武漢大學卿國良教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal  Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表綜述，全面總結了靶向Myc治療癌癥的策略。（https://www.nature.com/articles/s41392- 018-0008-7，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。該文的通訊作者卿國良教授，第一作者為陳慧博士。

MYC家族癌基因在超過 50％的人類癌癥中失調，這種失調往往與預后不良和不利的患者生存有關。 Myc在致癌過程的幾乎每個方面都起著關鍵作用，協調增殖、凋亡、分化和新陳代謝。 雖然抑制Myc是治療許多類型癌癥的有效方法，但開發直接靶向Myc的藥物在幾十年來一直是一個挑戰，因為它具有“不可作為藥物靶點的”（“undruggable”）的蛋白質結構。 因此，科學家一直在研發阻斷Myc信號通道的藥物，以期獲得理想的抗腫瘤作用，包括破壞Myc/Max復合體，抑制MYC轉錄和/或翻譯，Myc去穩定化等。 在這篇綜述中，來自武漢大學卿國良教授總結了靶向Myc治療癌癥的最新進展。

MYC癌基因家族由三個成員組成：C-MYC，MYCN和MYCL，它們分別編碼c-Myc，N-Myc和L-Myc。Myc蛋白屬于 “超轉錄因子”家族，其可能調控整個基因組至少15％的轉錄。Myc的主要下游效應物很多，參與調節核糖體生物合成、蛋白質翻譯、細胞周期和代謝，協調各種生物功能，如細胞增殖、分化、存活和免疫監視。如圖1。

<圖1  Myc regulates a spectrum of cellular functions.>

隨后，卿國良教授介紹了Myc家族成員的結構與Myc/Max復合物，以及Myc家庭成員對轉錄的影響，如圖2。

<圖2  Transcriptional activation of target genes by Myc family members.>

在正常情況下，Myc家族成員的表達受到嚴格控制。然而，在癌癥中，Myc則常常是失控的，多種因素都可誘導Myc的過量表達， 如逆轉錄病毒啟動子插入、染色體易位/擴增、MYC基因內超級增強子的激活、增強Myc穩定性的上游信號傳導通路的突變等。而對轉基因小鼠模型的研究表明， Myc的失活可以引發腫瘤消退，表明調控致癌性Myc可以用于治療癌癥。然而，旨在直接靶向Myc的藥物開發難度很高。首先，作為轉錄因子，Myc缺乏小分子的特異性活性位點，使得類似于抑制激酶功能的作用策略難以在Myc上實現。其次，Myc主要位于細胞核中，因此，用特異性單克隆抗體靶向核Myc在技術上是很難實現的。為了克服這些障礙，目前已經研發了間接消除Myc致癌功能的替代方法。如圖3所示，BRD4、CDK7和CDK9的抑制劑在轉錄水平抑制MYC表達；抑制PI3K / AKT / mTOR通路能阻斷MYC翻譯；而USP7，AURKA和PLK1抑制劑在使Myc失穩。 10058-F4和Omomyc可阻止Myc-Max復合物的形成。

<圖3  Various strategies to target Myc.>

表1  與Myc通路抑制有關的小分子

綜上所述，卿國良教授總結了很多間接靶向Myc治療癌癥的最新進展，這些方法應該被轉化為可造福于患者的希望。 雖然Myc的直接靶向尚未實現，但仍有希望開發創新方法來有效地針對這種癌癥的超級控制器。 曾經，BCL-2也被認為是“不可作為藥物靶點的”，但在基于片段的核磁共振（NMR）篩選后，研究人員還是發現了其潛在抑制性分子。無論是通過直接還是間接方法靶向Myc，在未來，研究人員一定能開發出更好的藥物治療Myc依賴性癌癥。

參考文獻

(1) Xiao, D. et al. Myc promotes glutaminolysis in human neuroblastoma through direct activation of glutaminase 2. Oncotarget 6, 40655–40666 (2015).

(2) Qing, G. et al. ATF4 regulates MYC-mediated neuroblastoma cell death upon glutamine deprivation. Cancer Cell 22, 631–644 (2012).

卿國良   教授簡介

卿國良教授目前就職于武漢大學醫學研究院，研究方向為腫瘤細胞和腫瘤干細胞的代謝調控機制；腫瘤的靶向治療。已在Nature Biotechnology、Cancer Cell、Molecular Cell等國際著名期刊發表研究論文20余篇，被SCI引用2000余次，其中單篇最高被引用350多次。以第1發明人持國際發明專利1項 (US0305531)，該專利已成功轉讓給生物醫藥公司Takara Bio Inc。先后獲得中國國家基金委杰出青年基金 (2017)、中國教育部新世紀優秀人才計劃 (2013)、湖北省組織部第二批百人計劃 (2012) 和楚天學者特聘教授 (2013)。同時擔任中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會委員和中國藥理學會榮譽理事。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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