韋恩州立大學醫學院葛玉斌教授及密歇根州兒童醫院的腫瘤科主任Jeffrey W. Taub教授等在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了Bcl-2抑制劑聯合Mcl-1抑制劑治療對Bcl-2抑制劑耐藥的急性骨髓性白血病的文章（http://www.nature.com/articles/sigtrans201712，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。該文通訊作者是葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授，第一作者是Daniel A Luedtke博士。
急性骨髓性白血病（AML）是一種嚴重的疾病。 在美國，每年有近2萬例新發病例，并有超過1萬病人因此死亡。兒童AML患者的5年生存率為65％，成年人僅為26％。 針對其它白血病亞型（如兒童急性淋巴細胞白血病和慢性骨髓性白血病）的治療目前已經取得了長足的進展，生存率大大提高，而針對AML的標準治療方案在過去四十年的發展中沒有太大的改變。AML現有的治療方案中最常用的是阿糖胞苷，但患者很容易對阿糖胞苷產生了耐藥性，因此迫切需要新的有效的治療方案。
Bcl-2蛋白家族在平衡細胞存活與凋亡之間起著關鍵作用，根據其發揮的作用，Bcl-2 家族可分為3 類，第1 類是抗凋亡蛋白，主要有Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和Mcl-1等；第2類是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak和Bok等；第3類是促凋亡蛋白中的特殊成員，主要有Bad、Bid、Bim、Bik、Puma和Noxa等。大部分Bcl-2家族蛋白主要由兩大結構域構成，即位于羧基末端的跨膜結構域(TM)和不同數量的Bcl-2同源結構域(BH)。已經發現抗凋亡家族成員Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1在AML中高表達。正常情況下，Bim與Bax / Bak相互作用，導致Bax / Bak激活。活化的Bax / Bak在線粒體外膜中形成孔，導致細胞色素c的釋放和既而引起細胞凋亡。而高表達的Bcl-2可通過結合Bim抑制Bim誘導的細胞凋亡。因此抑制Bcl-2可釋放Bim并誘導細胞凋亡從而殺死AML細胞。
BH3模擬物ABT-199 （Venetoclax，GDC-0199）是Bcl-2的選擇性抑制劑。ABT-199是通過ABT-263優化而來，具有更好的選擇性，不抑制Bcl-Xl。ABT-263因會抑制Bcl-Xl，可能導致血小板減少，臨床應用受限。ABT-199目前已經進入3期臨床試驗。
然而現實仍然殘酷，有II期臨床試驗的結果表明，盡管ABT-199具有良好的臨床活性，但疾病復發的中位時間為2.5個月，這表明AML患者能迅速對ABT-199產生耐藥性。葛玉斌教授在對ABT-199耐藥AML細胞系和耐藥患者樣品中發現，ABT-199雖然降低了Bcl-2與Bim的結合，但Bim與Mcl-1的結合增加了。Mcl-1也是Bcl-2家族成員，其作用與Bcl-2類似。在ABT-199耐藥AML細胞系中，用ABT-199處理不改變線粒體外膜透化（MOMP），MOMP是內在凋亡所必需的過程，這表明Bcl-2家族成員的平衡變化可能是產生耐藥性的主要原因。
那么，在抑制Bcl-2的同時于抑制Mcl-1，從而同時阻斷這兩者與Bim的結合是否會殺死ABT-199耐藥的AML呢？葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授對此展開了研究。
ABT-199是Bcl-2的選擇性抑制劑，并不抑制Mcl-1。幸運的是，目前已經發現了Mcl-1特異性抑制劑，如A-1210477。以前的研究也已經證明Mcl-1可以減少DNA損傷，并且能抑制Bak和Bax活化。葛玉斌教授另有研究表明DNA損傷藥物柔紅霉素降低Mcl-1水平并與ABT-199產生協同作用。
在本研究中，葛玉斌教授和Jeffrey W. Taub教授發現ABT-199和A-1210477協同誘導ABT-199耐藥AML細胞系和ABT-199敏感AML細胞凋亡。ABT-199和A-1210477聯合治療破壞Bim與Bcl-2和Mcl-1的結合。這種協同作用不依賴于DNA損傷并通過Bcl-2家族蛋白發生。
<Proposed mechanism for ABT-199 in combination with A-1210477 in AML cells.>
綜上，以前的研究已經表明，AML細胞通過增強促生存蛋白Mcl-1的活性來補償阻斷的Bcl-2，導致耐藥性。葛玉斌教授和教授和Jeffrey W. Taub教授的研究小組發現ABT-199聯合Mcl-1抑制劑協同誘導細胞死亡，同時防止耐藥。 盡管雙重治療，特別是抑制Mcl-1也損害了健康血細胞的增殖，但這項研究仍然為AML的治療提供了新的思路，因此在葛教授和Taub教授準備在此項研究的基礎上繼續探索新的治療方法。
參考文獻：
（1）Niu X, Zhao J, Ma J, Xie C, Edwards H, Wang G et al. Binding ofreleased bim to mcl-1 is a mechanism of intrinsic resistance to ABT-199 whichcan be overcome by combination with daunorubicin or cytarabine in AML cells. ClinCancer Res 2016; 22: 4440–4451.
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（3）XieC, Edwards H, Caldwell JT, Wang G, Taub JW, Ge Y. Obatoclaxpotentiates the cytotoxic effect of cytarabine on acute myeloid leukemia cellsby enhancing DNA damage. Mol Oncol 2015; 9: 409–421.
葛玉斌教授簡介
葛玉斌教授現任韋恩州立大學醫學院腫瘤學副教授。 葛玉斌教授實驗室的研究包括兒童和成人急性骨髓性白血病（AML）的基礎生物學和發展，以及針對患者的組合療法的研究及臨床轉化。葛玉斌教授實驗室還專注于組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑（HDACI）和AML的標準化療藥物協同作用的分子機制的研究，以及相關HDAC亞型的發現。葛玉斌教授實驗室的另一個研究重點是使用Bcl-2抑制劑治療AML，特別是ABT-199的耐藥性的分子機制。除了AML，葛教授還關注胰腺癌、彌漫性內皮膠質瘤（DIPG）和神經母細胞瘤新組合療法。葛教授在Blood、Leukemia.等專業學術期刊上發表多篇優秀論文。
Jeffrey W. Taub教授
Jeffrey W. Taub教授 Taub博士目前是密歇根州兒童醫院的腫瘤科主任，是韋恩州立大學醫學院兒科教授。 他目前在密歇根州兒童醫院擔任兒童癌癥研究中的Ring Screw Textron授予的椅子。 Taub博士的臨床專長和研究重點是兒童期白血病領域。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article Daniel A Luedtke, Xiaojia Niu, Yihang Pan, Jianyun Zhao, Shuang Liu, Holly Edwards, Kang Chen, Hai Lin, Jeffrey W Taub & Yubin Ge. Inhibition of Mcl-1 enhances cell death induced by the Bcl-2-selective inhibitor ABT-199 in acute myeloid leukemia cells. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17012; doi:10.1038/sigtrans.2017.12
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