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藥物安全與藥品不良反應監測

　　人類應用藥品治療疾病已有幾千年的歷史，遠古時代人們為了生存從生活經驗中得知某些天然物質可以治療疾病與傷痛，隨著醫藥學科學的發展，到目前已有鎮痛藥、抗生素、抗腫瘤藥、心血管系統藥、呼吸系統藥、神經系統藥等類別繁多，數量龐大的藥品，為解除病痛、挽救生命發揮了極其重要的作用。但是藥品猶如一把雙刃劍，人類通過藥品征服疾病帶來的痛苦的同時，也因此付出了慘痛的代價。醫藥史發展上，屢屢發生如含汞藥物與肢端疼痛病、磺胺酏劑與腎功能衰竭、孕激素與女嬰外生殖器男性化等致死、致殘的藥害事件。經歷了一系列藥物危害事件，尤其是20世紀60年代初發生的震驚世界的“反應停”事件后，藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）受到世界的廣泛關注。　　1　藥品不良反應的定義　　WHO的定義為：“使用正常劑量的藥物進行治療時出現的非預期有害反應，稱作ADR”[1]。　　我國是WHO國際藥物監測合作計劃的成員國，在ADR監測工作中同樣遵循著WHO所規定的ADR定義。因而，我國衛生部、國家食品藥品監督管理局發布的《藥品不良反應報告和監測辦法》規定：“藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。”包括：藥物的副作用、毒性作用、繼發反應、撤藥反應、后遺反應、藥物依賴、過敏反應、特異質反應、致癌作用、致畸作用、致突變作用等類型。　　2　藥品不良反應監測建立的背景　　20世紀30年代的“磺胺酏劑事件”引發美國政府對其聯邦食品藥品法規的修訂，強調藥品上市前必須進行毒理研究，藥品生產者必須把安全性資料報告食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）進行審批，由此全球開始關注藥品安全性問題[2]。　　20世紀60年代的“反應停事件”引發了新一輪對藥品安全性的關注和研究，促使各國紛紛進一步完善藥品管理法規，并加快了對ADR信息收集系統的建立。為了避免再次發生類似“反應停”的災難，一些國家率先建立了醫務人員志愿報告ADR的監測體制：1963年西德和荷蘭建立了ADR鑒別報告制度；1964年英國建立黃卡制度；澳大利亞建立藍卡制度；法國、西班牙、日本、比利時、捷克等國，也紛紛建立了現代意義上的藥品不良反應報告制度。為在藥品安全性、有效性方面有經常性的交流信息，一旦發現新的、嚴重的藥品不良反應，可迅速采取措施避免危害的擴大，避免同樣藥物的同樣不良反應在不同時間、不同地點重復發生，防止藥品不良反應的流行，保護各國人民的用藥安全，1962年，世界衛生大會責成WHO衛生總干事研究防治藥物災難性事件的有效措施，并“確保將藥物新的嚴重不良反應迅速通報到各國衛生行政機構”。1968年WHO制訂了國際藥品監測合作計劃，在美國成立藥物不良反應合作監測的國際組織，并在已建立報告制度的10個國家試點。1970年WHO正式設立國際藥品監測合作中心作為具體執行WHO藥品不良反應監測合作計劃的常設機構，1971年在瑞士日內瓦建立了全球ADR數據庫，1978年搬遷到瑞典的Uppsala（烏普薩拉）市，1997年WHO國際藥物監測合作中心更名為烏普沙拉監測中心（Uppsala Monitoring Certre，UMC）我國于1998年3月正式加入了WHO國際藥品監測合作中心并成為第68個成員國。到目前世界衛生組織（WHO）國際藥物監測計劃的正式成員國達到了100個[3]。　　3　藥品上市后監測的必要性3.1　動物實驗的局限性　　動物與人類的種屬差異：動物在遺傳、新陳代謝、體內酶系統等與人類有巨大的種屬差異；許多藥品不良反應在動物實驗中難以證實。3.2　臨床試驗的局限性　　臨床試驗的病例數少、試驗時間短、試驗對象的局限性、用藥條件控制嚴格（too homogeneous）。有特殊情況的排除、目的單純。觀察指標只限于試驗所規定的內容。因此臨床試驗ne;臨床應用，罕見但嚴重的 ADR、特殊人群用藥、連續用藥、長潛伏期、藥品相互作用、注射液配伍禁忌等信息缺乏或不全，獲得新藥證書上市時，用藥不足5 000人，只能發現更常見的ADR。　　因而上市后的不良反應監測是繼續對藥品的安全性考察，能正確指導合理用藥，有效的避免或減輕潛在的ADR，減輕患者經濟負擔。　　4　我國藥品不良反應監測的發展　　早在20世紀50年代后期，我國就曾經建立了部分地區的青霉素不良反應報告制度。1983年，衛生部組織專家和有關單位起草了《藥品毒副反應報告制度》，后改為《藥品不良反應監測報告制度》，為我國藥品不良反應報告和監測工作邁出第一步。1984年，我國藥品管理法頒布，規定藥品管理部門、藥品生產企業、藥品經營企業和醫療單位要經常考察并組織調查藥品質量、療效和不良反應。第一次將藥品不良反應報告和監測工作列為藥品生產、經營、使用單位和監督管理部門的法定責任。20世紀80年代末期衛生部藥政局組織了藥品不良反應報告制度的試點，1989年11月，成立衛生部藥物不良反應監察中心。1998年4月，國家藥品監督管理局（SDA）成立以后，1999年，衛生部藥品不良反應監察中心并入國家藥品監督管理局藥品評價中心，更名為“國家藥品不良反應監測中心”同年頒布《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》，標志我國正式實施藥品不良反應報告制度。　　2001年11月，國家藥品不良反應信息通報制度和各地藥品不良反應病例報告情況通報制度建立。截止到目前，全國各級藥品不良反應監測機構技術體系框架已基本建成。其間，2001年建成覆蓋全國的國家ADR監測信息網絡系統，為中國的ADR監測工作提供了現代化的管理手段。　　2001年新修訂的藥品管理法第71條明確規定“國家實行藥品不良反應報告制度”；2004年以衛生部和國家食品藥品監督管理局（SFDA）聯合令的形式發布了法規性文件《藥品不良反應報告與監測管理辦法》，確定了藥品使用單位法定報告和監測責任，將ADR監測工作已納入法制化管理軌道，推動了我國藥物警戒的發展和藥品不良反應突發事件預警機制的建立。2011年7月1日開始實施的新修訂的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》進一步提出加強藥品不良反應監測體系建設、加強藥品不良反應報告的收集和上報，并深入開展藥品不良反應分析評價的要求。　　5　藥物警戒　　WHO對藥物警戒的定義為：發現、評估、理解和預防不良作用或者一些其他藥物有關問題的科學和活動[4]。　　WHO指出：在藥品的整個生命周期（自批準前階段到患者使用），都保持警惕，對藥物存有的風險和帶來的益處進行評估[1]。　　因此，藥物警戒已不僅僅是上市后的監測，而是包括了所有其他提供用藥安全保障的工作，它不僅涉及藥品不良反應，還涉及與藥物相關的其他問題，如不合格藥品、藥物治療錯誤、缺乏有效性的報告、對沒有充分科學根據而不被認可的適應證的用藥、急慢性中毒的病例報告、與藥物相關的病死率的評價、藥物的濫用與錯用、藥物與化學藥物、其他藥物和食品的不良相互作用。其最終目標為提高醫療質量及與藥品應用相關的安全性；提高公眾的健康及與藥品應用相關的安全性；有利于與藥品的收益、危害、效果及風險的評估，鼓勵安全、合理和更有效（包括經濟）地使用藥品；促進對藥物警戒的理解、教育和臨床培訓以及與公眾的有效交流[4]。　　2006年以來國內發生的“齊二藥”、“欣弗”、“上海華聯（甲氨蝶呤）”等一系列藥害事件，都是從藥品不良反應監測系統上報的，因此，我們的藥品不良反應監測系統已經擴展為藥物警戒，即為控制藥品安全性問題提供預警。　　　……　　（查看完整版請下載PDF）

甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥及皮疹一例

Effects of the antimicrobial management program in a large university hospital

ObjectiveTo investigate the effects of antimicrobial management program on inpatients outcomes and antimicrobial resistance among clinical isolates in a large-scaled university hospital.MethodsThe antibiotics use density (AUD) and antimicrobial resistance rate of multi-drug resistant bacteria before (from January 2009 to December 2010) and after (from January 2012 to December 2016) the intervention of antimicrobial management program in a large-scaled university hospital (4 300 beds) were calculated and compared, and the correlations of AUD with average length of hospital stay and mortality rate were analyzed.ResultsThe AUD was significantly decreased after intervention (P<0.001). The resistance rate of Staphylococcus aureus to oxacillin decreased (P<0.001). Among Gram-negative bacteria, the resistance rates to carbapenems in Acinetobacter baumannii (P<0.001) and Klebsiella pneumoniae increased (P=0.011). AUD was not correlated with the average length of hospital stay (P=0.644), while positively correlated with the in-hospital mortality rate (r=0.932, P=0.001).ConclusionsThe implementation of antimicrobial management program can significantly reduce the antimicrobial use and do not worsen patient outcomes in the hospital. The impact of the program on resistance varies significantly depending on both the bacterium and the agent, and carbapenem-non-susceptible Gram-negative bacilli emerges as a major threat. It is still necessary to combine other infection control measures.