復旦大學趙世民教授團隊在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了發表研究性文章，發現丁酸鹽能通過抑制SIRT3來激活PDC和抑制Complex I的活性，這兩個效應疊加的結果就是促進腫瘤細胞的凋亡（http://www.nature.com/articles/sigtrans201635，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”），趙世民教授是該文的通訊作者，許沙博士和劉彩霞博士為第一作者。
丁酸鹽是人體腸道內某些厭氧菌群發酵的終端產物，在人體結腸內的最高濃度可以達到5mM左右，它在作為腸道細胞的一種能量來源的同時，也是一種強效的HDAC抑制劑。根據之前的文獻報道，丁酸鹽具有顯著的抑制腸道內腫瘤生長的效果，但其抑制腫瘤的具體機制尚不明確，那么丁酸究竟是如何抑制腸道內腫瘤生長的？
眾所周知，健康細胞依靠線粒體氧化糖類分子釋放出有用的能量, 而大多數腫瘤細胞則通過產能率相對較低糖酵解作用為自身供能。這一現象也被稱為沃伯格效應(Warburg effect)。在之前的研究中，我們發現由SIRT家族去乙酰化酶介導的代謝酶的乙酰化調控是一種細胞內廣泛存在的代謝調控機制，而其中SIRT3作為線粒體內主要的去乙酰化酶，在細胞能量代謝中起著重要的調控作用。
在此次研究中，趙世民教授的團隊發現：丁酸可以在體外和細胞內環境中通過抑制SIRT3的活性，使作為線粒體能量入口閥門的丙酮酸脫氫酶復合體PDC中的亞基PDHA的乙酰化顯著升高并導致PDHA的絲氨酸293位點的磷酸化水平顯著降低，從而激活PDC的活性，削弱了腫瘤細胞的Warburg effect。
<圖1 Butyrate increasesPDHA1 acetylation by inhibiting SIRT3.>
而在另一方面，丁酸抑制SIRT3的活性后還會導致受SIRT3調控的線粒體電子傳遞鏈的重要組成部分Complex I的乙酰化程度升高，導致的結果就是Complex I的活性受到丁酸抑制，抑制了TCA循環的中間代謝產物將能量傳遞形成ATP。
<圖2 Butyrateinhibits Complex I by inhibiting SIRT3.>
丁酸的上述兩個效應一方面使得腫瘤細胞的Warburg effect被削弱，進入線粒體的能量代謝被激活，另一方面又抑制了電子傳遞鏈的活性，兩者共同作用使腫瘤細胞線粒體的代謝壓力顯著增加，進而促進了腫瘤細胞的特異性凋亡，抑制了腫瘤的生長。
<圖3 Schematicdiagram of the tumor-preventive mechanisms of butyrate. >
綜上所述，該研究首次發現丁酸可以通過抑制SIRT3的活性，改變線粒體內關鍵蛋白復合體PDC和Complex I 的乙酰化水平，激活PDC并抑制Complex I的活性，從代謝層面抑制促進腫瘤細胞凋亡。該研究至少部分解釋了丁酸抑制腸道腫瘤生長的機制，并且揭示了協同調控PDC和Complex I的活性可以作為高Warburg effect類型腫瘤的潛在的預防與治療方案。
趙世民教授簡介
趙世民，復旦大學生命科學學院教授，教育部長江學者獎勵計劃特聘教授。國家重大科學研究計劃（973）首席科學家；國家“生物治療協同創新中心”前沿平臺主任。在Science、Cell、Cancer Cell、Molecular Cell、Cell Metabolism等國際頂級期刊在內的期刊發表SCI論文二十多篇。近5年發表的論文總引用超過2500次，使我國代謝調控研究躋身國際前列。成果入選“中國科學十大進展”及“中國高校十大科學進展”, 獲2012年教育部自然科學一等獎。是 “上海市科委優秀學術帶頭人”及“上海市領軍人才”
復旦大學趙世民教授實驗室，又稱為代謝與疾病研究團隊：
http://metabolism.fudan.edu.cn/
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article Sha Xu, Cai-Xia Liu, Wei Xu, Lei Huang, Jian-Yuan Zhao & Shi-Min Zhao. Butyrate induces apoptosis by activating PDC and inhibiting complex I through SIRT3 inactivation. Signal transduction and targeted therapy,1. (2016). doi:10.1038/sigtrans.2016.35
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