為急性情況下的良好選擇[8]。
常規 AEDs 的選擇很多，VPA、LEV、OXC、LTG、GBP 在腦腫瘤患者的癲癇治療中均顯示出較好的療效和耐受性[27]。LEV 似乎具有最佳的療效和耐受性，其具有不干擾抗腫瘤藥物、不與嚴重皮膚反應相關、具有很少的中樞神經系統不良反應、似乎不是多藥耐藥蛋白的底物等優點。TPM 是一種替代方案，但其耐受性通常較差。近期的初步數據表明，PGB 和 ZNS 可能是腦腫瘤相關癲癇患者的有效替代治療方案。不能手術切除的腫瘤，放療和化療也通常與癲癇發作的改善相關。例如使用化療藥替莫唑胺可減少 50～60%膠質瘤患者的癲癇發作頻率，其中 20～40%的患者無癲癇發作[20]。
6 感染性疾病
AEDs 和抗感染藥之間存在重要的相互作用，在感染性疾病（特別是那些需要長期治療的患者和感染性疾病導致的癲癇發作的管理中應該加以考慮。抗菌藥物治療的患者應避免使用酶誘導型 AEDs[6]。以下五類抗生素藥物與引起癲癇發作相關，癲癇患者應盡量避免使用：抗瘧藥、碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類和喹諾酮類[28]。感染性疾病患者應用 AEDs 出現過敏的概率更高，病毒感染與 AEDs 誘導的藥物相關性皮疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀綜合征之間存在復雜的關系[29]。治療神經型囊尾蚴病時，酶誘導型 AEDs 將吡喹酮和阿苯達唑的血藥濃度降低 50%以上[6]。結核治療時，異煙肼可抑制 CBZ、PHT 和 VPA 的代謝，并可導致藥物毒性作用，且異煙肼過量可引起癲癇發作；相反，利福平降低 CBZ、LTG、PB、PHT 和 VPA 的血漿濃度[6]。任何 AEDs 都可以用于中樞神經系統感染，但建議選擇沒有相互作用的 AEDs[6]。
美國神經病學研究院（AAN）和國際抗癲癇聯盟（ILAE）聯合制定艾滋病毒感染患者中 AEDs 選擇指南[30]，AEDs 治療取決于患者是否接受抗逆轉錄病毒藥物（Antiretroviral drugs，ARV）治療，如果患者未接受 ARV 治療，則可以開具任何 AEDs；如果患者接受 ARV 治療，那么 AEDs 和 ARV 之間的相互作用必須予以考慮（表 4）[31]，推薦不在肝臟中代謝的非酶誘導型 AEDs。接受 PHT 治療的患者，洛匹那韋/利托那韋劑量需要增加約 50%；接受 VPA 治療的患者，齊多夫定需要減少劑量；接受利托那韋/阿扎那韋的患者可能需要 LTG 劑量增加約 50%。HIV 感染患者最適合的 AEDs 是 LEV、PGB 和 TPM。
表4
抗逆轉錄病毒藥物與抗癲癇藥物的藥物相互作用
7 器官移植
對于器官移植受者的 AEDs 治療，我們必須考慮 3 個基本因素：① 肝臟或腎臟受體患者肝臟或腎臟功能障礙的可能存在和程度；② AEDs 和免疫抑制藥之間的藥物間相互作用；③ AEDs 副作用可能會對移植組織產生負面影響。酶誘導型 AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）可降低血漿環孢素、他克莫司、西羅莫司和皮質類固醇的血藥濃度，因此可能需要增加這些藥物的劑量。VPA 僅導致環孢素和他克莫司血藥濃度的降低。環孢素主要與血漿蛋白結合，可能會使具有蛋白結合率高的 AEDs 的游離分數顯著增加[6]。在這方面，第二代 AEDs 的良好藥代動力學特性使其更常用于器官移植受體患者。在肝移植和骨髓移植的植入階段（第 2～6 周）應避免使用 VPA。在骨髓移植病例中應避免使用 CBZ、OXC、PB 和 PRM。考慮到所有因素，GBP、LEV、PGB 和 TPM 是治療肝移植患者癲癇最合適的 AEDs；BZD、LTG 和 VPA 是腎移植患者中最合適的 AEDs；GBP、LEV、LTG 和 TPM 在骨髓移植患者中最為適宜[8]。
8 代謝性疾病
8.1 卟啉病
急性間歇性卟啉癥患者癲癇發作的患病率約為 3.7%，但在已經發生急性發作的患者中上升至 5.1%[32]。在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈注射硫酸鎂和 BZDs 在個別病例中治療效果佳，但理論上 BZDs 可能會加重卟啉癥狀[33]。LEV 是緊急情況下的最好選擇[34]。如果需要麻醉治療，咪達唑侖和丙泊酚可能是安全的[13]。
在慢性抗癲癇治療中，部分酶誘導型 AEDs 可加重卟啉病的癥狀。應避免使用 CBZ、PB、PHT、PRM、TPM、VPA 和 ZNS 治療，在 LTG 和 TGB 的體外研究中也顯示出卟啉生成能力[13]。建議使用非酶誘導型 AEDs，如 GBP、LEV 和 PGB[35]。OXC 用于孤立性遲發性皮膚卟啉病及另 1 例間歇性急性卟啉病治療是成功的，沒有其他選擇亦可考慮[36]。
8.2 線粒體疾病
線粒體疾病是線粒體功能障礙引起的一組疾病，最常見的臨床表現是腦肌病，癲癇發作是其常見癥狀，發作類型多樣，可表現為全身性或局灶性肌陣攣發作、強直發作、強直陣攣發作等，目前尚無關于線粒體腦肌病中癲癇治療的用藥指南，但專家意見和一般建議指出：可選擇的 AEDs 有 LEV、TPM、ZNS 和 BZDs；應該避免使用線粒體毒性藥物（包括線粒體毒性 AEDs，如 VPA、CBZ、PHT、PB）以及可能增加肌陣攣發作頻率的 AEDs（如 PHT、CBZ、LTG、TGB、GVG、GBP、PGB 和 OXC）[37, 38]。
8.3 甲狀腺疾病
酶誘導型 AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）影響甲狀腺激素代謝，導致總甲狀腺素和游離甲狀腺素水平降低，這種改變通常是亞臨床的，并且在停用 AEDs 后可恢復正常，特別是在健康的患者中。然而，對于接受替代治療的甲狀腺功能減退癥患者來說，它可能具有臨床意義。同樣，VPA 可引起 TSH 可逆性的亞臨床升高[39]。盡管目前第二代 AEDs 的效果數據不足，很可能具有中度酶誘導效應（OXC、TPM）的 AEDs 也會影響甲狀腺激素，而非酶誘導型 AEDs 不會影響它們[6]。
8.4 抗癲癇藥物和骨代謝
酶誘導型 AEDs 和 PHT 能加速維生素 D 的分解代謝并增加骨轉換。VPA 干擾成骨細胞功能。雖然 LEV 和 LTG 似乎沒有這方面的作用，但病例對照研究顯示酶誘導型和非酶誘導型 AEDs 均是骨質疏松癥的獨立危險因素[40]。
8.5 抗癲癇藥物和肥胖
一些 AEDs 與體重增加（CBZ、CLB、GBP、PGB 和 VPA）以及體重減輕（TPM 和 ZNS）相關。小樣本研究發現 VPA 治療的體重增加的患者表現出胰島素抵抗，但停藥后是可逆的[41]。
9 小結
由于人口老齡化的增加，老年人不僅是癲癇的高發人群，同時慢性軀體疾病患病率高，癲癇共患軀體疾病在未來幾年的形勢更加嚴峻。雖然癲癇無發作是主要的臨床目標，但最佳治療還應包括對合并癥的識別和管理。有合并癥的癲癇患者在抗癲癇治療時應考慮到潛在的不良反應以及與其他藥物的相互作用，以提高患者整體健康和生活質量。
