由于孕期暴露于某些傳統的抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）與兒童較差的神經發育有關，因此在整個妊娠期間使用新型ASMs的情況有所增加。本研究旨在闡明子宮內暴露于這些新型ASMs對兒童神經發育的影響。對MEDLINE、Embase、Web of Science、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature Plus和PsycINFO進行了系統檢索，結果僅限于2000年后發表的英文文章。調查宮內暴露于新型ASMs后神經發育結果的研究，納入評價的藥物包括：艾司利卡西平、加巴噴丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺，最終確定了35份發表的相關研究，并進行了描述性整合。方法學質量不統一，其不同的優勢/劣勢歸因于研究設計。大多數研究觀察了暴露于拉莫三嗪后其對兒童神經發育的并沒有顯著影響。左乙拉西坦的高質量研究相對較少，迄今為止未得到結論。托吡酯、加巴噴丁和奧卡西平的數據非常有限，無法得出確切的結論。令人擔憂的是，尚無關于艾司利卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈或唑尼沙胺的研究。到目前為止，暴露于某些新型ASMs（如拉莫三嗪和左乙拉西坦）似乎并未影響神經發育的特定方面，但需要在不同的神經發育方面和劑量水平上進行進一步的研究。由于缺乏數據，無法確定新型ASMs的安全性，這些尚待進一步研究。
引用本文： KnightR, WittkowskiA, BromleyRL, 劉曉慧 王婷 譯, 薛國芳 審. 暴露于新型抗癲癇發作藥物后兒童神經發育結果的系統綜述. 癲癇雜志, 2022, 8(6): 555-567. doi: 10.7507/2096-0247.202206009 復制
要點
? 鑒于某些傳統的抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）的致畸作用，育齡期婦女越來越多地使用新型ASMs
? 目前尚無可用的關于宮內暴露于新型ASMs的神經發育結果的系統研究
? 除拉莫三嗪以外，新型ASMs的數據太有限以致無法得出結論，有望使用客觀和盲法評估對拉莫三嗪進行研究
? 需要更長時間的隨訪、劑量評估、盲法和合適的設計，以更全面地了解新型ASMs的影響
? 缺乏風險數據并不代表新型ASMs的安全性，應該就有關治療的未知情況向婦女提供咨詢
某些傳統抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）可作為致畸劑，對發育中的大腦造成傷害，并導致兒童期神經發育較差。大量的關于傳統ASMs暴露（如丙戊酸鹽、苯巴比妥）的證據使得處方指南發生變化。反過來也為育齡期女性癲癇患者對于傳統ASMs提供了更好的循證處方依據和孕前咨詢依據。相比之下，關于新型的產前ASMs暴露和后期兒童發育的結論仍然有限。在Cochrane雜志對28項研究的綜述中，強調了少數對拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯的研究，但無關于奧卡西平、吡侖帕奈、艾司利卡西平或唑尼沙胺的數據。盡管后來對新型ASMs的研究有所增加，但研究結果不一，用于研究子宮內暴露后兒童神經發育的方法差異很大。很少有研究能夠評估短期和長期結果，這兩者對于了解ASMs對從嬰兒期到成年早期大腦發育的影響至關重要。
迄今為止，尚無針對新型ASMs和神經發育相關性的綜合和闡述性研究。綜述以與丙戊酸致畸性相關的大效應量為標題，不利于展示和討論與越來越多使用的新型藥物相關證據的空間。當前的綜述嘗試通過專門關注新型ASMs來填補這一知識差距。主要目的是描述宮內暴露于艾司利卡西平、加巴噴丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺相關的特定兒童神經發育結局，以促進知情決策。此外，本文旨在強調未來研究的要求。
1 資料與方法
采用敘述性系統評價方法，綜合所有新型ASMs宮內暴露和兒童神經發育有關的現有文獻。根據藥物普遍使用情況，選擇納入分析的新型ASMs是艾司利卡西平、加巴噴丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺。
1.1 搜索策略和選擇標準
綜述在開始前已在 PROSPERO 注冊（ID：CRD4202012266）。在PRISMA（系統評價和薈萃分析的首選報告）指導下，建立搜索策略，可用于五個數據庫：MEDLINE、Embase、Web of Science、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature Plus以及PsycINFO。搜索與宮內暴露、兒童神經發育和感興趣的ASMs相關的術語。檢索數據庫從2019年12月開始，在2020年8月更新了包含標題或摘要中搜索詞的已發表文獻。結果僅限于2000年及之后發表的關于人體的英文研究，因為從這個時間點開始越來越多地使用新型ASMs。所有納入分析的標題和摘要以及隨后的全文篩選都是由兩位作者（R.K.、R.L.B.）依據先前的選擇策略（表1），獨立進行審核確保其符合本綜述結論。
表1
資格選擇標準
1.2 數據綜合與質量評價
數據提取顯示了由不同和各自獨立的結果評定引起的統計數據的高度變異，這是綜合觀察性研究中經常遇到的挑戰。對研究結果采用敘述性綜合，以確保對迄今為止的文獻進行清晰和有用的總結。兩名評審員使用紐卡斯爾渥太華量表獨立完成所有納入研究（R.K.、R.L.B.）的質量評估，該量表允許與之前的 Cochrane 系統評價進行比較。根據分級評定系統，選擇、可比性和結果領域的偏差風險，所入選資料評定為差、一般或良好。除此之外，本綜述還評價了對研究設計貢獻的強弱。
報告了每種新型ASMs的神經發育結果，并總結了全面性認知結果、特定認知結果和其他方面的結果。“全面認知結果”是一個術語，用于指代與兒童全面能力相關的數據，通過嬰兒期和智商（IQ）測試中年齡較大兒童的發育測量來衡量。 鑒于診斷標準與全面認知能力有關，因此該術語還包括診斷出的學習障礙率。“特定認知結果”是指認知功能的特定領域（例如，記憶、語言、注意力、執行功能）。“其他結果”是指未以其他方式捕獲的神經發育結果，包括功能能力、學業成就和特定神經發育狀況的特征/發生率，例如功能能力、學業成就和神經發育狀況［例如自閉癥譜系障礙（ASD）、注意力缺陷/多動障礙（ADHD）的特征/發生率］。
2 結果
2.1 搜索結果
在五個數據庫中共檢索到6 633個結果。在刪除重復項并排除不合格的文獻（圖1）后，仍有35篇文章可供納入該評價。評價員之間在納入評審（κ=0.935，P<0.001）和質量評估評級（κ=0.973，P<0.001）意見方面的一致性良好。表2總結了所有納入的調查全面性認知結果的出版物的調查結果和質量評估。有關完整結果，請參閱原文鏈接補充表4。
圖1
PRISMA（系統評價和薈萃分析首選報告）流程圖
ASMs，抗癲癇發作藥物；CINAHL，護理和相關健康文獻累積指數；WOS，Web of science
表2
調查全面認知結果相關文章的研究特征和發現
2.2 研究特點和質量
研究是定量的，采用回顧性隊列研究（n=2）、前瞻性隊列研究（n=16）、妊娠登記研究（n=11）或人口數據集設計研究（n=7）。 表3總結了可歸因于設計的優勢和劣勢。結果可用于4月齡～15歲的隊列。使用橫斷面或后續評估，方法包括直接神經心理學評估、父母報告和神經發育狀況的診斷。結果包括全面能力估計（例如，智商/發育商［DQ］）、特定認知技能（例如，語言、執行功能、注意力）和其他結果（例如功能能力、學業成就、特征/神經發育狀況的發生率）。
表3
研究設計
2.3 綜合結果
2.3.1 艾司利卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈和唑尼沙胺
沒有關于宮內暴露于艾司利卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈或唑尼沙胺后的神經發育結果的數據。
2.3.2 加巴噴丁
三項研究報告了宮內暴露加巴噴丁后的兒童發育結局。其他研究招募了暴露于加巴噴丁的兒童，但隨后因樣本量太小，將這些數據排除在統計分析之外。因此，對于有限的研究必須謹慎解讀研究結果。
2.3.2.1 加巴噴丁的全面認知結果
加巴噴丁與對照組：一項基于人群的研究報告了加巴噴丁暴露組（n=29）和未暴露組（n=434）在 6 年學習障礙（包括發育和情緒行為狀況）的風險相當。Bromley 等人觀察到加巴噴丁暴露組兒童（n=14）的平均智商得分與對照組相比相當；然而，由于樣本量有限，并未在多元回歸模型中分析這種差異。
加巴噴丁與其他 ASMs：法國一項基于人群的研究報告了迄今為止最大的樣本量，比較了加巴噴丁暴露組（n=378）兒童和拉莫三嗪暴露組兒童（n=1246）的學習障礙診斷風險相當。與“其他ASMs”組相比，加巴噴丁暴露組兒童的學習障礙風險在6歲時沒有顯著差異。在所有研究中，分析沒有針對一些關鍵的共變因素進行調整，從而限制了他們的強度。
2.3.2.2 加巴噴丁的特定認知結果
加巴噴丁與對照組：沒有研究將加巴噴丁暴露組兒童與對照組進行特定認知結果比較。
加巴噴丁與其他ASMs：沒有研究將加巴噴丁暴露組兒童與相當的ASMs進行特定認知結果的比較。
2.3.2.3 加巴噴丁的其他結果
加巴噴丁與對照組：Dean等人的研究結果由于單個病例樣本無法解釋。
加巴噴丁與其他 ASMs：在一項基于人群的大型研究中，Blotière 等人報告了加巴噴丁暴露組（n=378）和拉莫三嗪暴露組兒童（n=1246）之間的神經發育障礙風險水平相當。神經發育障礙被定義為國際疾病分類中列出的所有疾病，第10版F70-F98診斷，包括行為和情緒障礙（ASD、ADHD、品行障礙、抽動障礙）、普遍和特定發育障礙（例如言語和語言障礙）和智力障礙。盡管該研究獲得了大樣本，但包含各種不同的發育障礙是一個潛在的弱點。還應該注意的是，樣本年齡中位數為3.7歲，因此僅代表那些具有較早正式診斷和可能更嚴重表現的兒童。
2.3.2.4 加巴噴丁的劑量
未研究加巴噴丁暴露組兒童的劑量-反應關系。
2.3.3 拉莫三嗪
14項研究（共28篇文章）報道了最大到12歲的暴露于拉莫三嗪兒童的結果，研究了各種的神經發育結果。
2.3.3.1 拉莫三嗪全面認知結果
拉莫三嗪與對照組：一項大型人口數據集研究發現，拉莫三嗪暴露組兒童（n=90）在學習障礙風險方面沒有差異。 利物浦和曼徹斯特神經發育小組（LMNG）采用帶有盲法直接神經心理學評估的前瞻性設計，在4～24月齡時評估了發育商（n=34）和 6 歲時的智商（n=30）， 在調整協變量后，發現拉莫三嗪暴露組與未暴露組兒童的總體能力評估沒有顯著差異。 研究結果在7月齡和8歲時可重復。Huber-Mollema等同樣未能發現拉莫三嗪暴露組兒童的發育結果較差（n=82）。Kasradze 等人報道了拉莫三嗪暴露組兒童的智商較低，但由于樣本量（n=3），結果并不可靠。
拉莫三嗪與其他ASMs：法國一項基于人群的研究表明，與拉莫三嗪暴露（n=1246）的6歲以下兒童相比，使用丙戊酸鹽（n=621）的兒童被診斷為學習障礙的風險顯著增加。拉莫三嗪暴露組與丙戊酸鹽暴露組相比較為可靠的全面研究結果也在其他多個研究中發現，其中ASMs的神經發育影響（NEAD）研究的方法學質量都比較高。NEAD 研究系列是縱向的，對方案評估和對其他發育影響因素并不考慮，所以在偏倚風險方面得分很大。與其他研究相比，Rihtman等人 報告了3～7年拉莫三嗪暴露組（n=40）和丙戊酸鹽暴露組（n=29）隊列之間的智力得分相當，但ASMs劑量較低，這可能曲解研究結果。
研究已觀察到卡馬西平暴露組兒童和拉莫三嗪暴露組兒童智商得分相當的證據，包括來自于NEAD研究的結果。 Huber-mollema等人比較拉莫三嗪 暴露組（n=88）和左乙拉西坦暴露組（n=38）的IQ數據表明，在6～7歲時智商得分相當。相應地，一項基于人群的研究觀察到拉莫三嗪暴露組兒童（n=1246）與左乙拉西坦暴露組兒童（n=502）診斷為學習障礙的風險沒有顯著差異。在這項大型研究中，盡管有一些關鍵的母嬰協變量無法解釋，隨訪兒童的平均年齡僅為3.7歲。經過調整后，托吡酯暴露組（n=477）、加巴噴丁暴露組（n=378）和奧卡西平暴露組（n=143）的比較也無顯著差異。
2.3.3.2 拉莫三嗪的特定認知結果
拉莫三嗪與對照組：在7個月和6歲時觀察到拉莫三嗪組與對照組在特定發育領域的表現相當。拉莫三嗪暴露組語言發育的研究結果從3（n=44）～8歲同樣觀察到相當的結果（n=41）。與對照組相比，拉莫三嗪暴露組兒童（n=40）的精細/大運動技能和視覺感知較差，但結果由于社會經濟地位的潛在混淆基線差異而減弱。
2.3.3.3 拉莫三嗪的其他結果
拉莫三嗪與其他ASMs：NEAD和LMNG研究觀察到與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪暴露組的兒童3歲時在語言能力方面表現更好，在3.5～5.5歲時在語言和認知流利方面表現更好，在6歲時在記憶、執行功能及智商指數得分方面表現更好。與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪暴露組兒童（n=82）在語言能力、注意力和執行功能方面的表現有所提高，其表現與左乙拉西坦暴露組兒童（n=25）和卡馬西平暴露組兒童（n=32）相當。
拉莫三嗪與對照組：研究報道了在18月齡、3歲和6歲時，拉莫三嗪暴露組兒童和對照組的自閉癥特征和 ADHD 癥狀水平相當。暴露組與未暴露組的神經發育狀況/特征的相似結果可以在6歲和最大到14歲時進行了重復。一項前瞻性隊列研究發現，與非拉莫三嗪暴露組的3歲和4歲兒童相比，拉莫三嗪暴露組的兒童中父母評定的自閉癥特征比例更高。Richards等報道了拉莫三嗪暴露組兒童（n=149）在常規進行的發育和情緒/行為測量方面的較差結果，正如父母所報告的那樣，并且與人口標準的比較表明，拉莫三嗪暴露兒童組（n=88）6～8 歲時自閉癥行為癥狀和反抗/行為困難的父母評定比例明顯更高。然而，我們的臨床干預轉診率低至6%，因此這些評級的臨床意義仍有待確定。
兩項人口數據集研究報告了相當的學習能力水平，后者在大樣本14歲的拉莫三嗪暴露組兒童（n=396）的數學和丹麥語測試中觀察到這一發現。Elkj?r及其同事的工作在影響因素調整方面得分很高，但這項研究和Lacey等的研究都僅限于入學并參加考試的兒童，因此具有不完全代表性。
拉莫三嗪與其他 ASMs：與丙戊酸相比，幾項研究表明拉莫三嗪暴露組的兒童8歲時有良好的結果，包括更少的社交和注意力困難，被診斷為發育、智力和情緒/行為障礙的神經發育診斷的風險降低，更強的適應性行為（n=104），更好的情緒行為技能和更好的教育結果。
由于ASMs平均劑量較低，拉莫三嗪和丙戊酸鹽暴露兒童的對比研究結果被混淆，甚至一項研究未能觀察到丙戊酸對認知的公認影響，表明其方法學有限。
可以觀察到奧卡西平和卡馬西平暴露組的結果相似。與左乙拉西坦暴露組的兒童相比，一項研究發現了混雜差異，拉莫三嗪暴露組兒童的父母報告的多動癥癥狀更多，但父母焦慮較低。同期還觀察到了拉莫三嗪暴露組兒童訪參加語言治療的風險增加；然而，這是僅基于與4例卡馬西平暴露組兒童進行的比較。
2.3.3.4 拉莫三嗪劑量
在2～8歲之間評估的一系列結局中，未發現拉莫三嗪的劑量反應關系。偶然發現大劑量拉莫三嗪暴露組（>100 mg）結果更好，這些結果未通過相關研究復制。
2.3.4 左乙拉西坦
七項研究共發表了10篇文章，調查了與左乙拉西坦暴露相關的神經發育結果。
2.3.4.1 左乙拉西坦的全面認知結果
左乙拉西坦與對照組：暴露組與對照組（n=7）在7月齡時的發育商評分相當。一項更大規模的前瞻性研究發現，在2年、3～4.5年和9年的隨訪中，左乙拉西坦暴露不會影響兒童的整體認知能力，在調整了母親的智商和其他關鍵影響變量后這個結果同樣成立。一項基于人群的研究報告左乙拉西坦暴露會增加兒童學習障礙的風險，盡管樣本很小（n=12）并且分析沒有針對關鍵協變量（例如，父母的智力）進行調整。
左乙拉西坦與其他ASMs：左乙拉西坦暴露組兒童（n=51）小于2歲的總體能力高于丙戊酸對照組（n=44），其發育延遲風險顯著降低（8% vs 40%）。一項較小的研究也同樣觀察到左乙拉西坦暴露組兒童與丙戊酸暴露兒童的相似評分。
2.3.4.2 左乙拉西坦的特定認知結果
左乙拉西坦與對照組：英國癲癇和妊娠登記組觀察到 2～4.5 歲兒童在運動、個性、實踐、手/眼或表現發育亞商方面，或 5～9 歲時調整關鍵協變量后，注意力、執行功能、語言能力 、非語言能力或處理速度方面在暴露組與未暴露組中均無差異。相似的語言技能和語言障礙風險在 5 歲（n=17）和 8 歲（n=6）可以被復制到同樣的數據。在嬰兒視覺感知任務中沒有觀察到差異，盡管暴露于左乙拉西坦的隊列很小（n=7）。
左乙拉西坦與其他ASMs: 一項妊娠登記研究報告，左乙拉西坦暴露組（n=51）與丙戊酸暴露組（n=44）兒童相比，在2～4.5歲時運動、手/眼協調和表現發育領域的表現更好，而且在4.5歲時具有更好的語言和粗大運動技能（分差15.8）。最近的一項研究發現，與丙戊酸暴露組兒童相比，執行功能和注意技能更好，并且與拉莫三嗪暴露組兒童在一系列認知領域的表現相當，盡管此項左乙拉西坦暴露組的隊列是中等規模的（n=25）。僅一項較小、有限的研究報道了與丙戊酸暴露組兒童相比，感知能力無差異。
2.3.4.3 左乙拉西坦的的其他結果：
左乙拉西坦與對照組：父母評定的兒童行為在左乙拉西坦暴露組（n=42）和未暴露組（n=55）之間沒有差異。在調整了包括母親行為在內的關鍵協變量后，子分析對于焦慮和 ADHD 仍然沒有顯著差異，但顯示了更高比例的父母評定的品行障礙。這與一項評估 6～8 歲行為困難、焦慮和 ADHD 的登記研究基本一致，盡管在左乙拉西坦暴露隊列中發現了更高比例的父母評定障礙。Bj?rk等發現3歲時自閉癥特征的風險沒有差異，盡管研究結果受到小樣本（n=12）的限制，并且值得注意的是，父母評定是在已知藥物暴露類型的情況下進行的。
左乙拉西坦與其他ASMs：與丙戊酸暴露組相比，左乙拉西坦暴露組兒童的注意力問題或 ADHD 癥狀更少。與拉莫三嗪暴露組的比較表明左乙拉西坦暴露組兒童的 ADHD 癥狀更多，但焦慮更少。 Blotière 等的大型人群研究報道，左乙拉西坦暴露組的兒童（n=502）和拉莫三嗪暴露組的兒童（n=1246）在6歲之前出現神經發育狀況和語言治療的風險相當，但應該指出的是，平均隨訪年齡為3.7歲。
2.3.4.4 左乙拉西坦劑量
在9歲之前，左乙拉西坦暴露與神經發育結果之間未發現顯著的劑量反應關系。
2.3.5 奧卡西平
七篇文章對奧卡西平暴露進行了研究。
2.3.5.1 卡西平的全面認知結果
奧卡西平與對照組：兩項非常小的研究報道了奧卡西平暴露組兒童和對照組的總體能力相當（n=10，n=1）；這個結論隨后在一項大型人群研究中得到支持，該研究發現在6～7歲時奧卡西平暴露的兒童（n=44）的學習障礙風險沒有升高，但目前尚不能就這一結果得出結論。
奧卡西平與其他ASMs：Blotière 等觀察到奧卡西平暴露組（n=143）和拉莫三嗪暴露組（n=1246）兒童之間的學習障礙風險相當。 與一個“其他 ASMs”組相比，一項較小的研究報告了奧卡西平暴露組6～7 歲兒童的學習障礙風險與其相當。
2.3.5.2 奧卡西平的特定認知結果
奧卡西平與對照組：盡管樣本量很小，奧卡西平暴露組（n=10）與對照組相比中觀察到更差的聽力和語言能力。但在單一病例隊列中并未觀察到差異。
奧卡西平與其他 ASMs：沒有研究將奧卡西平暴露組兒童與相當的ASMs組進行比較，評估其特定認知結果。
2.3.5.3 奧卡西平其他結果
奧卡西平與對照組：在迄今為止最大規模的奧卡西平暴露隊列研究（n=236～372）中，丹麥的一項人口研究觀察到與對照組相比，在控制自閉癥和多動癥風險以及6歲到14歲語言測試的學業成績方面的結果相當；然而奧卡西平暴露組在6年級（年齡=11～12歲）的一項數學測試中的表現明顯差于對照組。挪威的一項研究中也觀察到相當水平的自閉癥特征，盡管樣本量不夠充足（n=4）。
奧卡西平與其他ASMs：奧卡西平暴露組（n=371）與拉莫三嗪暴露組（n=1383）相比，15歲以下兒童的ADHD風險無差異。另一項人群研究肯定了上述結果，奧卡西平暴露組（n=143）和拉莫三嗪暴露組（n=1246）在6歲時神經發育診斷和語言治療需求的風險相當。
2.3.5.4 奧卡西平劑量
丹麥人群研究評估了高劑量和低劑量奧卡西平暴露組，發現ADHD結果和測試成績結果無顯著差異，但其是根據處方而不是個人記錄計算的得到的，劑量估計可信度差。
2.3.6 托吡酯
五項研究評估了宮內托吡酯暴露的情況，但是質量評估的結果表明，樣本量較小，方法學不同，結果不同; 因此，這種些不夠嚴謹的研究集合進一步受到高偏倚風險的限制。
2.3.6.1 托吡酯的全面認知結果
托吡酯與對照組：在兩個較大的托吡酯暴露隊列（n=27）研究中，一項研究報道了5～9歲時的IQ分數相當，而另一項報道了6～7歲時學習障礙的風險增加，盡管后者沒有解釋學習障礙其他可能的原因。其他研究報告了較差的IQ分數，但這些發現因僅對9例托吡酯暴露的患兒使用非盲法評估而存在偏差。
托吡酯與其他ASMs：在6～7歲時，托吡酯暴露組（n=27）與“其他ASMs”組（n=13）的學習障礙風險相當。一項法國人群研究報道了托吡酯暴露組（n=477）和拉莫三嗪暴露組（n=1246）隊列之間的學習障礙診斷風險相當；然而，該方法僅抓取了早期診斷和更嚴重表現的數據。
2.3.6.2 托吡酯的特定認知結果
托吡酯與對照組：在一項小樣本托吡酯暴露組兒童（n=9）中觀察到較差的語言商、非語言商和運動功能評分。然而，一項更大的研究在27例 5～9 歲的托吡酯暴露患兒中，發現 IQ指數評分、語言、執行功能和注意力技能相當。Husebye 等盡管得到類似的語言技能比較結果，但暴露組隊列很小（n=4）。
托吡酯與其他 ASMs：沒有研究將托吡酯暴露組與其他相當的ASMs進行特定認知結果的評估比較。
2.3.6.3 托吡酯其他結果
托吡酯與對照組：家長報告的結果好壞參半，Bromley等觀察到類似的行為困難（n=27），觀察到托吡酯暴露兒童有較差的結果（n=9），而Bj?rk等在一個小型托吡酯暴露隊列（n=6）中發現類似的自閉癥特征風險。
托吡酯與其他 ASMs：一項大型人群研究發現，托吡酯暴露組（n=477）和拉莫三嗪 暴露組（n=1246）的兒童在神經發育狀況和語言治療需求方面的風險相當，盡管新近的樣本只能抓取了早期診斷的數據。
2.3.6.4 托吡酯劑量
一項基于只有4例托吡酯暴露的兒童隊列研究未發現顯著的劑量反應關聯。在更大的托吡酯暴露樣本（n=27）研究中，托吡酯中位劑量的一半與丙戊酸中位劑量的一半在5～9歲時的認知結果相當。
3 討論
這篇綜述是第一次將新型ASMs和兒童神經發育相關性進行文獻綜合分析，并發現這一研究領域是完全被忽視的。自2014年Cochranne綜述以來，只有拉莫三嗪的一些研究結果。關于吡侖帕奈、艾司利卡西平、拉考沙胺或唑尼沙胺仍完全未被研究。雖然有對奧卡西平和加巴噴丁的研究，但研究結果好壞參半。能夠及時進行藥物預警實踐指導的證據基礎總體上發展緩慢。
最近的處方趨勢顯示拉莫三嗪最常被研究，可獲取最大到14歲患兒的數據。研究一致表明，在一系列全面和特定的認知結果中，拉莫三嗪與對照組相當，拉莫三嗪優于丙戊酸，初步證據表明卡馬西平和左乙拉西坦與拉莫三嗪相當。早期神經發育狀況的數據尚不清楚。拉莫三嗪暴露兒童的父母評定的自閉癥特征/癥狀有所增加，但這并未引起診斷率或臨床轉診率升高。進一步的研究應關注拉莫三嗪暴露患兒是否存在亞診斷水平的社交溝通困難，導致父母報告被增加，或者這些增加的數據結果是否來自未受控制的偏倚。
研究發現左乙拉西坦對兒童神經發育無不利影響，盡管可獲得的數據較少，但是來自于經典的較小隊列研究，可以觀察到最大年齡是9歲。托吡酯的發現受到評估結果和評估技術異質性的實質性限制。先前研究已顯示托吡酯暴露與胎兒生長之間存在關聯，唇腭裂風險增加，表明托吡酯是具有人類致畸性的藥物。盡管Blotière等在他們大的托吡酯暴露樣本中報告了學習障礙和神經發育狀況的風險水平相當，但他們樣本中的很多患兒都低于平均診斷年齡，因此需要在學齡期患兒中進一步研究這一點，同時要考慮到關鍵的協變量因素。
盡管劑量相關是神經行為畸形學中的一個關鍵因素，但只有不到一半的評論文章調查了ASMs劑量。對老一代的ASMs（如丙戊酸）的研究顯示了中等樣本中的劑量-反應相關性，這可能是由于擴大的量效所致。本綜述的結果顯示新型ASMs的較小劑量效應關系。然而，許多研究并沒有用足夠大的樣本和ASMs血藥濃度來研究劑量效應。
盡管跨研究的地圖調整模式超出本次綜述的范圍，然而還是可以觀察到顯著差異。盡管大多數文獻都考慮了社會經濟狀況，但他們沒有調查可能影響神經發育結果的其他因素，例如，圍孕期葉酸、父母智商和母乳喂養。不同的神經發育結果將需要不同的背景變量調整（例如，調查自閉癥譜系障礙時的家族史；調查兒童智商時的父母智商），雖然這可能會觀察到一些差異，但應努力使混雜和機構的研究標準化。
很多研究主要使用未暴露或丙戊酸比較隊列。在大多數情況下，需要藥物來控制癲癇發作的女性不太可能完全停用ASMs。丙戊酸現在禁用于育齡期婦女；盡管使用丙戊酸作“陽性”對照將有助于與ASMs更廣泛的使用相關風險的一致性評價，但新型ASMs之間的比較（例如，拉莫三嗪比較）在結果分析討論中應該更加重要。
在ASMs中，觀察到父母評定的功能結果好壞參半，在某些情況下，這些結果與臨床醫生主導的診斷相沖突。這種差異可能表明父母全面熟悉自己的孩子，可以提醒研究人員注意尚未達到診斷閾值的更細微的神經發育異常。或者由于父母不知曉暴露狀態而完成的評估可能面臨更大的偏倚。關于行為特征與診斷存在巨大差異，需要進一步研究探索。
我們除了對有關ASMs的文獻進行綜合分析外，還發現可歸因于研究設計的優缺點的情況。在缺乏現有研究的情況下，利用盲法和標準化評估的回顧性隊列研究可以作為有用的“最優結果”，早期的、隨后一系列經過驗證的丙戊酸風險研究結果證明了這一點，推動了這個先前滯后的研究領域發展。人群研究設計非常適合進行罕見疾病的流行情況和可診斷的神經發育結果（例如ASD和ADHD）研究，因為大型數據集能夠顯示更大的改進需求。人口數據集由于其招募人數和模式還可以使母親人群具有代表性。不確定人口研究設計是否可以完全代表兒童的結果；在許多情況下，并不是每個孩子都接受評估和/或只有被推薦的孩子接受評估結果。此外，在基于人群的研究中經常使用的二分類結果（例如臨床診斷的是或否）無法檢測出神經發育異常具有臨床意義但未達到診斷水平的兒童。
妊娠登記和前瞻性隊列設計，對所有暴露兒童進行標準化盲法評估，提供了可靠的結果數據以及對相關混雜因素、隊列可比性和劑量調查的較好評估。因此，每種研究設計都有一些獨特之處。因此，如果不考慮所討論的結果及其最有意義的評估手段，任何一種方法都不能被認為是更優越的。
3.1 優勢和局限
這篇綜述的優勢在于關注新型ASMs以及根據當前指南進行嚴格的系統檢索。由于存在明確異質性，因此選擇使用敘述性分析。Meta分析被認為是流行的綜述；然而，將描述臨床上不同的神經發育領域的高度異質的統計數據匯總起來，可能會通過將數據轉換為過于簡化的解釋或結果而產生無效的發現。我們對原始數據的系統回顧將其擴展到包括左乙拉西坦，和藥物和保健產品監管機構最近發布的一份報道的結論一致。本報道同樣做出了我們要求進行更多研究的呼吁。先前發表的一項Meta分析將調查父母報告的自閉癥特征的研究結果與調查臨床醫生做出的自閉癥診斷的研究結果相結合，報道了拉莫三嗪和奧卡西平暴露與ASD癥狀風險增加之間的關系。我們的描述性分析不支持上述結論，這也強調了存在于家長完成的問卷數據和ASD診斷之間的差異。
3.2 未來研究方向
我們的評論強調了未來研究人員需要考慮的幾個方向。現有的畸胎學研究表明，產前暴露的影響可能要出生后數年才能觀察到。需要進行隨訪至學齡之后以便發現這些發育影響的長期性。劑量評估將是幫助現實世界臨床決策的關鍵因素。我們關于劑量的有限發現，除了現有文獻研究新型ASMs和先天性畸形之間的劑量關聯，提示將來需要更大的樣本做針對利用ASMs血液濃度的研究，觀察新型ASMs的劑量依賴性效應。研究將需要考慮整個妊娠期間的暴露，同時注意孕中期和孕晚期對胎兒大腦發育的重要性。結局也將因母體和胎兒基因型而異，因為這決定了其對ASMs暴露的不同易感性；要解決這個問題，必須納入大量暴露于ASMs的兒童進行研究，并且需要國際合作。
研究應包括新型ASMs之間的比較。關于具體的研究問題，需要對托吡酯使用更大的樣本量進行進一步研究，最好是前瞻性盲法收集的結果數據，并考慮那些出生結果較差的人（例如早產兒或唇腭裂）是否存在更大神經發育障礙的風險，是否使用連續性變量（例如特征）和二分法（例如診斷）評估困難的結果。加巴噴丁和奧卡西平的研究文獻將通過能夠關注共變因素的研究方法得到加強，例如前瞻性隊列或妊娠登記設計。對于那些根本沒有研究的ASMs，可通過納入可能相關危險因素的回顧性隊列研究作為起點。拉莫三嗪還需要進一步探索與功能結局和神經發育狀況相關的研究，以解釋目前不一致的結果。
更進一步的建議涉及對研究設計和方法的適當考慮。研究人員應充分考慮研究設計的優缺點，以指導選擇最適合經驗假設的設計。鑒于父母、圍產期和兒童等會影響神經發育的因素，應通過配對或統計調整對協變量進行調整。其他建議包括負責任地報告丟失/損耗的數據，可能的話利用前瞻性研究收集數據，以及通過更可靠的方法（例如個人醫療記錄）確定暴露/劑量。最后，未來的研究人員應盡可能用直接和盲法（即臨床醫生評定）來補充父母的評估。關注這些方法學領域將是開展可以得出可靠和肯定結論的研究關鍵。
3.3 臨床意義
這篇綜述的直接臨床意義涉及如何對女性癲癇患者進行藥物治療建議。以前的文獻表明提供關于致畸作用的孕前咨詢依據很差，還存在提供錯誤信息的問題。不幸的是，最近很多的研究顯示醫療保健專業人員關于女性癲癇患者藥物是否存在和有怎樣的影響討論存在差異。非官方證據表明由于缺乏確定的風險數據，許多女性癲癇患者被告知她們使用的藥物是安全的。與最近對臨床指南的修訂一致，我們不能因缺乏數據推斷ASMs當前的安全性。
根據知情決策和循證實踐的原則，一項關鍵的臨床建議是應告知女性ASMs對神經發育的影響，包括數據有限且無法得出結論的情況。從長遠來看，本綜述的結果將為那些研究較少的ASMs提供更豐富證據的研究可能，這將有助于形成處方實踐指導，并確保女性能夠得到合適的風險咨詢。
4 結論
總體而言，本綜述強調了關于新型ASMs的可用證據水平明顯不夠充分。盡管已經發現了一些重要的見解，但還遠未達到對神經發育結果的全面了解。本綜述提出的建議將推動正在進行的研究，為處方者提供基于證據的實踐指導，也會為處于這一重要問題核心的女性癲癇患者和他們的孩子做出基于證據的知情決策。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。
倫理出版聲明 我們確認，我們已經閱讀了《華爾街日報》關于倫理出版相關問題的立場，并確認本報告符合這些準則。有關倫理出版的政策可在以下網站的作者說明中找到：https:// onlinelibrary.wiley.com/pb-assets/epi_instruction-1565097686443.pdf.。
要點
? 鑒于某些傳統的抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）的致畸作用，育齡期婦女越來越多地使用新型ASMs
? 目前尚無可用的關于宮內暴露于新型ASMs的神經發育結果的系統研究
? 除拉莫三嗪以外，新型ASMs的數據太有限以致無法得出結論，有望使用客觀和盲法評估對拉莫三嗪進行研究
? 需要更長時間的隨訪、劑量評估、盲法和合適的設計，以更全面地了解新型ASMs的影響
? 缺乏風險數據并不代表新型ASMs的安全性，應該就有關治療的未知情況向婦女提供咨詢
某些傳統抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）可作為致畸劑，對發育中的大腦造成傷害，并導致兒童期神經發育較差。大量的關于傳統ASMs暴露（如丙戊酸鹽、苯巴比妥）的證據使得處方指南發生變化。反過來也為育齡期女性癲癇患者對于傳統ASMs提供了更好的循證處方依據和孕前咨詢依據。相比之下，關于新型的產前ASMs暴露和后期兒童發育的結論仍然有限。在Cochrane雜志對28項研究的綜述中，強調了少數對拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯的研究，但無關于奧卡西平、吡侖帕奈、艾司利卡西平或唑尼沙胺的數據。盡管后來對新型ASMs的研究有所增加，但研究結果不一，用于研究子宮內暴露后兒童神經發育的方法差異很大。很少有研究能夠評估短期和長期結果，這兩者對于了解ASMs對從嬰兒期到成年早期大腦發育的影響至關重要。
迄今為止，尚無針對新型ASMs和神經發育相關性的綜合和闡述性研究。綜述以與丙戊酸致畸性相關的大效應量為標題，不利于展示和討論與越來越多使用的新型藥物相關證據的空間。當前的綜述嘗試通過專門關注新型ASMs來填補這一知識差距。主要目的是描述宮內暴露于艾司利卡西平、加巴噴丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺相關的特定兒童神經發育結局，以促進知情決策。此外，本文旨在強調未來研究的要求。
1 資料與方法
采用敘述性系統評價方法，綜合所有新型ASMs宮內暴露和兒童神經發育有關的現有文獻。根據藥物普遍使用情況，選擇納入分析的新型ASMs是艾司利卡西平、加巴噴丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺。
1.1 搜索策略和選擇標準
綜述在開始前已在 PROSPERO 注冊（ID：CRD4202012266）。在PRISMA（系統評價和薈萃分析的首選報告）指導下，建立搜索策略，可用于五個數據庫：MEDLINE、Embase、Web of Science、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature Plus以及PsycINFO。搜索與宮內暴露、兒童神經發育和感興趣的ASMs相關的術語。檢索數據庫從2019年12月開始，在2020年8月更新了包含標題或摘要中搜索詞的已發表文獻。結果僅限于2000年及之后發表的關于人體的英文研究，因為從這個時間點開始越來越多地使用新型ASMs。所有納入分析的標題和摘要以及隨后的全文篩選都是由兩位作者（R.K.、R.L.B.）依據先前的選擇策略（表1），獨立進行審核確保其符合本綜述結論。
表1
資格選擇標準
1.2 數據綜合與質量評價
數據提取顯示了由不同和各自獨立的結果評定引起的統計數據的高度變異，這是綜合觀察性研究中經常遇到的挑戰。對研究結果采用敘述性綜合，以確保對迄今為止的文獻進行清晰和有用的總結。兩名評審員使用紐卡斯爾渥太華量表獨立完成所有納入研究（R.K.、R.L.B.）的質量評估，該量表允許與之前的 Cochrane 系統評價進行比較。根據分級評定系統，選擇、可比性和結果領域的偏差風險，所入選資料評定為差、一般或良好。除此之外，本綜述還評價了對研究設計貢獻的強弱。
報告了每種新型ASMs的神經發育結果，并總結了全面性認知結果、特定認知結果和其他方面的結果。“全面認知結果”是一個術語，用于指代與兒童全面能力相關的數據，通過嬰兒期和智商（IQ）測試中年齡較大兒童的發育測量來衡量。 鑒于診斷標準與全面認知能力有關，因此該術語還包括診斷出的學習障礙率。“特定認知結果”是指認知功能的特定領域（例如，記憶、語言、注意力、執行功能）。“其他結果”是指未以其他方式捕獲的神經發育結果，包括功能能力、學業成就和特定神經發育狀況的特征/發生率，例如功能能力、學業成就和神經發育狀況［例如自閉癥譜系障礙（ASD）、注意力缺陷/多動障礙（ADHD）的特征/發生率］。
2 結果
2.1 搜索結果
在五個數據庫中共檢索到6 633個結果。在刪除重復項并排除不合格的文獻（圖1）后，仍有35篇文章可供納入該評價。評價員之間在納入評審（κ=0.935，P<0.001）和質量評估評級（κ=0.973，P<0.001）意見方面的一致性良好。表2總結了所有納入的調查全面性認知結果的出版物的調查結果和質量評估。有關完整結果，請參閱原文鏈接補充表4。
圖1
PRISMA（系統評價和薈萃分析首選報告）流程圖
ASMs，抗癲癇發作藥物；CINAHL，護理和相關健康文獻累積指數；WOS，Web of science
表2
調查全面認知結果相關文章的研究特征和發現
2.2 研究特點和質量
研究是定量的，采用回顧性隊列研究（n=2）、前瞻性隊列研究（n=16）、妊娠登記研究（n=11）或人口數據集設計研究（n=7）。 表3總結了可歸因于設計的優勢和劣勢。結果可用于4月齡～15歲的隊列。使用橫斷面或后續評估，方法包括直接神經心理學評估、父母報告和神經發育狀況的診斷。結果包括全面能力估計（例如，智商/發育商［DQ］）、特定認知技能（例如，語言、執行功能、注意力）和其他結果（例如功能能力、學業成就、特征/神經發育狀況的發生率）。
表3
研究設計
2.3 綜合結果
2.3.1 艾司利卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈和唑尼沙胺
沒有關于宮內暴露于艾司利卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈或唑尼沙胺后的神經發育結果的數據。
2.3.2 加巴噴丁
三項研究報告了宮內暴露加巴噴丁后的兒童發育結局。其他研究招募了暴露于加巴噴丁的兒童，但隨后因樣本量太小，將這些數據排除在統計分析之外。因此，對于有限的研究必須謹慎解讀研究結果。
2.3.2.1 加巴噴丁的全面認知結果
加巴噴丁與對照組：一項基于人群的研究報告了加巴噴丁暴露組（n=29）和未暴露組（n=434）在 6 年學習障礙（包括發育和情緒行為狀況）的風險相當。Bromley 等人觀察到加巴噴丁暴露組兒童（n=14）的平均智商得分與對照組相比相當；然而，由于樣本量有限，并未在多元回歸模型中分析這種差異。
加巴噴丁與其他 ASMs：法國一項基于人群的研究報告了迄今為止最大的樣本量，比較了加巴噴丁暴露組（n=378）兒童和拉莫三嗪暴露組兒童（n=1246）的學習障礙診斷風險相當。與“其他ASMs”組相比，加巴噴丁暴露組兒童的學習障礙風險在6歲時沒有顯著差異。在所有研究中，分析沒有針對一些關鍵的共變因素進行調整，從而限制了他們的強度。
2.3.2.2 加巴噴丁的特定認知結果
加巴噴丁與對照組：沒有研究將加巴噴丁暴露組兒童與對照組進行特定認知結果比較。
加巴噴丁與其他ASMs：沒有研究將加巴噴丁暴露組兒童與相當的ASMs進行特定認知結果的比較。
2.3.2.3 加巴噴丁的其他結果
加巴噴丁與對照組：Dean等人的研究結果由于單個病例樣本無法解釋。
加巴噴丁與其他 ASMs：在一項基于人群的大型研究中，Blotière 等人報告了加巴噴丁暴露組（n=378）和拉莫三嗪暴露組兒童（n=1246）之間的神經發育障礙風險水平相當。神經發育障礙被定義為國際疾病分類中列出的所有疾病，第10版F70-F98診斷，包括行為和情緒障礙（ASD、ADHD、品行障礙、抽動障礙）、普遍和特定發育障礙（例如言語和語言障礙）和智力障礙。盡管該研究獲得了大樣本，但包含各種不同的發育障礙是一個潛在的弱點。還應該注意的是，樣本年齡中位數為3.7歲，因此僅代表那些具有較早正式診斷和可能更嚴重表現的兒童。
2.3.2.4 加巴噴丁的劑量
未研究加巴噴丁暴露組兒童的劑量-反應關系。
2.3.3 拉莫三嗪
14項研究（共28篇文章）報道了最大到12歲的暴露于拉莫三嗪兒童的結果，研究了各種的神經發育結果。
2.3.3.1 拉莫三嗪全面認知結果
拉莫三嗪與對照組：一項大型人口數據集研究發現，拉莫三嗪暴露組兒童（n=90）在學習障礙風險方面沒有差異。 利物浦和曼徹斯特神經發育小組（LMNG）采用帶有盲法直接神經心理學評估的前瞻性設計，在4～24月齡時評估了發育商（n=34）和 6 歲時的智商（n=30）， 在調整協變量后，發現拉莫三嗪暴露組與未暴露組兒童的總體能力評估沒有顯著差異。 研究結果在7月齡和8歲時可重復。Huber-Mollema等同樣未能發現拉莫三嗪暴露組兒童的發育結果較差（n=82）。Kasradze 等人報道了拉莫三嗪暴露組兒童的智商較低，但由于樣本量（n=3），結果并不可靠。
拉莫三嗪與其他ASMs：法國一項基于人群的研究表明，與拉莫三嗪暴露（n=1246）的6歲以下兒童相比，使用丙戊酸鹽（n=621）的兒童被診斷為學習障礙的風險顯著增加。拉莫三嗪暴露組與丙戊酸鹽暴露組相比較為可靠的全面研究結果也在其他多個研究中發現，其中ASMs的神經發育影響（NEAD）研究的方法學質量都比較高。NEAD 研究系列是縱向的，對方案評估和對其他發育影響因素并不考慮，所以在偏倚風險方面得分很大。與其他研究相比，Rihtman等人 報告了3～7年拉莫三嗪暴露組（n=40）和丙戊酸鹽暴露組（n=29）隊列之間的智力得分相當，但ASMs劑量較低，這可能曲解研究結果。
研究已觀察到卡馬西平暴露組兒童和拉莫三嗪暴露組兒童智商得分相當的證據，包括來自于NEAD研究的結果。 Huber-mollema等人比較拉莫三嗪 暴露組（n=88）和左乙拉西坦暴露組（n=38）的IQ數據表明，在6～7歲時智商得分相當。相應地，一項基于人群的研究觀察到拉莫三嗪暴露組兒童（n=1246）與左乙拉西坦暴露組兒童（n=502）診斷為學習障礙的風險沒有顯著差異。在這項大型研究中，盡管有一些關鍵的母嬰協變量無法解釋，隨訪兒童的平均年齡僅為3.7歲。經過調整后，托吡酯暴露組（n=477）、加巴噴丁暴露組（n=378）和奧卡西平暴露組（n=143）的比較也無顯著差異。
2.3.3.2 拉莫三嗪的特定認知結果
拉莫三嗪與對照組：在7個月和6歲時觀察到拉莫三嗪組與對照組在特定發育領域的表現相當。拉莫三嗪暴露組語言發育的研究結果從3（n=44）～8歲同樣觀察到相當的結果（n=41）。與對照組相比，拉莫三嗪暴露組兒童（n=40）的精細/大運動技能和視覺感知較差，但結果由于社會經濟地位的潛在混淆基線差異而減弱。
2.3.3.3 拉莫三嗪的其他結果
拉莫三嗪與其他ASMs：NEAD和LMNG研究觀察到與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪暴露組的兒童3歲時在語言能力方面表現更好，在3.5～5.5歲時在語言和認知流利方面表現更好，在6歲時在記憶、執行功能及智商指數得分方面表現更好。與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪暴露組兒童（n=82）在語言能力、注意力和執行功能方面的表現有所提高，其表現與左乙拉西坦暴露組兒童（n=25）和卡馬西平暴露組兒童（n=32）相當。
拉莫三嗪與對照組：研究報道了在18月齡、3歲和6歲時，拉莫三嗪暴露組兒童和對照組的自閉癥特征和 ADHD 癥狀水平相當。暴露組與未暴露組的神經發育狀況/特征的相似結果可以在6歲和最大到14歲時進行了重復。一項前瞻性隊列研究發現，與非拉莫三嗪暴露組的3歲和4歲兒童相比，拉莫三嗪暴露組的兒童中父母評定的自閉癥特征比例更高。Richards等報道了拉莫三嗪暴露組兒童（n=149）在常規進行的發育和情緒/行為測量方面的較差結果，正如父母所報告的那樣，并且與人口標準的比較表明，拉莫三嗪暴露兒童組（n=88）6～8 歲時自閉癥行為癥狀和反抗/行為困難的父母評定比例明顯更高。然而，我們的臨床干預轉診率低至6%，因此這些評級的臨床意義仍有待確定。
兩項人口數據集研究報告了相當的學習能力水平，后者在大樣本14歲的拉莫三嗪暴露組兒童（n=396）的數學和丹麥語測試中觀察到這一發現。Elkj?r及其同事的工作在影響因素調整方面得分很高，但這項研究和Lacey等的研究都僅限于入學并參加考試的兒童，因此具有不完全代表性。
拉莫三嗪與其他 ASMs：與丙戊酸相比，幾項研究表明拉莫三嗪暴露組的兒童8歲時有良好的結果，包括更少的社交和注意力困難，被診斷為發育、智力和情緒/行為障礙的神經發育診斷的風險降低，更強的適應性行為（n=104），更好的情緒行為技能和更好的教育結果。
由于ASMs平均劑量較低，拉莫三嗪和丙戊酸鹽暴露兒童的對比研究結果被混淆，甚至一項研究未能觀察到丙戊酸對認知的公認影響，表明其方法學有限。
可以觀察到奧卡西平和卡馬西平暴露組的結果相似。與左乙拉西坦暴露組的兒童相比，一項研究發現了混雜差異，拉莫三嗪暴露組兒童的父母報告的多動癥癥狀更多，但父母焦慮較低。同期還觀察到了拉莫三嗪暴露組兒童訪參加語言治療的風險增加；然而，這是僅基于與4例卡馬西平暴露組兒童進行的比較。
2.3.3.4 拉莫三嗪劑量
在2～8歲之間評估的一系列結局中，未發現拉莫三嗪的劑量反應關系。偶然發現大劑量拉莫三嗪暴露組（>100 mg）結果更好，這些結果未通過相關研究復制。
2.3.4 左乙拉西坦
七項研究共發表了10篇文章，調查了與左乙拉西坦暴露相關的神經發育結果。
2.3.4.1 左乙拉西坦的全面認知結果
左乙拉西坦與對照組：暴露組與對照組（n=7）在7月齡時的發育商評分相當。一項更大規模的前瞻性研究發現，在2年、3～4.5年和9年的隨訪中，左乙拉西坦暴露不會影響兒童的整體認知能力，在調整了母親的智商和其他關鍵影響變量后這個結果同樣成立。一項基于人群的研究報告左乙拉西坦暴露會增加兒童學習障礙的風險，盡管樣本很小（n=12）并且分析沒有針對關鍵協變量（例如，父母的智力）進行調整。
左乙拉西坦與其他ASMs：左乙拉西坦暴露組兒童（n=51）小于2歲的總體能力高于丙戊酸對照組（n=44），其發育延遲風險顯著降低（8% vs 40%）。一項較小的研究也同樣觀察到左乙拉西坦暴露組兒童與丙戊酸暴露兒童的相似評分。
2.3.4.2 左乙拉西坦的特定認知結果
左乙拉西坦與對照組：英國癲癇和妊娠登記組觀察到 2～4.5 歲兒童在運動、個性、實踐、手/眼或表現發育亞商方面，或 5～9 歲時調整關鍵協變量后，注意力、執行功能、語言能力 、非語言能力或處理速度方面在暴露組與未暴露組中均無差異。相似的語言技能和語言障礙風險在 5 歲（n=17）和 8 歲（n=6）可以被復制到同樣的數據。在嬰兒視覺感知任務中沒有觀察到差異，盡管暴露于左乙拉西坦的隊列很小（n=7）。
左乙拉西坦與其他ASMs: 一項妊娠登記研究報告，左乙拉西坦暴露組（n=51）與丙戊酸暴露組（n=44）兒童相比，在2～4.5歲時運動、手/眼協調和表現發育領域的表現更好，而且在4.5歲時具有更好的語言和粗大運動技能（分差15.8）。最近的一項研究發現，與丙戊酸暴露組兒童相比，執行功能和注意技能更好，并且與拉莫三嗪暴露組兒童在一系列認知領域的表現相當，盡管此項左乙拉西坦暴露組的隊列是中等規模的（n=25）。僅一項較小、有限的研究報道了與丙戊酸暴露組兒童相比，感知能力無差異。
2.3.4.3 左乙拉西坦的的其他結果：
左乙拉西坦與對照組：父母評定的兒童行為在左乙拉西坦暴露組（n=42）和未暴露組（n=55）之間沒有差異。在調整了包括母親行為在內的關鍵協變量后，子分析對于焦慮和 ADHD 仍然沒有顯著差異，但顯示了更高比例的父母評定的品行障礙。這與一項評估 6～8 歲行為困難、焦慮和 ADHD 的登記研究基本一致，盡管在左乙拉西坦暴露隊列中發現了更高比例的父母評定障礙。Bj?rk等發現3歲時自閉癥特征的風險沒有差異，盡管研究結果受到小樣本（n=12）的限制，并且值得注意的是，父母評定是在已知藥物暴露類型的情況下進行的。
左乙拉西坦與其他ASMs：與丙戊酸暴露組相比，左乙拉西坦暴露組兒童的注意力問題或 ADHD 癥狀更少。與拉莫三嗪暴露組的比較表明左乙拉西坦暴露組兒童的 ADHD 癥狀更多，但焦慮更少。 Blotière 等的大型人群研究報道，左乙拉西坦暴露組的兒童（n=502）和拉莫三嗪暴露組的兒童（n=1246）在6歲之前出現神經發育狀況和語言治療的風險相當，但應該指出的是，平均隨訪年齡為3.7歲。
2.3.4.4 左乙拉西坦劑量
在9歲之前，左乙拉西坦暴露與神經發育結果之間未發現顯著的劑量反應關系。
2.3.5 奧卡西平
七篇文章對奧卡西平暴露進行了研究。
2.3.5.1 卡西平的全面認知結果
奧卡西平與對照組：兩項非常小的研究報道了奧卡西平暴露組兒童和對照組的總體能力相當（n=10，n=1）；這個結論隨后在一項大型人群研究中得到支持，該研究發現在6～7歲時奧卡西平暴露的兒童（n=44）的學習障礙風險沒有升高，但目前尚不能就這一結果得出結論。
奧卡西平與其他ASMs：Blotière 等觀察到奧卡西平暴露組（n=143）和拉莫三嗪暴露組（n=1246）兒童之間的學習障礙風險相當。 與一個“其他 ASMs”組相比，一項較小的研究報告了奧卡西平暴露組6～7 歲兒童的學習障礙風險與其相當。
2.3.5.2 奧卡西平的特定認知結果
奧卡西平與對照組：盡管樣本量很小，奧卡西平暴露組（n=10）與對照組相比中觀察到更差的聽力和語言能力。但在單一病例隊列中并未觀察到差異。
奧卡西平與其他 ASMs：沒有研究將奧卡西平暴露組兒童與相當的ASMs組進行比較，評估其特定認知結果。
2.3.5.3 奧卡西平其他結果
奧卡西平與對照組：在迄今為止最大規模的奧卡西平暴露隊列研究（n=236～372）中，丹麥的一項人口研究觀察到與對照組相比，在控制自閉癥和多動癥風險以及6歲到14歲語言測試的學業成績方面的結果相當；然而奧卡西平暴露組在6年級（年齡=11～12歲）的一項數學測試中的表現明顯差于對照組。挪威的一項研究中也觀察到相當水平的自閉癥特征，盡管樣本量不夠充足（n=4）。
奧卡西平與其他ASMs：奧卡西平暴露組（n=371）與拉莫三嗪暴露組（n=1383）相比，15歲以下兒童的ADHD風險無差異。另一項人群研究肯定了上述結果，奧卡西平暴露組（n=143）和拉莫三嗪暴露組（n=1246）在6歲時神經發育診斷和語言治療需求的風險相當。
2.3.5.4 奧卡西平劑量
丹麥人群研究評估了高劑量和低劑量奧卡西平暴露組，發現ADHD結果和測試成績結果無顯著差異，但其是根據處方而不是個人記錄計算的得到的，劑量估計可信度差。
2.3.6 托吡酯
五項研究評估了宮內托吡酯暴露的情況，但是質量評估的結果表明，樣本量較小，方法學不同，結果不同; 因此，這種些不夠嚴謹的研究集合進一步受到高偏倚風險的限制。
2.3.6.1 托吡酯的全面認知結果
托吡酯與對照組：在兩個較大的托吡酯暴露隊列（n=27）研究中，一項研究報道了5～9歲時的IQ分數相當，而另一項報道了6～7歲時學習障礙的風險增加，盡管后者沒有解釋學習障礙其他可能的原因。其他研究報告了較差的IQ分數，但這些發現因僅對9例托吡酯暴露的患兒使用非盲法評估而存在偏差。
托吡酯與其他ASMs：在6～7歲時，托吡酯暴露組（n=27）與“其他ASMs”組（n=13）的學習障礙風險相當。一項法國人群研究報道了托吡酯暴露組（n=477）和拉莫三嗪暴露組（n=1246）隊列之間的學習障礙診斷風險相當；然而，該方法僅抓取了早期診斷和更嚴重表現的數據。
2.3.6.2 托吡酯的特定認知結果
托吡酯與對照組：在一項小樣本托吡酯暴露組兒童（n=9）中觀察到較差的語言商、非語言商和運動功能評分。然而，一項更大的研究在27例 5～9 歲的托吡酯暴露患兒中，發現 IQ指數評分、語言、執行功能和注意力技能相當。Husebye 等盡管得到類似的語言技能比較結果，但暴露組隊列很小（n=4）。
托吡酯與其他 ASMs：沒有研究將托吡酯暴露組與其他相當的ASMs進行特定認知結果的評估比較。
2.3.6.3 托吡酯其他結果
托吡酯與對照組：家長報告的結果好壞參半，Bromley等觀察到類似的行為困難（n=27），觀察到托吡酯暴露兒童有較差的結果（n=9），而Bj?rk等在一個小型托吡酯暴露隊列（n=6）中發現類似的自閉癥特征風險。
托吡酯與其他 ASMs：一項大型人群研究發現，托吡酯暴露組（n=477）和拉莫三嗪 暴露組（n=1246）的兒童在神經發育狀況和語言治療需求方面的風險相當，盡管新近的樣本只能抓取了早期診斷的數據。
2.3.6.4 托吡酯劑量
一項基于只有4例托吡酯暴露的兒童隊列研究未發現顯著的劑量反應關聯。在更大的托吡酯暴露樣本（n=27）研究中，托吡酯中位劑量的一半與丙戊酸中位劑量的一半在5～9歲時的認知結果相當。
3 討論
這篇綜述是第一次將新型ASMs和兒童神經發育相關性進行文獻綜合分析，并發現這一研究領域是完全被忽視的。自2014年Cochranne綜述以來，只有拉莫三嗪的一些研究結果。關于吡侖帕奈、艾司利卡西平、拉考沙胺或唑尼沙胺仍完全未被研究。雖然有對奧卡西平和加巴噴丁的研究，但研究結果好壞參半。能夠及時進行藥物預警實踐指導的證據基礎總體上發展緩慢。
最近的處方趨勢顯示拉莫三嗪最常被研究，可獲取最大到14歲患兒的數據。研究一致表明，在一系列全面和特定的認知結果中，拉莫三嗪與對照組相當，拉莫三嗪優于丙戊酸，初步證據表明卡馬西平和左乙拉西坦與拉莫三嗪相當。早期神經發育狀況的數據尚不清楚。拉莫三嗪暴露兒童的父母評定的自閉癥特征/癥狀有所增加，但這并未引起診斷率或臨床轉診率升高。進一步的研究應關注拉莫三嗪暴露患兒是否存在亞診斷水平的社交溝通困難，導致父母報告被增加，或者這些增加的數據結果是否來自未受控制的偏倚。
研究發現左乙拉西坦對兒童神經發育無不利影響，盡管可獲得的數據較少，但是來自于經典的較小隊列研究，可以觀察到最大年齡是9歲。托吡酯的發現受到評估結果和評估技術異質性的實質性限制。先前研究已顯示托吡酯暴露與胎兒生長之間存在關聯，唇腭裂風險增加，表明托吡酯是具有人類致畸性的藥物。盡管Blotière等在他們大的托吡酯暴露樣本中報告了學習障礙和神經發育狀況的風險水平相當，但他們樣本中的很多患兒都低于平均診斷年齡，因此需要在學齡期患兒中進一步研究這一點，同時要考慮到關鍵的協變量因素。
盡管劑量相關是神經行為畸形學中的一個關鍵因素，但只有不到一半的評論文章調查了ASMs劑量。對老一代的ASMs（如丙戊酸）的研究顯示了中等樣本中的劑量-反應相關性，這可能是由于擴大的量效所致。本綜述的結果顯示新型ASMs的較小劑量效應關系。然而，許多研究并沒有用足夠大的樣本和ASMs血藥濃度來研究劑量效應。
盡管跨研究的地圖調整模式超出本次綜述的范圍，然而還是可以觀察到顯著差異。盡管大多數文獻都考慮了社會經濟狀況，但他們沒有調查可能影響神經發育結果的其他因素，例如，圍孕期葉酸、父母智商和母乳喂養。不同的神經發育結果將需要不同的背景變量調整（例如，調查自閉癥譜系障礙時的家族史；調查兒童智商時的父母智商），雖然這可能會觀察到一些差異，但應努力使混雜和機構的研究標準化。
很多研究主要使用未暴露或丙戊酸比較隊列。在大多數情況下，需要藥物來控制癲癇發作的女性不太可能完全停用ASMs。丙戊酸現在禁用于育齡期婦女；盡管使用丙戊酸作“陽性”對照將有助于與ASMs更廣泛的使用相關風險的一致性評價，但新型ASMs之間的比較（例如，拉莫三嗪比較）在結果分析討論中應該更加重要。
在ASMs中，觀察到父母評定的功能結果好壞參半，在某些情況下，這些結果與臨床醫生主導的診斷相沖突。這種差異可能表明父母全面熟悉自己的孩子，可以提醒研究人員注意尚未達到診斷閾值的更細微的神經發育異常。或者由于父母不知曉暴露狀態而完成的評估可能面臨更大的偏倚。關于行為特征與診斷存在巨大差異，需要進一步研究探索。
我們除了對有關ASMs的文獻進行綜合分析外，還發現可歸因于研究設計的優缺點的情況。在缺乏現有研究的情況下，利用盲法和標準化評估的回顧性隊列研究可以作為有用的“最優結果”，早期的、隨后一系列經過驗證的丙戊酸風險研究結果證明了這一點，推動了這個先前滯后的研究領域發展。人群研究設計非常適合進行罕見疾病的流行情況和可診斷的神經發育結果（例如ASD和ADHD）研究，因為大型數據集能夠顯示更大的改進需求。人口數據集由于其招募人數和模式還可以使母親人群具有代表性。不確定人口研究設計是否可以完全代表兒童的結果；在許多情況下，并不是每個孩子都接受評估和/或只有被推薦的孩子接受評估結果。此外，在基于人群的研究中經常使用的二分類結果（例如臨床診斷的是或否）無法檢測出神經發育異常具有臨床意義但未達到診斷水平的兒童。
妊娠登記和前瞻性隊列設計，對所有暴露兒童進行標準化盲法評估，提供了可靠的結果數據以及對相關混雜因素、隊列可比性和劑量調查的較好評估。因此，每種研究設計都有一些獨特之處。因此，如果不考慮所討論的結果及其最有意義的評估手段，任何一種方法都不能被認為是更優越的。
3.1 優勢和局限
這篇綜述的優勢在于關注新型ASMs以及根據當前指南進行嚴格的系統檢索。由于存在明確異質性，因此選擇使用敘述性分析。Meta分析被認為是流行的綜述；然而，將描述臨床上不同的神經發育領域的高度異質的統計數據匯總起來，可能會通過將數據轉換為過于簡化的解釋或結果而產生無效的發現。我們對原始數據的系統回顧將其擴展到包括左乙拉西坦，和藥物和保健產品監管機構最近發布的一份報道的結論一致。本報道同樣做出了我們要求進行更多研究的呼吁。先前發表的一項Meta分析將調查父母報告的自閉癥特征的研究結果與調查臨床醫生做出的自閉癥診斷的研究結果相結合，報道了拉莫三嗪和奧卡西平暴露與ASD癥狀風險增加之間的關系。我們的描述性分析不支持上述結論，這也強調了存在于家長完成的問卷數據和ASD診斷之間的差異。
3.2 未來研究方向
我們的評論強調了未來研究人員需要考慮的幾個方向。現有的畸胎學研究表明，產前暴露的影響可能要出生后數年才能觀察到。需要進行隨訪至學齡之后以便發現這些發育影響的長期性。劑量評估將是幫助現實世界臨床決策的關鍵因素。我們關于劑量的有限發現，除了現有文獻研究新型ASMs和先天性畸形之間的劑量關聯，提示將來需要更大的樣本做針對利用ASMs血液濃度的研究，觀察新型ASMs的劑量依賴性效應。研究將需要考慮整個妊娠期間的暴露，同時注意孕中期和孕晚期對胎兒大腦發育的重要性。結局也將因母體和胎兒基因型而異，因為這決定了其對ASMs暴露的不同易感性；要解決這個問題，必須納入大量暴露于ASMs的兒童進行研究，并且需要國際合作。
研究應包括新型ASMs之間的比較。關于具體的研究問題，需要對托吡酯使用更大的樣本量進行進一步研究，最好是前瞻性盲法收集的結果數據，并考慮那些出生結果較差的人（例如早產兒或唇腭裂）是否存在更大神經發育障礙的風險，是否使用連續性變量（例如特征）和二分法（例如診斷）評估困難的結果。加巴噴丁和奧卡西平的研究文獻將通過能夠關注共變因素的研究方法得到加強，例如前瞻性隊列或妊娠登記設計。對于那些根本沒有研究的ASMs，可通過納入可能相關危險因素的回顧性隊列研究作為起點。拉莫三嗪還需要進一步探索與功能結局和神經發育狀況相關的研究，以解釋目前不一致的結果。
更進一步的建議涉及對研究設計和方法的適當考慮。研究人員應充分考慮研究設計的優缺點，以指導選擇最適合經驗假設的設計。鑒于父母、圍產期和兒童等會影響神經發育的因素，應通過配對或統計調整對協變量進行調整。其他建議包括負責任地報告丟失/損耗的數據，可能的話利用前瞻性研究收集數據，以及通過更可靠的方法（例如個人醫療記錄）確定暴露/劑量。最后，未來的研究人員應盡可能用直接和盲法（即臨床醫生評定）來補充父母的評估。關注這些方法學領域將是開展可以得出可靠和肯定結論的研究關鍵。
3.3 臨床意義
這篇綜述的直接臨床意義涉及如何對女性癲癇患者進行藥物治療建議。以前的文獻表明提供關于致畸作用的孕前咨詢依據很差，還存在提供錯誤信息的問題。不幸的是，最近很多的研究顯示醫療保健專業人員關于女性癲癇患者藥物是否存在和有怎樣的影響討論存在差異。非官方證據表明由于缺乏確定的風險數據，許多女性癲癇患者被告知她們使用的藥物是安全的。與最近對臨床指南的修訂一致，我們不能因缺乏數據推斷ASMs當前的安全性。
根據知情決策和循證實踐的原則，一項關鍵的臨床建議是應告知女性ASMs對神經發育的影響，包括數據有限且無法得出結論的情況。從長遠來看，本綜述的結果將為那些研究較少的ASMs提供更豐富證據的研究可能，這將有助于形成處方實踐指導，并確保女性能夠得到合適的風險咨詢。
4 結論
總體而言，本綜述強調了關于新型ASMs的可用證據水平明顯不夠充分。盡管已經發現了一些重要的見解，但還遠未達到對神經發育結果的全面了解。本綜述提出的建議將推動正在進行的研究，為處方者提供基于證據的實踐指導，也會為處于這一重要問題核心的女性癲癇患者和他們的孩子做出基于證據的知情決策。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。
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