β分泌酶是治療阿爾茨海默病(AD)的理想作用靶點。采用以R基團技術為核心的Topomer CoMFA研究HEA類β分泌酶抑制劑的三維定量構效關系(3D-QSAR),構建了擬合與預測能力良好的3D-QSAR模型,得到擬合、交叉與外部驗證的復相關系數分別為r2=0.928,qloo2=0.605和rpred2=0.626。通過3D-QSAR模型搜索ZINC化合物結構片段源,得到活性貢獻提高的R基團并結合公共骨架設計得到15個新穎化合物,其預測活性值均優于訓練集中的活性最高分子。用分子對接研究新設計化合物與β分泌酶的相互作用模式,結果表明,氫鍵和疏水性是影響親和力的重要因素。研究表明,基于R基團的Topomer CoMFA與Topomer Search可以有效地篩選和設計HEA類β分泌酶抑制劑,所設計的分子為AD藥物的研發提供了新的候選物。