mTOR 通路對于神經元活性和大腦發育有重要作用，其活性異常與癲癇發生有很大的相關性。DEPDC5 是 mTOR 通路的重要組成之一，其最早發現是家族性可變灶局灶性癲癇的主要病因，隨著基因測序技術的發展， 常染色體顯性夜間額葉癲癇和家族性顳葉癲癇等家族性局灶性癲癇、Rolandic 癲癇以及散發性局灶性癲癇也被發現與 DEPDC5 突變相關。近期發現 DEPDC5 也可能與全面性癲癇相關。文獻報道 DEPDC5 相關癲癇較為難治，部分患者伴有局灶性皮質發育不良、半側巨腦畸形，但具體機制尚不明確。DEPDC5 突變可能增加癲癇意外猝死的發生率。體內實驗發現 DEPDC5 的功能對于胚胎生長和大腦的發育具有重要的作用。體內外研究表明 DEPDC5 突變是通過增加 mTOR 通路的活性影響神經元形態及活性導致癲癇發生的。mTOR 通路抑制劑西羅莫司和依維莫司以及 DEPDC5 結構類似物或 DEPDC5 功能增效劑可能會改善 DEPDC5 相關癲癇的預后。此外，生酮飲食能降低 mTORC1 活性，可能對于 DEPDC5 相關癲癇的治療有較好的效果。文章將總結 DEPDC5 相關癲癇的表型，分析其致病機制并探討可能的有效治療。
引用本文： 魏子涵, 喬曉枝, 鄧艷春. DEPDC5 基因突變與癲癇. 癲癇雜志, 2019, 5(6): 450-453. doi: 10.7507/2096-0247.20190072 復制
約 70% 的癲癇可能與基因突變有關，現已發現近 1000 種癲癇相關基因，包括離子通道、遞質受體以及非離子通道基因[1, 2]。隨著 DEPDC5 突變在家族性可變灶局灶性癲癇（Familial focal epilepsywith variable foci，FFEVF）的發現，在其他類型的癲癇中也陸續檢測到了 DEPDC5 突變，并成為當今的研究熱點。
DEPDC5 基因位于第 22 號常染色體 q12.2-12.3 的位置。包含 43 個外顯子，編碼氨基酸長度為 1603，且與離子通道蛋白沒有同源性。DEPDC5 在人類大腦發育及成年人腦內表達穩定，對維持大腦功能具有重要的作用。DEPDC5 相關癲癇表型眾多且較難治，本文將總結 DEPDC5 突變相關癲癇的表型特征，通過回顧既往文獻，分析 DEPDC5 突變引起癲癇的可能機制，并收集現有的臨床報道，為尋找合適的藥物治療方法提供參考。
1 DEPDC5 突變相關癲癇表型
1.1 DEPDC5 與家族性可變灶癲癇
FFEVF 的特征是家族內的各成員發作起源于大腦不同區域，多在額葉、顳葉和額顳少數在頂葉和枕葉，也可是多灶點發作。早在 1999 年，Xiong 等[3]發現 FFEVF 與染色體 22q11-12 位置的突變有關，但突變基因未知。直至 2012 年，兩個團隊在澳大利亞、荷蘭和法國的 FFEVF 家族鑒定出突變基因為 DEPDC5，且突變為不完全顯性遺傳，外顯率為 45%～66%[4, 5]。Dibbens 等[4]在 3 個法國-加拿大裔 FFEVF 家庭均檢測到 DEPDC5 突變為 c.488_490delTGT（p.Phe164del），經單倍型分析認為他們有共同的血緣。Martin 等[6]在一個法國-加拿大裔 FFEVF 家庭檢測到 DEPDC5 突變 c.2527C>T（p.Arg843*），此突變也存在于另外兩個法國-加拿大裔局灶性癲癇家庭中，經單倍型分析發現他們有共同的祖先，推測此突變為創始者突變。近期，我國臺灣 1 個 FFEVF 家族內也檢測到了 DEPDC5 突變，受累個體的突變率達 71.4%，該家族內患者有不同的癲癇表型是 DEPDC5 突變的特征，DEPDC5 突變是 FFEVF 的重要病因[7]。
1.2 DEPDC5 與常染色體夜間額葉癲癇
常染色體夜間額葉癲癇（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE）現稱睡眠相關過度運動癲癇（Sleep-related hypermotor epilepsy，SHE），專一性地在睡眠時發作，白天偶見。ADNFLE 是最早提出的基因相關癲癇，其中 10%～15% 是由煙堿乙酰膽堿受體亞單位基因 CHRNA2，CHRNA4 和 CHRNB2 以及鉀離子通道亞單位基因 KCNT1 突變造成的[8]。Ishida S 等[5]初次在 ADNFLE 家族 1 例患者體內檢測到 DEPDC5 突變 c.4567C>T（p.Gln1523*），但可能不具致病性。Picard 等[9]對 30 個 ADNFLE 家族進行基因檢測發現，其中 29 個家庭均沒有 CHRNA2、CHRNA4 和 CHRNB2 突變，而 4 個家庭（13%）共有 9 例受累者為 DEPDC5 突變，其中 78% 的患者使用抗癲癇藥物（AEDs）預后不佳，遠高于其他原因相關的 ADNFLE，表明 DEPDC5 突變是引起 ADNFLE 的重要原因之一，尋找有效的治療方法也越發緊要。
1.3 DEPDC5 與家族性顳葉癲癇
家族性顳葉癲癇（Family temporal lobe epilepsy，FTLE）包括常染色體顯性顳葉外側癲癇（Autosomal dominant lateral temporal epilepsy，ADLTE）和家族性內側顳葉癲癇（Family mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE）。DEPDC5 在 FTLE 中的發生率較低，近一半的 ADLTE 為 LGl1 突變引起的，排除 LGl1 突變后，對來自 15 個不同 ADLTE 家族的患者進行基因檢測，發現 2 個（13%）DEPDC5 失功能突變[10, 11]。在另一報道中，對 4 個 FTLE 家庭的 DEPDC5 測序，其突變率為 2/4[5]。表明 FTLE 與 DEPDC5 突變相關。
1.4 DEPDC5 與 Rolandic 癲癇
Rolandic 癲癇又稱伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇（Benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes，BECTS），其腦電圖特征是在中央-顳區頻繁棘慢波發放。發作年齡在 3～13 歲，伴一側口頰麻木或一側臉面刺痛，通常發作時意識清楚。Rolandic 癲癇占兒童癲癇的 10%～20%，一直被認為與基因相關，其遺傳規律比較復雜，并涉及多種基因突變，包括 BDNF、KCNQ2、KCNQ3、DEPDC5、RBFOX1/3 及 GABAA-R 等[12]。Lal 等[12]在 207 例 Rolandic 癲癇患者中共檢測到 5 種 DEPDC5 突變。此外，在未分類的兒童基因型局灶性癲癇中 DEPDC5 的突變率為 2.4%，其中一些患者表現為發育遲緩且對 AEDs 呈耐藥性，成年后仍有發作[13]。
1.5 DEPDC5 與散發性局灶性癲癇
在一些散發性局灶性癲癇中，也有 DEPDC5 突變存在，可能遺傳自無表型的父母，也可能是新生突變。患者表型各異，包括額顳葉癲癇、顳葉癲癇、Rolandic 癲癇、癲癇性痙攣或癲癇腦病，可能伴有腦皮質發育畸形[13, 14]。提醒我們 DEPDC5 突變對個例無家族史的患者的影響可能會被低估，且基因檢測對于癲癇的診斷意義重大。
1.6 DEPDC5 與全面性癲癇
DEPDC5 多與局灶性癲癇相關，近期有研究在 63 例攜帶 DEPDC5 突變的癲癇患者中發現，3 例為全面性癲癇，其中 1 例為難治性癲癇，表現為肌陣攣、強直、局灶性發作等多種發作類型。另兩例分別為失神眼瞼肌陣攣發作和夜間強直陣攣發作[14]。
1.7 DEPDC5 與腦皮質發育畸形
既往研究普遍認為 DEPDC5 突變引起的局灶性癲癇為無損癲癇。現在，越來越多的研究發現，部分 DEPDC5 相關癲癇可見大腦灰白質分界不清、巨腦回、皮質增厚和腦室增大等損傷[15]。在以 DEPDC5 突變為病因的局灶性癲癇家庭中，攜帶突變的癲癇患者出現腦損傷的占 20%～50%[15-17]。DEPDC5 突變散發性局灶性癲癇患者中發生腦損傷的有 11%～25%[18-20]。DEPDC5 突變解釋了 10%～14% 的局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）和 8% 的半側巨腦畸形（He mimegalenc ephaly，HME）[21, 22]。表明了 DEPDC5 突變可能是皮質發育畸形的原因之一。但是 DEPDC5 突變只引起少數的患者發生損傷，且損傷是局灶性的。一些 FCDⅠ以及 FCDIIa 患者除了攜帶生殖性 DEPDC5 突變外，還有僅存在于病灶區的第二種突變[16, 22]。此外，有研究發現例 FCDⅡa 局灶性癲癇患者遺傳了來自父親的 DEPDC5 突變和 DEPTOR 突變，以及來自母親的 NF1 突變，DEPDC5、DEPTOR 和 NF1 均是 mTOR 通路中的基因[18]。意味著局灶性癲癇伴皮質損傷可能是 DEPDC5 或 mTOR 通路基因 2-hit 機制。
1.8 DEPDC5 與癲癇猝死
癲癇猝死（Suddenunexpected death in epilepsy，SUDEP）為無結構性原因的死亡，其發生機制和條件具有多樣性。可能的原因是心臟停搏、呼吸抑制或自主神經功能障礙等。癲癇患者中發生 SUDEP 的發生率是普通人的 2.6 倍，除了心律基因 KCNH2、KCNQ1 和 SCN5A 及呼吸基因 HTR2C 外，癲癇基因 KCNA1 和 SCN1A 也被認為與 SUDEP 相關[23, 24]。近期，有研究在 SUDEP 患者中檢測到 6/61 的 DEPDC5 突變，且在 DEPDC5 突變的家族內有較高的 SUDEP 發生率（2/9），DEPDC5 突變可能會增加 SUDEP 的風險[25, 26]。
2 DEPDC5 突變引起癲癇的機制
在體內，DEPDC5 通過與 NPRL2 及 NPRL3 形成 GATOR1 復合體，感應細胞內的氨基酸等營養物質的不足，抑制 Rag A/B 和 Rag C/D 介導的 mTORC1 在溶酶體的聚集活化，抑制 mTOR 通路活性[27]。mTOR 通路過度活化是多種癲癇的發病機制[28, 29]。DEPDC5 突變產物由 NMD 介導降解，致單倍劑量不足，可能是 DEPDC5 突變誘發癲癇的原因[10]。Van 等[29]在體外構建 DEPDC5 致癇突變，引起細胞內 p-S6K 活性增強，初步表明 DEPDC5 突變能夠使 mTOR 通路過活化。還有研究發現在攜 DEPDC5 突變的局灶性癲癇患者病灶組織內 pS6（Ser235/236）或 p70S6K（Thr422）表達增加，mTORC1 活化[6, 21, 30]。此外，在 NPRL2 及 NPRL3 突變癲癇患者組織內均檢測到 pS6（Ser235/236）表達增加，意味著 GATOR1 復合體的活性對 mTOR 通路以及癲癇發生有重要的作用[19]。
敲除神經細胞內的 DEPDC5，可見細胞胞體增大，突起增多，且即使是在無氨基酸的條件下，也使細胞內的 PS6 表達增多，同時 mTORC1 在溶酶體的聚集增加，這些異常均可被雷帕霉素消除[31]。由此可知，神經細胞內 DEPDC5 失功能突變可引起 mTORC1 活化和細胞形態異常。近期研究發現，大鼠胚胎腦區細胞內 mTORC1 的活性與 DEPDC5 的基因表達量有劑量相關性[32]。
為了探究 DEPDC5 突變與癲癇發生之間的相關性，目前已有一些相關動物模型的報道。研究發現，雜合性 DEPDC5 敲除的大鼠（DEPDC5+/-）錐體神經元興奮性改變[32]。神經細胞 DEPDC5 特異性敲除的小鼠（DEPD5cc+），有后肢拉緊的神經失功能表現，且癲癇誘發劑戊四唑（PTZ）作用于 DEPD5cc+ 小鼠，癲癇發作閾降低，并有 SUDEP 的事件發生[33]。DEPDC5 雙等位基因敲除小鼠（DEPDC5fko），癲癇發生率為 30%，且其中有 3 例 SUDEP 事件[22]，表明 DEPDC5 失功能突變能夠影響大腦神經元的興奮性而誘發癲癇，且能夠增加 SUDEP 的風險。斑馬魚敲除 DEPDC5 后表現為運動亢進，且能被雷帕霉素緩解，進一步表明 DEPDC5 失功能突變能夠誘發癲癇[34]。
mTOR 通路基因 AKT 、PI3K、MTOR等突變是腦皮質畸形和癲癇發作的重要原因，但是僅少部分攜帶 DEPDC5 突變的患者出現腦損傷，且可能是 2-hit 機制[16, 18, 22]。實驗發現，DEPDC5 單倍劑量不足可損傷大鼠神經細胞形態，促進氣球樣細胞和巨細胞畸形神經元的形成以及神經元異常遷移，且雷帕霉素作用于孕鼠可使子代胚胎存活率增加并使腦細胞形態正常[33]。特異性敲除小鼠神經元內 DEPDC5，可見小鼠大腦皮質增厚，深層皮質（Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ）細胞密度降低，胞體增大和膠質增生[33]。近期，由雙等位基因突變小鼠（DEPDC5fko）來模擬 2-hit 機制，可見大腦神經元遷移異常，細胞氣球樣形態出現 FCDⅡ的特征，錐體神經元樹突和神經棘形態異常[22]，表明 DEPDC5 對神經元形態和大腦發育有重要的作用，突變能夠引起大腦發育不良。
3 DEPDC5 相關癲癇的治療
在所有的癲癇患者中，約 1/3 是藥物難治性癲癇，而 DEPDC5 相關癲癇的難治性高達 52.46%[14]。DEPDC5 突變導致 mTOR 通路過活化是 DEPDC5 相關癲癇的機制，所以 mTOR 通路抑制劑雷帕霉素及其類似物可能對這種癲癇有較好的治療作用[35]。現有報道發現，雷帕霉素（西羅莫司）能夠減少羊水過多巨顱癥狀性癲癇綜合征患者的癲癇發作次數，提高患者的語言接收能力，也能夠減少結節性硬化癥患者癲癇發作次數[36]。依維莫司能夠減少 TSC 患者的室管膜下巨細胞星形細胞瘤和腎錯構瘤，減輕皮膚損傷以及減少癲癇發作[37]。雷帕霉素對 mOTR 通路的抑制能夠引起免疫抑制不良反應，且有較強的戒斷癥狀，有學者認為，可以考慮開發使用 DEPDC5 結構類似物或 DEPDC5 功能增效劑來治療 DEPDC5 突變相關癲癇[38]。值得注意的是，DEPDC5 增強劑可提高 mTORC1 對機體氨基酸等營養物質水平的感應，而生酮飲食能降低 mTORC1 活性，這兩種方法聯合使用可能會有較好的抗癲癇效果[39]。此外，氨己烯酸能夠改善 mTOR 突變引起的局灶性癲癇，故也可評估其對 DEPDC5 相關癲癇的有效性[39]。
4 總結與展望
DEPDC5 突變是 FFEVF 的主要致癇原因，也可引起其他家族性局灶性癲癇、散發性局灶性癲癇以及全面性癲癇。少數的患者有大腦結構損傷。DEPDC5 突變相關癲癇為不完全顯性遺傳，加之環境的影響而使得患者表型各異。DEPDC5 突變表型變異可能是基因相關癲癇的一個特征。大量體內外實驗以及臨床檢測結果顯示，DEPDC5 失功能突變可能使神經元 mTOR 通路過活化進而引發癲癇，同時另外的 DEPDC5 或者 mTOR 通路其他基因的突變可會引起皮質發育畸形。DEPDC5 相關癲癇藥物難治，因此基因診斷并選擇合適的治療方法至關重要。現已有大量的報道顯示 mTOR 通路抑制劑能夠減少 TSC 患者的癲癇發作次數，但該類藥物對其他癲癇的療效尚不明確，實現 DEPDC5 相關癲癇的精準治療仍需更大樣本量，更深入的研究。
約 70% 的癲癇可能與基因突變有關，現已發現近 1000 種癲癇相關基因，包括離子通道、遞質受體以及非離子通道基因[1, 2]。隨著 DEPDC5 突變在家族性可變灶局灶性癲癇（Familial focal epilepsywith variable foci，FFEVF）的發現，在其他類型的癲癇中也陸續檢測到了 DEPDC5 突變，并成為當今的研究熱點。
DEPDC5 基因位于第 22 號常染色體 q12.2-12.3 的位置。包含 43 個外顯子，編碼氨基酸長度為 1603，且與離子通道蛋白沒有同源性。DEPDC5 在人類大腦發育及成年人腦內表達穩定，對維持大腦功能具有重要的作用。DEPDC5 相關癲癇表型眾多且較難治，本文將總結 DEPDC5 突變相關癲癇的表型特征，通過回顧既往文獻，分析 DEPDC5 突變引起癲癇的可能機制，并收集現有的臨床報道，為尋找合適的藥物治療方法提供參考。
1 DEPDC5 突變相關癲癇表型
1.1 DEPDC5 與家族性可變灶癲癇
FFEVF 的特征是家族內的各成員發作起源于大腦不同區域，多在額葉、顳葉和額顳少數在頂葉和枕葉，也可是多灶點發作。早在 1999 年，Xiong 等[3]發現 FFEVF 與染色體 22q11-12 位置的突變有關，但突變基因未知。直至 2012 年，兩個團隊在澳大利亞、荷蘭和法國的 FFEVF 家族鑒定出突變基因為 DEPDC5，且突變為不完全顯性遺傳，外顯率為 45%～66%[4, 5]。Dibbens 等[4]在 3 個法國-加拿大裔 FFEVF 家庭均檢測到 DEPDC5 突變為 c.488_490delTGT（p.Phe164del），經單倍型分析認為他們有共同的血緣。Martin 等[6]在一個法國-加拿大裔 FFEVF 家庭檢測到 DEPDC5 突變 c.2527C>T（p.Arg843*），此突變也存在于另外兩個法國-加拿大裔局灶性癲癇家庭中，經單倍型分析發現他們有共同的祖先，推測此突變為創始者突變。近期，我國臺灣 1 個 FFEVF 家族內也檢測到了 DEPDC5 突變，受累個體的突變率達 71.4%，該家族內患者有不同的癲癇表型是 DEPDC5 突變的特征，DEPDC5 突變是 FFEVF 的重要病因[7]。
1.2 DEPDC5 與常染色體夜間額葉癲癇
常染色體夜間額葉癲癇（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE）現稱睡眠相關過度運動癲癇（Sleep-related hypermotor epilepsy，SHE），專一性地在睡眠時發作，白天偶見。ADNFLE 是最早提出的基因相關癲癇，其中 10%～15% 是由煙堿乙酰膽堿受體亞單位基因 CHRNA2，CHRNA4 和 CHRNB2 以及鉀離子通道亞單位基因 KCNT1 突變造成的[8]。Ishida S 等[5]初次在 ADNFLE 家族 1 例患者體內檢測到 DEPDC5 突變 c.4567C>T（p.Gln1523*），但可能不具致病性。Picard 等[9]對 30 個 ADNFLE 家族進行基因檢測發現，其中 29 個家庭均沒有 CHRNA2、CHRNA4 和 CHRNB2 突變，而 4 個家庭（13%）共有 9 例受累者為 DEPDC5 突變，其中 78% 的患者使用抗癲癇藥物（AEDs）預后不佳，遠高于其他原因相關的 ADNFLE，表明 DEPDC5 突變是引起 ADNFLE 的重要原因之一，尋找有效的治療方法也越發緊要。
1.3 DEPDC5 與家族性顳葉癲癇
家族性顳葉癲癇（Family temporal lobe epilepsy，FTLE）包括常染色體顯性顳葉外側癲癇（Autosomal dominant lateral temporal epilepsy，ADLTE）和家族性內側顳葉癲癇（Family mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE）。DEPDC5 在 FTLE 中的發生率較低，近一半的 ADLTE 為 LGl1 突變引起的，排除 LGl1 突變后，對來自 15 個不同 ADLTE 家族的患者進行基因檢測，發現 2 個（13%）DEPDC5 失功能突變[10, 11]。在另一報道中，對 4 個 FTLE 家庭的 DEPDC5 測序，其突變率為 2/4[5]。表明 FTLE 與 DEPDC5 突變相關。
1.4 DEPDC5 與 Rolandic 癲癇
Rolandic 癲癇又稱伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇（Benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes，BECTS），其腦電圖特征是在中央-顳區頻繁棘慢波發放。發作年齡在 3～13 歲，伴一側口頰麻木或一側臉面刺痛，通常發作時意識清楚。Rolandic 癲癇占兒童癲癇的 10%～20%，一直被認為與基因相關，其遺傳規律比較復雜，并涉及多種基因突變，包括 BDNF、KCNQ2、KCNQ3、DEPDC5、RBFOX1/3 及 GABAA-R 等[12]。Lal 等[12]在 207 例 Rolandic 癲癇患者中共檢測到 5 種 DEPDC5 突變。此外，在未分類的兒童基因型局灶性癲癇中 DEPDC5 的突變率為 2.4%，其中一些患者表現為發育遲緩且對 AEDs 呈耐藥性，成年后仍有發作[13]。
1.5 DEPDC5 與散發性局灶性癲癇
在一些散發性局灶性癲癇中，也有 DEPDC5 突變存在，可能遺傳自無表型的父母，也可能是新生突變。患者表型各異，包括額顳葉癲癇、顳葉癲癇、Rolandic 癲癇、癲癇性痙攣或癲癇腦病，可能伴有腦皮質發育畸形[13, 14]。提醒我們 DEPDC5 突變對個例無家族史的患者的影響可能會被低估，且基因檢測對于癲癇的診斷意義重大。
1.6 DEPDC5 與全面性癲癇
DEPDC5 多與局灶性癲癇相關，近期有研究在 63 例攜帶 DEPDC5 突變的癲癇患者中發現，3 例為全面性癲癇，其中 1 例為難治性癲癇，表現為肌陣攣、強直、局灶性發作等多種發作類型。另兩例分別為失神眼瞼肌陣攣發作和夜間強直陣攣發作[14]。
1.7 DEPDC5 與腦皮質發育畸形
既往研究普遍認為 DEPDC5 突變引起的局灶性癲癇為無損癲癇。現在，越來越多的研究發現，部分 DEPDC5 相關癲癇可見大腦灰白質分界不清、巨腦回、皮質增厚和腦室增大等損傷[15]。在以 DEPDC5 突變為病因的局灶性癲癇家庭中，攜帶突變的癲癇患者出現腦損傷的占 20%～50%[15-17]。DEPDC5 突變散發性局灶性癲癇患者中發生腦損傷的有 11%～25%[18-20]。DEPDC5 突變解釋了 10%～14% 的局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）和 8% 的半側巨腦畸形（He mimegalenc ephaly，HME）[21, 22]。表明了 DEPDC5 突變可能是皮質發育畸形的原因之一。但是 DEPDC5 突變只引起少數的患者發生損傷，且損傷是局灶性的。一些 FCDⅠ以及 FCDIIa 患者除了攜帶生殖性 DEPDC5 突變外，還有僅存在于病灶區的第二種突變[16, 22]。此外，有研究發現例 FCDⅡa 局灶性癲癇患者遺傳了來自父親的 DEPDC5 突變和 DEPTOR 突變，以及來自母親的 NF1 突變，DEPDC5、DEPTOR 和 NF1 均是 mTOR 通路中的基因[18]。意味著局灶性癲癇伴皮質損傷可能是 DEPDC5 或 mTOR 通路基因 2-hit 機制。
1.8 DEPDC5 與癲癇猝死
癲癇猝死（Suddenunexpected death in epilepsy，SUDEP）為無結構性原因的死亡，其發生機制和條件具有多樣性。可能的原因是心臟停搏、呼吸抑制或自主神經功能障礙等。癲癇患者中發生 SUDEP 的發生率是普通人的 2.6 倍，除了心律基因 KCNH2、KCNQ1 和 SCN5A 及呼吸基因 HTR2C 外，癲癇基因 KCNA1 和 SCN1A 也被認為與 SUDEP 相關[23, 24]。近期，有研究在 SUDEP 患者中檢測到 6/61 的 DEPDC5 突變，且在 DEPDC5 突變的家族內有較高的 SUDEP 發生率（2/9），DEPDC5 突變可能會增加 SUDEP 的風險[25, 26]。
2 DEPDC5 突變引起癲癇的機制
在體內，DEPDC5 通過與 NPRL2 及 NPRL3 形成 GATOR1 復合體，感應細胞內的氨基酸等營養物質的不足，抑制 Rag A/B 和 Rag C/D 介導的 mTORC1 在溶酶體的聚集活化，抑制 mTOR 通路活性[27]。mTOR 通路過度活化是多種癲癇的發病機制[28, 29]。DEPDC5 突變產物由 NMD 介導降解，致單倍劑量不足，可能是 DEPDC5 突變誘發癲癇的原因[10]。Van 等[29]在體外構建 DEPDC5 致癇突變，引起細胞內 p-S6K 活性增強，初步表明 DEPDC5 突變能夠使 mTOR 通路過活化。還有研究發現在攜 DEPDC5 突變的局灶性癲癇患者病灶組織內 pS6（Ser235/236）或 p70S6K（Thr422）表達增加，mTORC1 活化[6, 21, 30]。此外，在 NPRL2 及 NPRL3 突變癲癇患者組織內均檢測到 pS6（Ser235/236）表達增加，意味著 GATOR1 復合體的活性對 mTOR 通路以及癲癇發生有重要的作用[19]。
敲除神經細胞內的 DEPDC5，可見細胞胞體增大，突起增多，且即使是在無氨基酸的條件下，也使細胞內的 PS6 表達增多，同時 mTORC1 在溶酶體的聚集增加，這些異常均可被雷帕霉素消除[31]。由此可知，神經細胞內 DEPDC5 失功能突變可引起 mTORC1 活化和細胞形態異常。近期研究發現，大鼠胚胎腦區細胞內 mTORC1 的活性與 DEPDC5 的基因表達量有劑量相關性[32]。
為了探究 DEPDC5 突變與癲癇發生之間的相關性，目前已有一些相關動物模型的報道。研究發現，雜合性 DEPDC5 敲除的大鼠（DEPDC5+/-）錐體神經元興奮性改變[32]。神經細胞 DEPDC5 特異性敲除的小鼠（DEPD5cc+），有后肢拉緊的神經失功能表現，且癲癇誘發劑戊四唑（PTZ）作用于 DEPD5cc+ 小鼠，癲癇發作閾降低，并有 SUDEP 的事件發生[33]。DEPDC5 雙等位基因敲除小鼠（DEPDC5fko），癲癇發生率為 30%，且其中有 3 例 SUDEP 事件[22]，表明 DEPDC5 失功能突變能夠影響大腦神經元的興奮性而誘發癲癇，且能夠增加 SUDEP 的風險。斑馬魚敲除 DEPDC5 后表現為運動亢進，且能被雷帕霉素緩解，進一步表明 DEPDC5 失功能突變能夠誘發癲癇[34]。
mTOR 通路基因 AKT 、PI3K、MTOR等突變是腦皮質畸形和癲癇發作的重要原因，但是僅少部分攜帶 DEPDC5 突變的患者出現腦損傷，且可能是 2-hit 機制[16, 18, 22]。實驗發現，DEPDC5 單倍劑量不足可損傷大鼠神經細胞形態，促進氣球樣細胞和巨細胞畸形神經元的形成以及神經元異常遷移，且雷帕霉素作用于孕鼠可使子代胚胎存活率增加并使腦細胞形態正常[33]。特異性敲除小鼠神經元內 DEPDC5，可見小鼠大腦皮質增厚，深層皮質（Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ）細胞密度降低，胞體增大和膠質增生[33]。近期，由雙等位基因突變小鼠（DEPDC5fko）來模擬 2-hit 機制，可見大腦神經元遷移異常，細胞氣球樣形態出現 FCDⅡ的特征，錐體神經元樹突和神經棘形態異常[22]，表明 DEPDC5 對神經元形態和大腦發育有重要的作用，突變能夠引起大腦發育不良。
3 DEPDC5 相關癲癇的治療
在所有的癲癇患者中，約 1/3 是藥物難治性癲癇，而 DEPDC5 相關癲癇的難治性高達 52.46%[14]。DEPDC5 突變導致 mTOR 通路過活化是 DEPDC5 相關癲癇的機制，所以 mTOR 通路抑制劑雷帕霉素及其類似物可能對這種癲癇有較好的治療作用[35]。現有報道發現，雷帕霉素（西羅莫司）能夠減少羊水過多巨顱癥狀性癲癇綜合征患者的癲癇發作次數，提高患者的語言接收能力，也能夠減少結節性硬化癥患者癲癇發作次數[36]。依維莫司能夠減少 TSC 患者的室管膜下巨細胞星形細胞瘤和腎錯構瘤，減輕皮膚損傷以及減少癲癇發作[37]。雷帕霉素對 mOTR 通路的抑制能夠引起免疫抑制不良反應，且有較強的戒斷癥狀，有學者認為，可以考慮開發使用 DEPDC5 結構類似物或 DEPDC5 功能增效劑來治療 DEPDC5 突變相關癲癇[38]。值得注意的是，DEPDC5 增強劑可提高 mTORC1 對機體氨基酸等營養物質水平的感應，而生酮飲食能降低 mTORC1 活性，這兩種方法聯合使用可能會有較好的抗癲癇效果[39]。此外，氨己烯酸能夠改善 mTOR 突變引起的局灶性癲癇，故也可評估其對 DEPDC5 相關癲癇的有效性[39]。
4 總結與展望
DEPDC5 突變是 FFEVF 的主要致癇原因，也可引起其他家族性局灶性癲癇、散發性局灶性癲癇以及全面性癲癇。少數的患者有大腦結構損傷。DEPDC5 突變相關癲癇為不完全顯性遺傳，加之環境的影響而使得患者表型各異。DEPDC5 突變表型變異可能是基因相關癲癇的一個特征。大量體內外實驗以及臨床檢測結果顯示，DEPDC5 失功能突變可能使神經元 mTOR 通路過活化進而引發癲癇，同時另外的 DEPDC5 或者 mTOR 通路其他基因的突變可會引起皮質發育畸形。DEPDC5 相關癲癇藥物難治，因此基因診斷并選擇合適的治療方法至關重要。現已有大量的報道顯示 mTOR 通路抑制劑能夠減少 TSC 患者的癲癇發作次數，但該類藥物對其他癲癇的療效尚不明確，實現 DEPDC5 相關癲癇的精準治療仍需更大樣本量，更深入的研究。