引用本文： 李煒大, 朱亞飛, 劉松巖. 左乙拉西坦代謝與CYP3A5基因多態性分析一例. 癲癇雜志, 2022, 8(6): 573-575. doi: 10.7507/2096-0247.202207007 復制
癲癇發作是指由于大腦中異常過度或同步神經元活動而導致的短暫癥狀和體征[1]，根據發作類型選擇抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）是控制癲癇發作的原則[2]。隨著新型ASMs的不斷問世，癲癇治療有了更多的選擇。一般認為左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）不經肝臟代謝，具有非肝酶誘導及線性代謝特點，且不影響肝臟功能，臨床得以廣泛應用。在臨床應用過程中發現，左乙拉西坦與卡馬西平、奧卡西平等肝酶誘導劑聯合應用時，個別病例出現血藥濃度偏低、療效欠佳現象，文獻也有類似報道[3]，現報道一例足劑量LEV治療，血藥濃度偏低，藥物代謝酶基因多態性分析為CYP3A5*3AA型病例。
病例資料 患者 男，17歲，因“發作性抽搐1年”就診。患者1年前無明顯誘因出現發作性抽搐，表現為上肢屈曲，下肢伸直，牙關緊閉，發作時意識不清，持續1～2 min。好發于晨起或入睡前，多與睡眠不足相關，發作頻率為每周1次，否認舌咬傷及尿失禁。患者自發病以來，無飲水嗆咳及吞咽困難，無肢體麻木、無力，無行走不穩及“踩棉感”，無視物模糊，飲食較從前無明顯變化，二便正常，體重無明顯變化。既往史：否認癲癇家族史，否認頭外傷及難產史，否認糖尿病、高血壓等慢性疾病，無藥物及毒物接觸史。體格檢查：青年男性，身高178.0 cm，體重62.0 kg，神經系統檢查未見異常。輔助檢查：頭部計算機斷層掃描及磁共振成像未見異常。腦電圖示：背景正常，發作期可見全導陣發高波幅3 Hz棘慢波（圖1）。丙氨酸氨基轉移酶83.20 IU/L（正常值5.0～40.0 IU/L），肌酐為78.97 umol/L（正常值57.00～97.00 umol/L），肌酐清除率：119.20 mL/（min·1.73 m2）（正常值：80.00～120.00 mL/（min·1.73 m2）），余檢驗結果未見異常。診斷為特發性癲癇，全面強直-陣攣發作。治療情況：給予LEV 0.25 g每日兩次口服，逐漸增量至0.75 g每日兩次口服，同時進行保肝治療，一個月后復診，無明顯好轉，仍每周發作1次，發作形式同前，LEV血藥濃度（谷濃度）：4.0 mg/L（有效范圍12.0～46.0 mg/L），丙氨酸氨基轉移酶38.28 U/L。提示LEV血藥濃度偏低，增加劑量至1.0 g每日兩次口服。一個月后復診，仍是每月兩次發作，第二次LEV血藥濃度（谷濃度）檢測為7.38 mg/L，分析癲癇發作控制不佳與血藥濃度低相關，之后我們將藥物逐漸調整為丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA），發作得到有效控制。進一步對相關藥物代謝酶的基因多態性進行了分析，結果發現該患者存在CYP3A5*3基因突變，基因型為CYP3A5*3AA型。（圖2）
圖1
發作期及發作間期腦電圖
左圖為發作間期，右圖為發作期，箭頭示全導陣高發波幅3 Hz棘慢波
圖2
CYP3A5*3基因測序圖
圖中顯示基因突變成AA基因型
討論 LEV作為新型抗癲癇發作用藥，因其耐受性和安全性均較好，在臨床廣為應用，可有效治療局灶性發作及全面性發作[4]。LEV是兒童和成人局灶性癲癇發作的第一選擇，根據 ILAE指南中具有 A-C 級證據[5] ，在 Cochrane的Meta分析中為強級證據[6]。對于成人局灶性發作，LEV治療為A級證據[7]。LEV治療全面性癲癇發作的報道不多，Maria[8]等研究的結果是缺乏使用LEV治療全面性癲癇發作的數據支持。然而，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心 III 期試驗中，LEV用于治療中國和日本特發性和癥狀性全面性癲癇發作患者，其癲癇發作頻率均降低[9]。對于治療全面性癲癇，VPA的治療效果毋庸置疑。Nasim等[10]發現，與 VPA 相比，LEV 在成人單純遺傳性全身強直陣攣發作的短期治療中具有與 VPA 相似的療效和較高安全性，可以考慮作為 VPA的替代品。根據發作特征及腦電圖特點，該患者為全面強直陣攣發作類型，考慮到年齡及肝功能異常，首選了LEV治療，藥物選擇是正確的，但發作控制不良，分析與LEV血藥濃度偏低直接相關。
根據以往經驗，LEV可以更快地滴定，其藥代動力學特征非常接近ASMs的理想特性，口服后吸收迅速、生物利用度高、快速達到穩態濃度、線性動力學、最小的血漿蛋白結合[11]。該患者應用LEV每日劑量為2000 mg，血藥濃度仍然較低，與以往經驗不符。排除影響藥物代謝的常見因素，如身高、體重、體重指數、肌酐清除率等，進一步對藥物代謝酶的基因多態性進行了分析，發現患者CYP3A5存在基因突變，基因型為CYP3A5*3AA型。該病例LEV血藥濃度低是否與CYP3A5*3相關？文獻報道LEV的主要代謝途徑不依賴于肝細胞色素 P450 系統，LEV不抑制或誘導肝酶產生臨床相關的相互作用[11]。服用LEV劑量的 66% 在尿液中以原形消除。在負責ASMs代謝的酶中，細胞色素 P-450 復合物起著重要作用。作為P450家族的一員，CYP3A的活性主要受兩種同工酶的影響：CYP3A4和 CYP3A5，它們在7號染色體上彼此相鄰，但它們的表達是獨立的[12]。有研究證實LEV對不同藥物代謝酶可能存在潛在抑制作用，其中包括CYP3A4、CYP2E1等[13]，突變等位基因的存在是藥物代謝能力喪失的原因。在 CYP3A4 和 CYP3A5 基因內的變體中，rs2242480多態性，也稱為 CYP3A4*1 G，位于 CYP3A4 的內含子10；已發現相關CYP3A5基因多態性，其中最常見的是CYP3A5*3（rs776746），位于 CYP3A5 的內含子3，可導致CYP3A5酶活性降低[14]。CYP3A5 被發現與 ASMs 的代謝有關[15]，卡馬西平（Carbamazepine, CBZ）幾乎完全在肝臟中代謝，僅約 5% 的化合物以其原始形式從體內排出體外，是強肝酶誘導藥物。其主要通過 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2C8 代謝，其中 CYP3A4 和 CYP3A5 占優勢[14]，rs2242480多態性作為一個功能位點被證明可以增強CYP3A4在人肝和血腦屏障中的表達和酶活性，從而影響卡CBZ的代謝和抵抗。關于 rs776746，發現它通過 mRNA 的剪接缺陷在 CYP3A5 酶的表達中起主要作用，并產生截短的和無功能的蛋白質。在該伴侶分析中，觀察到 rs2242480多態性與CBZ血清濃度降低有關，而 rs776746 多態性與 CBZ 血清濃度增加有關[16]。CYP3A5*3 等位基因會導致 CYP3A5 活性的喪失，并被認為會影響癲癇患者中 CBZ 的分布。而在LEV與奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、CBZ等肝酶誘導的ASMs聯用中，存在因藥物代謝增快導致療效差的案例[3,17]，并且不同的肝酶誘導藥物（CBZ、OXC、苯巴比妥等）對LEV藥物代謝的影響不盡相同，提示肝酶誘導藥物可能通過LEV的藥物代謝酶影響LEV的代謝，提示CYP3A4/5可能參與LEV代謝。
本病例為足劑量LEV治療，血藥濃度不達標，與LEV線性代謝特點不符合，推測與CYP3A5*3相關，為以后LEV的研究與應用提供參考。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇發作是指由于大腦中異常過度或同步神經元活動而導致的短暫癥狀和體征[1]，根據發作類型選擇抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）是控制癲癇發作的原則[2]。隨著新型ASMs的不斷問世，癲癇治療有了更多的選擇。一般認為左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）不經肝臟代謝，具有非肝酶誘導及線性代謝特點，且不影響肝臟功能，臨床得以廣泛應用。在臨床應用過程中發現，左乙拉西坦與卡馬西平、奧卡西平等肝酶誘導劑聯合應用時，個別病例出現血藥濃度偏低、療效欠佳現象，文獻也有類似報道[3]，現報道一例足劑量LEV治療，血藥濃度偏低，藥物代謝酶基因多態性分析為CYP3A5*3AA型病例。
病例資料 患者 男，17歲，因“發作性抽搐1年”就診。患者1年前無明顯誘因出現發作性抽搐，表現為上肢屈曲，下肢伸直，牙關緊閉，發作時意識不清，持續1～2 min。好發于晨起或入睡前，多與睡眠不足相關，發作頻率為每周1次，否認舌咬傷及尿失禁。患者自發病以來，無飲水嗆咳及吞咽困難，無肢體麻木、無力，無行走不穩及“踩棉感”，無視物模糊，飲食較從前無明顯變化，二便正常，體重無明顯變化。既往史：否認癲癇家族史，否認頭外傷及難產史，否認糖尿病、高血壓等慢性疾病，無藥物及毒物接觸史。體格檢查：青年男性，身高178.0 cm，體重62.0 kg，神經系統檢查未見異常。輔助檢查：頭部計算機斷層掃描及磁共振成像未見異常。腦電圖示：背景正常，發作期可見全導陣發高波幅3 Hz棘慢波（圖1）。丙氨酸氨基轉移酶83.20 IU/L（正常值5.0～40.0 IU/L），肌酐為78.97 umol/L（正常值57.00～97.00 umol/L），肌酐清除率：119.20 mL/（min·1.73 m2）（正常值：80.00～120.00 mL/（min·1.73 m2）），余檢驗結果未見異常。診斷為特發性癲癇，全面強直-陣攣發作。治療情況：給予LEV 0.25 g每日兩次口服，逐漸增量至0.75 g每日兩次口服，同時進行保肝治療，一個月后復診，無明顯好轉，仍每周發作1次，發作形式同前，LEV血藥濃度（谷濃度）：4.0 mg/L（有效范圍12.0～46.0 mg/L），丙氨酸氨基轉移酶38.28 U/L。提示LEV血藥濃度偏低，增加劑量至1.0 g每日兩次口服。一個月后復診，仍是每月兩次發作，第二次LEV血藥濃度（谷濃度）檢測為7.38 mg/L，分析癲癇發作控制不佳與血藥濃度低相關，之后我們將藥物逐漸調整為丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA），發作得到有效控制。進一步對相關藥物代謝酶的基因多態性進行了分析，結果發現該患者存在CYP3A5*3基因突變，基因型為CYP3A5*3AA型。（圖2）
圖1
發作期及發作間期腦電圖
左圖為發作間期，右圖為發作期，箭頭示全導陣高發波幅3 Hz棘慢波
圖2
CYP3A5*3基因測序圖
圖中顯示基因突變成AA基因型
討論 LEV作為新型抗癲癇發作用藥，因其耐受性和安全性均較好，在臨床廣為應用，可有效治療局灶性發作及全面性發作[4]。LEV是兒童和成人局灶性癲癇發作的第一選擇，根據 ILAE指南中具有 A-C 級證據[5] ，在 Cochrane的Meta分析中為強級證據[6]。對于成人局灶性發作，LEV治療為A級證據[7]。LEV治療全面性癲癇發作的報道不多，Maria[8]等研究的結果是缺乏使用LEV治療全面性癲癇發作的數據支持。然而，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心 III 期試驗中，LEV用于治療中國和日本特發性和癥狀性全面性癲癇發作患者，其癲癇發作頻率均降低[9]。對于治療全面性癲癇，VPA的治療效果毋庸置疑。Nasim等[10]發現，與 VPA 相比，LEV 在成人單純遺傳性全身強直陣攣發作的短期治療中具有與 VPA 相似的療效和較高安全性，可以考慮作為 VPA的替代品。根據發作特征及腦電圖特點，該患者為全面強直陣攣發作類型，考慮到年齡及肝功能異常，首選了LEV治療，藥物選擇是正確的，但發作控制不良，分析與LEV血藥濃度偏低直接相關。
根據以往經驗，LEV可以更快地滴定，其藥代動力學特征非常接近ASMs的理想特性，口服后吸收迅速、生物利用度高、快速達到穩態濃度、線性動力學、最小的血漿蛋白結合[11]。該患者應用LEV每日劑量為2000 mg，血藥濃度仍然較低，與以往經驗不符。排除影響藥物代謝的常見因素，如身高、體重、體重指數、肌酐清除率等，進一步對藥物代謝酶的基因多態性進行了分析，發現患者CYP3A5存在基因突變，基因型為CYP3A5*3AA型。該病例LEV血藥濃度低是否與CYP3A5*3相關？文獻報道LEV的主要代謝途徑不依賴于肝細胞色素 P450 系統，LEV不抑制或誘導肝酶產生臨床相關的相互作用[11]。服用LEV劑量的 66% 在尿液中以原形消除。在負責ASMs代謝的酶中，細胞色素 P-450 復合物起著重要作用。作為P450家族的一員，CYP3A的活性主要受兩種同工酶的影響：CYP3A4和 CYP3A5，它們在7號染色體上彼此相鄰，但它們的表達是獨立的[12]。有研究證實LEV對不同藥物代謝酶可能存在潛在抑制作用，其中包括CYP3A4、CYP2E1等[13]，突變等位基因的存在是藥物代謝能力喪失的原因。在 CYP3A4 和 CYP3A5 基因內的變體中，rs2242480多態性，也稱為 CYP3A4*1 G，位于 CYP3A4 的內含子10；已發現相關CYP3A5基因多態性，其中最常見的是CYP3A5*3（rs776746），位于 CYP3A5 的內含子3，可導致CYP3A5酶活性降低[14]。CYP3A5 被發現與 ASMs 的代謝有關[15]，卡馬西平（Carbamazepine, CBZ）幾乎完全在肝臟中代謝，僅約 5% 的化合物以其原始形式從體內排出體外，是強肝酶誘導藥物。其主要通過 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2C8 代謝，其中 CYP3A4 和 CYP3A5 占優勢[14]，rs2242480多態性作為一個功能位點被證明可以增強CYP3A4在人肝和血腦屏障中的表達和酶活性，從而影響卡CBZ的代謝和抵抗。關于 rs776746，發現它通過 mRNA 的剪接缺陷在 CYP3A5 酶的表達中起主要作用，并產生截短的和無功能的蛋白質。在該伴侶分析中，觀察到 rs2242480多態性與CBZ血清濃度降低有關，而 rs776746 多態性與 CBZ 血清濃度增加有關[16]。CYP3A5*3 等位基因會導致 CYP3A5 活性的喪失，并被認為會影響癲癇患者中 CBZ 的分布。而在LEV與奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、CBZ等肝酶誘導的ASMs聯用中，存在因藥物代謝增快導致療效差的案例[3,17]，并且不同的肝酶誘導藥物（CBZ、OXC、苯巴比妥等）對LEV藥物代謝的影響不盡相同，提示肝酶誘導藥物可能通過LEV的藥物代謝酶影響LEV的代謝，提示CYP3A4/5可能參與LEV代謝。
本病例為足劑量LEV治療，血藥濃度不達標，與LEV線性代謝特點不符合，推測與CYP3A5*3相關，為以后LEV的研究與應用提供參考。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
