嬰兒痙攣（Infantile spasms，IS）是一種獨特的，并有年齡依賴性的嬰兒早期癲癇性腦病。具有發病年齡早、發作形式特殊、進行性認知損害、腦電圖呈高峰失律等特征。其病因復雜、多樣，發病機制尚未明確，治療方面仍存在困難，大多遺留智能缺陷等后遺癥。癲癇的發生與神經組織微環境中增加的強烈而持續的炎癥狀態相關，受損神經元組織中炎癥細胞和分子的激活、分解調節障礙是癲癇發展的關鍵因素，炎癥可能起源于中樞神經系統，或通過血腦屏障的破壞從全身循環獲得。同時癲癇也可能激活促炎通路，導致神經炎癥的發生。本文對近年神經炎癥通路在 IS 發病機制中的作用研究進行綜述，通過總結遺傳學進展揭示了許多參與 IS 發病機制的基因，包括直接或間接參與炎癥的基因，同時得到臨床和 IS 動物模型的研究支持。了解 IS 發生發展過程中炎癥的神經生物學將有助于開發新的生物標志物，以便更好地篩選高危患者，為探索 IS 治療新靶點提供方向。
引用本文： 奚曉雋, 湯繼宏. 神經炎癥在嬰兒痙攣發病機制中的研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(2): 137-140. doi: 10.7507/2096-0247.20200024 復制
1841 年 West 博士首次描述了嬰兒痙攣（Infantile spasms，IS），該病是第一個公認的癲癇性腦病，IS 通常表現為特征性的痙攣發作，包括軸向肌肉和四肢的突然屈曲，通常成串發作，腦電圖（EEG）背景波有特征性高度失律，常伴發自閉癥、難治性癲癇、運動異常等，并伴有神經發育停滯或倒退[1, 2]。一線治療包括激素治療[促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）和/或大劑量糖皮質激素]和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）氨基轉移酶抑制劑氨己烯酸[3]，60%～90% 的病例可經治療后終止發作，但不一定能防止復發及發展為其他類型的癲癇或出現神經發育缺陷[4, 5]。近年來，人們對 IS 發病機制進行了廣泛的研究，以期找到更好的治療方法，神經炎癥在誘導 IS 發病中的作用已得到臨床及動物模型等研究證實，但特異性的生物標志物及具體機制尚未明確，本文現將近年來的研究成果綜述如下。
1 神經炎癥的定義
神經炎癥被定義為神經系統的固有免疫反應，通過其自身的免疫細胞（小膠質細胞、星形膠質細胞）、細胞釋放因子和趨化因子，激活下游的炎癥效應分子和相關分子的過程[6]。
2 神經炎癥與癲癇的關系
神經炎癥最初發現于急性癲癇動物模型的癲癇易發區域。這一現象隨后在慢性癲癇動物和結構性/外傷性人類癲癇模型中得到了證實。在成年嚙齒動物中進行的藥理學研究以及炎癥通路改變的成年轉基因小鼠癲癇易感性的研究表明，神經炎癥不是癲癇發作的伴隨現象，而是有助于癲癇的發生和復發[7]。
現有的實驗數據支持以下兩種主要發病機制：① 癲癇發作引起神經炎癥，進而促進癲癇發作；② 預先存在的神經炎癥降低了癲癇發作的閾值，加重了癲癇發作的后果，并促進了共患病的發生。
前者是通過其特定的觸發機制，引起腦內炎癥反應的區域參與癲癇活動的發生和泛化。二次打擊模型更是強調了神經炎癥在未成熟大腦中的重要作用[8]。在短暫的炎癥發作后，未成熟的大腦就可以永久地改變。目前的假設是，在一個明確的發育窗中，應對感染或腦損傷（包括長時間的癲癇發作所致）的特定前腦區域免疫活化和炎癥信號激活，可能會干擾正常的大腦發育。此外，可能發生的免疫活化，有利于在第二次打擊時產生更多的炎性細胞因子，從而影響與癲癇發作和行為改變相關的神經發育過程[9]。當這些炎癥通路影響對工作記憶和認知相關過程至關重要的大腦區域時，它們就成為神經精神疾病發展的危險因素[10]。
后者更強調了神經炎癥導致病理性后遺癥的機制：神經炎癥誘發癲癇易發區細胞因子信號通路過度激活與神經元興奮性增加[7]，可能降低幼年嚙齒類動物的癲癇閾值并加重癲癇誘導的腦損傷[11]。炎癥介質，如細胞因子或趨化因子［特別是激活的小膠質細胞、星形膠質細胞，在某些情況下由神經元產生的白細胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、高遷移率族蛋白 B1（High mobility group protein B1，HMGB1）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNFα）］對大腦興奮性的影響涉及 DNA 翻譯的快速變化和 DNA 轉錄的長期變化[12]。迄今，確定神經炎癥作用靶點包括電壓門控離子通道和受體控制的離子通道、參與神經傳遞和突觸可塑性的基因，以及與水鉀平衡以及細胞外谷氨酸再吸收相關的星形膠質細胞的穩態功能[13]。有研究證實，幼年嚙齒動物癲癇敏感性的長期增加以及神經炎癥引起的認知障礙與海馬和皮層 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazole propionic acid receptor，AMPAR）和 GABA 受體 mRNA、蛋白水平及其亞基組成的改變以及鈉離子/鉀離子/氯離子共轉運體的改變有關[11]。
上述機制可通過以下通路實現：① Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）通路：TLR 是哺乳動物感染性及非感染性中樞神經系統疾病（包括癲癇）固有免疫炎癥反應中的關鍵蛋白。除 TLR3 外，每一個 TLR 族成員都通過 MyD88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）受體蛋白啟動的依賴 MyD88 的信號通路發出信號，從而激活 B 細胞的核因子-κ-輕鏈增強子（Nuclear factor-κ-light chain enhancer，NF-κB）（急性炎癥介質），活化哺乳動物雷帕霉素靶標受體（Mammalian rapamycin target receptor，mTOR）（中央通路，參與多種病理生理機制，包括炎癥反應），和產生促炎細胞因子，如 IL-6 和 TNF-α。這一證據來自于手術切除的成人和兒童癲癇患者的癲癇組織，顯示炎癥分子存在于激活的膠質細胞、神經元和血腦屏障的內皮細胞中，并表明炎癥與癲癇發作之間存在著密切的聯系；② 血腦屏障：血腦屏障完整性喪失是神經炎癥反應導致癲癇發病的重要一環。屏障損傷時白蛋白的外滲激活了轉化生長因子 β（Transforming growth factor，TGF-β）受體 I 信號通路，從而導致癲癇的發生。氯沙坦，血管緊張素Ⅱ1 型受體的抑制劑和 TGF-β 信號轉導通路的阻斷劑，能預防因去氧膽酸誘導的血腦屏障損傷模型癲癇的發生；③ 炎癥細胞因子：在癲癇中，導致癲癇發生、進展或導致藥物抵抗的幾種致病機制均與作為誘發因素的促炎細胞因子有關。例如，細胞因子可能會降低星形膠質細胞谷氨酸的再攝取，并增加細胞外谷氨酸的濃度，從而導致神經元興奮。
3 神經炎癥與 IS 相關性的臨床證據
隨著基因診斷技術的進步，目前已發現許多神經炎癥通路相關的基因為導致 IS 發生的先天性因素，包括補體調節因子（CD46）、糖皮質激素信號通路相關因子［糖皮質激素調節元件結合蛋白 2（Glucocorticoid regulatory element binding protein 2，GMEB2）、糖皮質激素受體（ Nuclear receptor subfamily 3，group C，member 1，NR3C1）］、mTOR 通路相關因子（結節性硬化復合體 1 和 2）、STE20 相關激酶受體 α、磷酸酶和同源物抑癌基因、磷酸肌醇-3-激酶銜接蛋白 1、腫瘤壞死因子 α 誘導蛋白 6 等[14]。而在導致 IS 的后天因素中，缺氧缺血性損傷、中樞神經系統感染、圍產期卒中、代謝紊亂或自身免疫性疾病均有神經炎癥參與其中[15]。在病毒感染（發疹、輪狀病毒性胃腸炎、麻疹、水痘）或急性發熱性疾病后，IS 出現了反常的自發緩解[16]，這表明神經炎癥及炎癥細胞因子在癲癇發生過程中的作用可能是復雜的，包括可能的保護或補償作用，例如環氧化酶-2 抑制劑在癲癇持續狀態后損傷中顯示了神經炎癥通路的雙重效應，這取決于它們被應用到的情境[17]。IL-10 的表達也主要通過抑制促凋亡細胞因子和刺激保護性信號反應保護神經元和膠質細胞[18]。
治療前后血液或 CSF 中各種細胞因子的水平變化亦提示神經炎癥在 IS 發病機制中的作用，但在不同的研究中結果存在差異。有研究發現，在使用 ACTH 治療的 IS 患者中一些升高的促炎細胞因子有減少的跡象。同時有證據表明治療前后炎癥指標的變化（如 IL-1ra 升高或降低，血液中 IL-1β 或 CD4+/CD8+比值降低）與治療反應有關[19]。此外，一些已報道的標記物可能具有雙重作用（無論是促炎癥作用還是抗炎作用），如 TNF-α。由于既往研究 IS 患者數量較少、患者組和對照組（或缺乏對照組）設定均不相同，以及評估的主要參數和標本采集來源的變化，使得對以前大量研究進行 Meta 分析變得復雜和困難，因此需要設計新的完善的臨床研究，重點是比較 IS 患者（治療前）和對照組以及 IS 組治療前后（包括隨訪期）的免疫學參數，這對于更好地理解炎癥的潛在機制及其在 IS 癲癇發展中的作用至關重要。
4 神經炎癥與 IS 相關性的動物模型證據
到目前為止，很多研究對多重打擊大鼠模型中的炎癥通路進行了探討。在建立 IS 多重打擊模型主要應用脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS），LPS 是革蘭氏陰性菌外膜上的一種誘導劑，提示促炎因子可能參與 IS 的發病機制。已知 LPS 可觸發促炎細胞因子的釋放，并產生進一步的炎癥和膠質增生。事實上，在多重打擊大鼠模型幼鼠大腦受損周邊區域，可以觀察到 IL-1b 和 TNF-α 等細胞因子表達以及星形膠質細胞和小膠質細胞增多[20]。研究證明神經炎癥是 IS 動物模型潛在病理機制的一個組成部分，炎癥誘導足以在大鼠生命的第一周啟動 IS，同時炎癥反應的拮抗劑可以有效地靶向抑制痙攣。此外正如 RicIL-1b 模型所示，IS 并不一定會導致嚴重的神經發育和認知缺陷，但不能證明神經炎癥在控制 IS 相關精神認知共患病的發生方面沒有作用[21]。Galanopoulou 等[22]通過該模型，對其中存在的免疫炎癥反應進行了一系列研究。首先他們觀察到痙攣發作期 mTOR 信號通路過度激活，同時隨著痙攣發作的停止該活化效應減退，已知 mTOR 信號通路為神經炎癥的一個重要環節。進而他們脈沖式應用高劑量雷帕霉素（一種 mTOR 復合物（mTOR complex，MTORC）1 抑制劑）對該模型進行治療，發現可以終止痙攣發作并部分改善 Barnes 迷宮測試中的視覺空間學習能力。接著，該研究團隊證實在痙攣發作后給予的雙重 mTORC1/mTORC2 抑制劑 Torin 1 同樣得到滿意結果，更加支持 mTOR 途徑在 IS 發病機制中的作用。另外該團隊還將芹菜素（一種抑制 NF-kB 的五環三萜類化合物）應用于該模型，能夠快速（在最初幾小時內）減少痙攣發作及異常放電。這些研究均證實神經炎癥在多重打擊大鼠模型誘導發病中起了重要作用。緊接著為了證實神經炎癥觸發 IS 的下游通路，上述團隊在 PN3（生后第 3 天）幼鼠的右側大腦皮質內分別直接注入 LPS 及白細胞介素-1b，結果幼鼠均出現痙攣，并持續數天，可見發作相關的腦電圖改變（電衰退反應）和癲癇背景波。同時在 IL-1b 誘導模型中輸入 IL-1 受體拮抗劑可明顯減少痙攣發作，進一步證實 LPS 誘導作用是通過 IL-1R 激活的。值得關注的是，雖然 IS 的多重打擊大鼠模型顯示出明顯的神經發育和認知缺陷，但亦有部分是可逆過程，正如脈沖式雷帕霉素應用后認知能力有改善所示。IL-1b 模型可能是 IS 的更溫和更罕見的表型，在該模型中認知缺陷并不突出。同時，該模型的建立在一定程度上分離了潛在的致病過程以及相關的神經發育和認知共患病。炎癥觸發因素與其他信號通路及受炎癥影響的特定神經網絡之間的相互作用可能是決定影響認知和神經發育的重要參數[22]。
5 抗炎藥物在 IS 治療中的作用及機制
迄今為止，ACTH 和皮質類固醇仍然是 IS 的一線治療選擇[23]。既往研究表明，ACTH 和皮質類固醇具有免疫抑制作用及抗炎特性[24]。上文多重打擊模型中應用雷帕霉素、NF-κB 抑制劑等免疫抑制劑均證實抗炎藥物在 IS 治療中的潛在作用。總之，免疫狀態改變、激活的炎癥途徑、IS 的感染病因學以及對痙攣的抗炎和免疫調節治療的療效表明神經炎癥在 IS 的發病機制中的重要性，同時，對 IS 中痙攣和神經炎癥之間的相關聯系的詳細研究將有助于確定潛在的藥物治療新靶點。
6 總結及展望
IS 的病因、發病機制尚未完全明確，結構/損傷、代謝因素、基因變異、神經炎癥等均參與其中。近年來的研究通過基因測序技術的發展，mTOR 通路上各種生物指標的測定，炎癥因子/細胞因子的分析，動物模型的設立以及功能頭顱 MRI 聯合頭皮腦電圖技術的進步，使我們對于上述問題有了進一步的了解。在今后的研究中尚有以下工作可以進一步開展：① 更多炎癥介質在癲癇腦病中如 IS 中所起的作用需要更全面的研究；② 臨床實驗有待在比較 IS 患者（治療前）和對照組以及 IS 患者治療前后的免疫學參數（包括隨訪期）上進一步展開；③ 對動物模型的長期觀察將使我們更好地了解神經炎癥在 IS 發生和認知、精神發育中的作用。值得注意的是，癲癇誘導的大鼠前腦神經炎癥是在發育過程中變化的[25]，目前尚不清楚人類是否存在這種年齡依賴性的神經炎癥，盡管它可能是某些癲癇性腦病激活的機制之一。應在這些患者中探討這些現象，以確定可能涉及的病理生理過程，以防止或逆轉認知和行為損害。此外，抗癲癇藥物是否能同時減少神經炎癥的發生尚不明確，這一研究也將是很有意義的。
1841 年 West 博士首次描述了嬰兒痙攣（Infantile spasms，IS），該病是第一個公認的癲癇性腦病，IS 通常表現為特征性的痙攣發作，包括軸向肌肉和四肢的突然屈曲，通常成串發作，腦電圖（EEG）背景波有特征性高度失律，常伴發自閉癥、難治性癲癇、運動異常等，并伴有神經發育停滯或倒退[1, 2]。一線治療包括激素治療[促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）和/或大劑量糖皮質激素]和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）氨基轉移酶抑制劑氨己烯酸[3]，60%～90% 的病例可經治療后終止發作，但不一定能防止復發及發展為其他類型的癲癇或出現神經發育缺陷[4, 5]。近年來，人們對 IS 發病機制進行了廣泛的研究，以期找到更好的治療方法，神經炎癥在誘導 IS 發病中的作用已得到臨床及動物模型等研究證實，但特異性的生物標志物及具體機制尚未明確，本文現將近年來的研究成果綜述如下。
1 神經炎癥的定義
神經炎癥被定義為神經系統的固有免疫反應，通過其自身的免疫細胞（小膠質細胞、星形膠質細胞）、細胞釋放因子和趨化因子，激活下游的炎癥效應分子和相關分子的過程[6]。
2 神經炎癥與癲癇的關系
神經炎癥最初發現于急性癲癇動物模型的癲癇易發區域。這一現象隨后在慢性癲癇動物和結構性/外傷性人類癲癇模型中得到了證實。在成年嚙齒動物中進行的藥理學研究以及炎癥通路改變的成年轉基因小鼠癲癇易感性的研究表明，神經炎癥不是癲癇發作的伴隨現象，而是有助于癲癇的發生和復發[7]。
現有的實驗數據支持以下兩種主要發病機制：① 癲癇發作引起神經炎癥，進而促進癲癇發作；② 預先存在的神經炎癥降低了癲癇發作的閾值，加重了癲癇發作的后果，并促進了共患病的發生。
前者是通過其特定的觸發機制，引起腦內炎癥反應的區域參與癲癇活動的發生和泛化。二次打擊模型更是強調了神經炎癥在未成熟大腦中的重要作用[8]。在短暫的炎癥發作后，未成熟的大腦就可以永久地改變。目前的假設是，在一個明確的發育窗中，應對感染或腦損傷（包括長時間的癲癇發作所致）的特定前腦區域免疫活化和炎癥信號激活，可能會干擾正常的大腦發育。此外，可能發生的免疫活化，有利于在第二次打擊時產生更多的炎性細胞因子，從而影響與癲癇發作和行為改變相關的神經發育過程[9]。當這些炎癥通路影響對工作記憶和認知相關過程至關重要的大腦區域時，它們就成為神經精神疾病發展的危險因素[10]。
后者更強調了神經炎癥導致病理性后遺癥的機制：神經炎癥誘發癲癇易發區細胞因子信號通路過度激活與神經元興奮性增加[7]，可能降低幼年嚙齒類動物的癲癇閾值并加重癲癇誘導的腦損傷[11]。炎癥介質，如細胞因子或趨化因子［特別是激活的小膠質細胞、星形膠質細胞，在某些情況下由神經元產生的白細胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、高遷移率族蛋白 B1（High mobility group protein B1，HMGB1）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNFα）］對大腦興奮性的影響涉及 DNA 翻譯的快速變化和 DNA 轉錄的長期變化[12]。迄今，確定神經炎癥作用靶點包括電壓門控離子通道和受體控制的離子通道、參與神經傳遞和突觸可塑性的基因，以及與水鉀平衡以及細胞外谷氨酸再吸收相關的星形膠質細胞的穩態功能[13]。有研究證實，幼年嚙齒動物癲癇敏感性的長期增加以及神經炎癥引起的認知障礙與海馬和皮層 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazole propionic acid receptor，AMPAR）和 GABA 受體 mRNA、蛋白水平及其亞基組成的改變以及鈉離子/鉀離子/氯離子共轉運體的改變有關[11]。
上述機制可通過以下通路實現：① Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）通路：TLR 是哺乳動物感染性及非感染性中樞神經系統疾病（包括癲癇）固有免疫炎癥反應中的關鍵蛋白。除 TLR3 外，每一個 TLR 族成員都通過 MyD88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）受體蛋白啟動的依賴 MyD88 的信號通路發出信號，從而激活 B 細胞的核因子-κ-輕鏈增強子（Nuclear factor-κ-light chain enhancer，NF-κB）（急性炎癥介質），活化哺乳動物雷帕霉素靶標受體（Mammalian rapamycin target receptor，mTOR）（中央通路，參與多種病理生理機制，包括炎癥反應），和產生促炎細胞因子，如 IL-6 和 TNF-α。這一證據來自于手術切除的成人和兒童癲癇患者的癲癇組織，顯示炎癥分子存在于激活的膠質細胞、神經元和血腦屏障的內皮細胞中，并表明炎癥與癲癇發作之間存在著密切的聯系；② 血腦屏障：血腦屏障完整性喪失是神經炎癥反應導致癲癇發病的重要一環。屏障損傷時白蛋白的外滲激活了轉化生長因子 β（Transforming growth factor，TGF-β）受體 I 信號通路，從而導致癲癇的發生。氯沙坦，血管緊張素Ⅱ1 型受體的抑制劑和 TGF-β 信號轉導通路的阻斷劑，能預防因去氧膽酸誘導的血腦屏障損傷模型癲癇的發生；③ 炎癥細胞因子：在癲癇中，導致癲癇發生、進展或導致藥物抵抗的幾種致病機制均與作為誘發因素的促炎細胞因子有關。例如，細胞因子可能會降低星形膠質細胞谷氨酸的再攝取，并增加細胞外谷氨酸的濃度，從而導致神經元興奮。
3 神經炎癥與 IS 相關性的臨床證據
隨著基因診斷技術的進步，目前已發現許多神經炎癥通路相關的基因為導致 IS 發生的先天性因素，包括補體調節因子（CD46）、糖皮質激素信號通路相關因子［糖皮質激素調節元件結合蛋白 2（Glucocorticoid regulatory element binding protein 2，GMEB2）、糖皮質激素受體（ Nuclear receptor subfamily 3，group C，member 1，NR3C1）］、mTOR 通路相關因子（結節性硬化復合體 1 和 2）、STE20 相關激酶受體 α、磷酸酶和同源物抑癌基因、磷酸肌醇-3-激酶銜接蛋白 1、腫瘤壞死因子 α 誘導蛋白 6 等[14]。而在導致 IS 的后天因素中，缺氧缺血性損傷、中樞神經系統感染、圍產期卒中、代謝紊亂或自身免疫性疾病均有神經炎癥參與其中[15]。在病毒感染（發疹、輪狀病毒性胃腸炎、麻疹、水痘）或急性發熱性疾病后，IS 出現了反常的自發緩解[16]，這表明神經炎癥及炎癥細胞因子在癲癇發生過程中的作用可能是復雜的，包括可能的保護或補償作用，例如環氧化酶-2 抑制劑在癲癇持續狀態后損傷中顯示了神經炎癥通路的雙重效應，這取決于它們被應用到的情境[17]。IL-10 的表達也主要通過抑制促凋亡細胞因子和刺激保護性信號反應保護神經元和膠質細胞[18]。
治療前后血液或 CSF 中各種細胞因子的水平變化亦提示神經炎癥在 IS 發病機制中的作用，但在不同的研究中結果存在差異。有研究發現，在使用 ACTH 治療的 IS 患者中一些升高的促炎細胞因子有減少的跡象。同時有證據表明治療前后炎癥指標的變化（如 IL-1ra 升高或降低，血液中 IL-1β 或 CD4+/CD8+比值降低）與治療反應有關[19]。此外，一些已報道的標記物可能具有雙重作用（無論是促炎癥作用還是抗炎作用），如 TNF-α。由于既往研究 IS 患者數量較少、患者組和對照組（或缺乏對照組）設定均不相同，以及評估的主要參數和標本采集來源的變化，使得對以前大量研究進行 Meta 分析變得復雜和困難，因此需要設計新的完善的臨床研究，重點是比較 IS 患者（治療前）和對照組以及 IS 組治療前后（包括隨訪期）的免疫學參數，這對于更好地理解炎癥的潛在機制及其在 IS 癲癇發展中的作用至關重要。
4 神經炎癥與 IS 相關性的動物模型證據
到目前為止，很多研究對多重打擊大鼠模型中的炎癥通路進行了探討。在建立 IS 多重打擊模型主要應用脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS），LPS 是革蘭氏陰性菌外膜上的一種誘導劑，提示促炎因子可能參與 IS 的發病機制。已知 LPS 可觸發促炎細胞因子的釋放，并產生進一步的炎癥和膠質增生。事實上，在多重打擊大鼠模型幼鼠大腦受損周邊區域，可以觀察到 IL-1b 和 TNF-α 等細胞因子表達以及星形膠質細胞和小膠質細胞增多[20]。研究證明神經炎癥是 IS 動物模型潛在病理機制的一個組成部分，炎癥誘導足以在大鼠生命的第一周啟動 IS，同時炎癥反應的拮抗劑可以有效地靶向抑制痙攣。此外正如 RicIL-1b 模型所示，IS 并不一定會導致嚴重的神經發育和認知缺陷，但不能證明神經炎癥在控制 IS 相關精神認知共患病的發生方面沒有作用[21]。Galanopoulou 等[22]通過該模型，對其中存在的免疫炎癥反應進行了一系列研究。首先他們觀察到痙攣發作期 mTOR 信號通路過度激活，同時隨著痙攣發作的停止該活化效應減退，已知 mTOR 信號通路為神經炎癥的一個重要環節。進而他們脈沖式應用高劑量雷帕霉素（一種 mTOR 復合物（mTOR complex，MTORC）1 抑制劑）對該模型進行治療，發現可以終止痙攣發作并部分改善 Barnes 迷宮測試中的視覺空間學習能力。接著，該研究團隊證實在痙攣發作后給予的雙重 mTORC1/mTORC2 抑制劑 Torin 1 同樣得到滿意結果，更加支持 mTOR 途徑在 IS 發病機制中的作用。另外該團隊還將芹菜素（一種抑制 NF-kB 的五環三萜類化合物）應用于該模型，能夠快速（在最初幾小時內）減少痙攣發作及異常放電。這些研究均證實神經炎癥在多重打擊大鼠模型誘導發病中起了重要作用。緊接著為了證實神經炎癥觸發 IS 的下游通路，上述團隊在 PN3（生后第 3 天）幼鼠的右側大腦皮質內分別直接注入 LPS 及白細胞介素-1b，結果幼鼠均出現痙攣，并持續數天，可見發作相關的腦電圖改變（電衰退反應）和癲癇背景波。同時在 IL-1b 誘導模型中輸入 IL-1 受體拮抗劑可明顯減少痙攣發作，進一步證實 LPS 誘導作用是通過 IL-1R 激活的。值得關注的是，雖然 IS 的多重打擊大鼠模型顯示出明顯的神經發育和認知缺陷，但亦有部分是可逆過程，正如脈沖式雷帕霉素應用后認知能力有改善所示。IL-1b 模型可能是 IS 的更溫和更罕見的表型，在該模型中認知缺陷并不突出。同時，該模型的建立在一定程度上分離了潛在的致病過程以及相關的神經發育和認知共患病。炎癥觸發因素與其他信號通路及受炎癥影響的特定神經網絡之間的相互作用可能是決定影響認知和神經發育的重要參數[22]。
5 抗炎藥物在 IS 治療中的作用及機制
迄今為止，ACTH 和皮質類固醇仍然是 IS 的一線治療選擇[23]。既往研究表明，ACTH 和皮質類固醇具有免疫抑制作用及抗炎特性[24]。上文多重打擊模型中應用雷帕霉素、NF-κB 抑制劑等免疫抑制劑均證實抗炎藥物在 IS 治療中的潛在作用。總之，免疫狀態改變、激活的炎癥途徑、IS 的感染病因學以及對痙攣的抗炎和免疫調節治療的療效表明神經炎癥在 IS 的發病機制中的重要性，同時，對 IS 中痙攣和神經炎癥之間的相關聯系的詳細研究將有助于確定潛在的藥物治療新靶點。
6 總結及展望
IS 的病因、發病機制尚未完全明確，結構/損傷、代謝因素、基因變異、神經炎癥等均參與其中。近年來的研究通過基因測序技術的發展，mTOR 通路上各種生物指標的測定，炎癥因子/細胞因子的分析，動物模型的設立以及功能頭顱 MRI 聯合頭皮腦電圖技術的進步，使我們對于上述問題有了進一步的了解。在今后的研究中尚有以下工作可以進一步開展：① 更多炎癥介質在癲癇腦病中如 IS 中所起的作用需要更全面的研究；② 臨床實驗有待在比較 IS 患者（治療前）和對照組以及 IS 患者治療前后的免疫學參數（包括隨訪期）上進一步展開；③ 對動物模型的長期觀察將使我們更好地了解神經炎癥在 IS 發生和認知、精神發育中的作用。值得注意的是，癲癇誘導的大鼠前腦神經炎癥是在發育過程中變化的[25]，目前尚不清楚人類是否存在這種年齡依賴性的神經炎癥，盡管它可能是某些癲癇性腦病激活的機制之一。應在這些患者中探討這些現象，以確定可能涉及的病理生理過程，以防止或逆轉認知和行為損害。此外，抗癲癇藥物是否能同時減少神經炎癥的發生尚不明確，這一研究也將是很有意義的。