中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院院長、華南干細胞與再生醫學研究所所長裴端卿教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了發表了展望：最近，有三個獨立的研究小組確定了泛素特異性肽酶21（USP21）是有效的Nanog去泛素化酶，可通過去泛素化作用來穩定Nanog。 在這個展望中，裴端卿教授總結了這三組的工作。（http://www.nature.com/articles/sigtrans201714，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。該文通訊作者是裴端卿教授。
目前，我們仍然未曾完全清楚細胞是如何整合無數內在和外在的信號來決定他們的命運的。多能干細胞（PSCs）是一個很好的模型，可以幫助研究人員發現部分秘密。例如，來自人和小鼠的胚胎干細胞通常難以培養，直到研究人員發現白血病抑制因子（LIF）是培養基中的關鍵成分為止。有趣的是，在篩選可以減輕PSCs對LIF依賴性的基因時，有兩個研究小兩組發現了轉錄因子Nanog。Nanog可以使小鼠胚胎干細胞（mESCs）在不存在LIF的情況下維持多能性。經過后續研究，研究人員證實了Nanog是維持ESCs維持多能狀態的轉錄因子網絡的一部分。
Nanog作為干細胞干性和維持自我更新的一個重要的轉錄因子，其高表達有助于維持干細胞多能性和自我更新，若其表達水平降低就會促進干細胞的分化。以前的研究已經證明，在ESCs中，Oct4和Sox2是Nanog表達的主要轉錄調節因子。此外，Wdr5，Mof和Ezh2這幾種表觀遺傳因子可以調節ESCs中的Nanog轉錄。值得注意的是，Nanog是一種短壽命的蛋白質，會被泛素依賴的蛋白酶體系統迅速降解。在這方面，最近的研究表明，Nanog可以通過E3泛素連接酶和 FBXW8會促進Nanog的泛素化降解進而誘導ESC分化。有趣的是，Nanog和FBXW8的結合需要激酶ERK1磷酸化Nanog的N末端絲氨酸52,71和78。然而，研究人員對在ESC維持和分化中，控制Nanog去泛素化的酶知之甚少。此前已有研究證明USP21對細胞核和細胞質中的蛋白進行去泛素化，例如GATA3，RIPK1，RIG-1和Tip5。USP21能在細胞質中結合并去泛素化RIG-1，是抗病毒反應中的負調節因子。USP21可以通過在細胞核中去泛素化和穩定白介素-33而影響NF-κB p65的轉錄。USP21通過去泛素化修飾來抑制關鍵轉錄因子FOXP3蛋白的降解，從而穩定Treg細胞。此外，USP21還能調節中心體和微管相關功能。另有研究表明，USP21招募并穩定Hedgehog（Hh）信號通路的關鍵轉錄因子的Gli1。USP21結合白介素-8的啟動子區域并介導轉錄起始并有助于維持腎細胞癌中的癌癥干細胞。有趣的是，USP21不僅可以從泛素化蛋白中去除泛素，還可以降解泛素樣蛋白ISG15的結合物。
最近，三組獨立地確定了泛素特異性肽酶21（USP21）是有效的Nanog去泛素化酶，可通過去泛素化作用來穩定Nanog（見參考文獻）。分別是王平組，張令強組（張令強教授團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表Nanog去泛素化酶研究）以及Kwang–Hyun Baek組，在本文中，裴端卿教授比較了三組研究的發現方面，并總結了三組的發現：USP21是Nanog的特異性去泛素化酶， 對Sox2和Oct4沒有影響。USP21的USP domain的C端與Nanog的C端結合等等，詳細介紹請點擊最下面原諒鏈接進行閱讀。總的來說，USP21可通過去泛素化作用來穩定Nanog，進而維持小鼠胚胎干細胞的多能性和自我更新。如下圖。
裴端卿教授還認為，基于目前研究看來，似乎每種干細胞轉錄因子都是由兩個泛素化酶和去泛素化酶在翻譯后水平的動態平衡來調節的。如下圖。這可能是細胞決定其命運的關鍵影響因素。而對這一領域的研究能讓我們更好的理解細胞信號通路。
參考文獻：
（1）Xingyu Liu, Yuying Yao, Huiguo Ding, Chuanchun Han, Yuhan Chen, Yuan Zhang, Chanjuan Wang, Xin Zhang, Yiling Zhang, Yun Zhai, Ping Wang, Wenyi Wei, Jing Zhang & Lingqiang Zhang.USP21 deubiquitylates Nanog to regulate protein stability and stem cell pluripotency.Signal transduction and targeted therapy,1. (2016). doi:10.1038/sigtrans.2016.24 張令強教授團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表Nanog去泛素化酶研究
（2）Jin J, Liu J, Chen C, Liu Z, Jiang C, Chu H et al. The deubiquitinase USP21 maintains the stemness of mouse embryonic stem cells via stabilization of Nanog. Nat Commun 2016; 7: 13594.
（3）Kwon SK, Lee DH, Kim SY, Park JH, Choi J, Baek KH. Ubiquitin-specific protease 21 regulating the K48-linked polyubiquitination of NANOG. Biochem Biophys Res Commun 2017; 482: 1443–1448.
裴端卿教授
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院院長、華南干細胞與再生醫學研究所所長、研究員、博士生導師，國家"973計劃"、"863計劃"生物醫藥領域專家，國家中長期科技發展綱要"發育與生殖"重大研究計劃專家，國家基金委杰出青年、長江學者、中科院百人計劃、“新世紀百千萬人才工程”國家級人選。主要從事干細胞全能性調控機理方面的研究。目前已在Nature、Cancer cell、 Cell stem cell、PLoS Biology、 Proc. Natl. Acad. Sci.、Cancer Res、FASEB J、J of Biol. Chem. 等國際著名學術刊物上發表多篇論文。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article Duanqing Pei. Deubiquitylating Nanog: novel role of USP21 in embryonic stem cell maintenance. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17014; doi:10.1038/sigtrans.2017.14
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