引用本文： 徐海萍, 邱新文, 張志勇. 阿托伐他汀鈣對糖尿病患者白內障手術后黃斑水腫發生率的影響. 中華眼底病雜志, 2016, 32(3): 149-153. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.02.009 復制
糖尿病患者白內障手術后黃斑水腫的發生率明顯高于非糖尿病患者[1-4]，而超聲乳化手術中的超聲能量以及手術中灌注壓力的變化等所有可能影響血管內皮細胞的緊密連接的因素，對黃斑水腫都有促進作用[5-8]。研究表明，20%~30%的糖尿病患者同時伴有高脂血癥，而高脂血癥與糖尿病視網膜病變(DR)有明確的相關性[9-11]。在良好的血壓、血糖控制基礎上，高脂血癥糖尿病患者服用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑類降脂藥控制血脂，可以減少40%的糖尿病患者發生黃斑水腫的風險[12-15]。但該類藥物對糖尿病患者白內障手術后黃斑水腫的影響尚報道不多。為此，本研究觀察了高脂血癥糖尿病患者晶狀體超聲乳化手術后應用阿托伐他汀鈣控制血脂對黃斑水腫發生率及中心凹視網膜厚度(CRT)的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準并取得患者及其家屬知情同意的前瞻性病例對照研究。2011年1月至2013年12月在我院經磺脲類和(或)雙胍類藥物控制血糖并接受晶狀體超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術的糖尿病高脂血癥白內障患者60例納入本研究。納入標準：(1) 2型糖尿病，控制空腹血糖7.2~8.8 mmol/L，餐后2 h血糖8.8~11.1 mmol/L；收縮壓110~140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓60~85 mmHg達3個月以上。(2) 患白內障需接受手術治療，最佳矯正視力(BCVA)≤0.5。(3) 雙眼均無明顯黃斑水腫、青光眼、增生型DR、老年性黃斑變性或其他黃斑部病變。(4) 手術前無視網膜激光光凝治療史或黃斑水腫治療史。(5) 血清總膽固醇(TC)＞ 5.2 mmol/L，甘油三酯(TG)＜1.7 mmol/L，血肌酐＜ 103 μmol/L，未使用降脂藥或阿司匹林6個月以上。排除標準：(1) 既往有眼部手術史、外傷史。(2) 白內障尚無須手術治療 。(3) 近期發生心腦血管事件、眼部活動性炎癥病灶等全身及眼部手術禁忌證。(4) 晶狀體超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術中出現并發癥。(5) 24周隨訪過程中黃斑水腫明顯進展需要接受視網膜激光光凝、手術或玻璃體腔注射藥物治療。(6) 24周隨訪過程中需行后發性白內障治療。研究過程中失訪7例，失訪率11.67%。因外周動脈疾病、缺血性腦卒中及冠心病等潛在風險明顯增加，或肝腎功能異常、肌肉代謝毒性指標異常、血壓及血糖波動超出納入標準以及研究期內中途自行停藥而退出本研究并請患者到內科進一步治療者11例。最終42例42只眼納入本研究。
采用隨機數字表法將42例患者分為干預組和非干預組，分別為23、19例。干預組23例患者中，男性18例，女性5例；年齡65~82歲，平均年齡(71.68±6.59)歲。平均糖尿病病程(10.03±6.57)年。平均糖化血紅蛋白(5.72±1.31)%，平均空腹血糖(7.63±1.03) mmol/L。平均超聲乳化時間(8.73±6.03) s，平均超聲乳化能量(11.55±4.71)%。非干預組19例患者中，男性14例，女性5例；年齡67~78歲，平均年 齡(69.53±7.82)歲。平均糖尿病病程(9.35±5.11)年。 平均糖化血紅蛋白(5.93±0.85)%，平均空腹血糖(7.92±1.15)mmol/L。平均超聲乳化時間(9.08±5.87) s，平均超聲乳化能量(11.96±3.56)%。兩組患者性別(χ2=0.003)、年齡(t=0.371)、糖尿病病程(t=1.078)、糖化血紅蛋白(t=0.583)、空腹血糖(t=0.865)、超聲乳化時間(t=0.498)、超聲乳化能量(t=0.152)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。
兩組患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼壓、眼底彩色照相、光相干斷層掃描(OCT)等眼部檢查及血糖、血壓、血脂及血肌酐等全身檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。眼底彩色照相采用Topcon眼底彩色照相機進行，并依據早期DR治療研究組確定的標準判定黃斑水腫：(1) 視網膜增厚位于黃斑中心凹處半徑500 μm 范圍內。(2) 視網膜硬性滲出位于黃斑中心凹處半徑500 μm 范圍內，并伴有鄰近視網膜增厚。(3) 1個或多個區域的視網膜增厚，大于1個視盤直徑，且部分位于距中心凹一個視盤直徑范圍內[16]。OCT檢查采用德國卡爾蔡司Cirrus HD-OCT儀進行，以黃斑中心凹為中心行512×128線性掃描。測定從中心凹處距中心半徑500 μm范圍視網膜色素上皮層至視網膜內界膜之間的距離作為CRT。測量3次，取平均值。干預組患者手術眼平均BCVA為0.55±0.19，CRT為(152.93±73.52) μm；患者平均TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別為(6.82±0.79)、(4.72±0.55)、(1.25±0.13) mmol/L。非干預組患者手術眼平均logMAR BCVA為0.47±0.15，CRT為(145.37±93.34) μm；患者平均TC、LDL-C、HDL-C分別為 (6.55±0.81)、(4.56±0.63)、(1.31±0.17) mmol/L。 兩組患者手術眼平均logMAR BCVA、CRT及患者TC、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統計學意義(t=1.251、1.257、1.031、1.042、1.461，P＞0.05)。
所有患者手術眼均在鹽酸愛爾卡因滴眼液眼表面麻醉后，行透明角膜自閉切口，隨后連續環形撕囊，再行超聲乳化手術，并于囊袋內植入折疊人工晶狀體。超聲乳化手術時均使用80 cm瓶高提供前房持續灌注。手術均由同一醫生操作完成。干預組在手術后給予HMG-CoA抑制劑阿托伐他汀鈣10 mg口服，1次/d，持續服用24周。非干預組患者不服用阿托伐他汀鈣及其他降脂藥物。兩組患者均參照文獻[17]給予生活方式干預方案。手術后隨訪24~32周，平均隨訪時間(26.52±3.51)周。 手術后1 d及4、12、24周，重復行BCVA、OCT檢查；手術后4、12、24周，重復檢測患者TC、LDL-C、HDL-C；手術后4、8、12、16、20、24周，測定患者空腹血糖及餐后2 h血糖，并測定血壓值。
采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析。手術前后組內CRT比較采用配對t檢驗，手術后的計量資料采用重復測量的方差分析，其他組間計量資料比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
手術后1 d，兩組患者手術眼平均logMAR BCVA比較，差異無統計學意義(t=1.523，P＞0.05)。手術后4、12、24周，干預組患者手術眼平均logMAR BCVA較非干預組明顯提高，差異有統計學意義(t=3.920、3.012、7.025，P＜0.05)(表 1)。
表1
兩組患者手術眼手術后平均logMAR BCVA比較(手術后干預組患者手術眼發生黃斑水腫2只眼，黃斑水腫發生率為8.69%；非干預組患者手術眼發生黃斑水腫4只眼，黃斑水腫發生率為21.05%。兩組患者手術眼黃斑水腫發生率比較，差異有統計學意義(χ2=4.896，P＜0.05)。 手術后1 d，兩組患者手術眼平均CRT比較，差異無統計學意義(t=1.501，P＞0.05)。手術后4、12、24周，干預組(t=3.417、2.764、1.971)、非干預組(t=4.153、3.875、3.649) 患者手術眼平均CRT均較手術前明顯增厚，差異有統計學意義(P＜0.05)；干預組患者手術眼平均CRT較非干預組明顯降低，差異有統計學意義(t=4.673、7.583、9.035，P＜0.05)(表 2)。
表2
兩組患者手術眼手術后平均CRT比較[(手術后4、12、24周，干預組患者平均TC(t=7.043、7.930、8.611)、LDL-C(t=9.374、9.554、10.856)較非干預組明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者間平均HDL-C比較，差異無統計學意義(t=1.057、1.127、1.295，P＞0.05)(表 3)。
表3
兩組患者手術后血脂比較[(整個隨訪期間，兩組患者空腹血糖均控制在3.5~ 8.8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.1~11.2 mmol/L； 收縮壓控制在110~140 mmHg，舒張壓控制在60~85 mmHg。所有患者均未出現眼內炎、角膜失代償或人工晶狀體脫位等并發癥。
3 討論
本研究排除了兩組患者血糖控制方式，血糖、血壓控制程度上的差異以及手術前視網膜激光光凝、眼部手術、玻璃體腔注射藥物治療黃斑水腫等因素；研究過程中，基本去除了晶狀體超聲乳化手術使用超聲能量和超聲時間所誘發的眼前節反應以及手術中前房灌注壓差異等因素；采用眼底彩色照相和OCT檢查觀察了阿托伐他汀鈣對手術眼手術后黃斑水腫發生率及CRT的影響。保證了本研究結果及結果判定的相對客觀性。
阿托伐他汀鈣能在服藥后2周產生明顯的控制血脂的效果，可以降低高脂血癥患者20%~48%的血清TC和LDL-C。本研究對高脂血癥糖尿病患者嚴格控制血糖和血壓，同時干預組患者在超聲乳化手術后使用阿托伐他汀鈣控制血脂。結果顯示，干預組、非干預組黃斑水腫發生率分別為8.69%、21.05%。說明阿托伐他汀鈣可能具有降低手術后黃斑水腫發生率的作用。我們還發現，干預組患者手術眼CRT較非干預組明顯降低。說明阿托伐他汀鈣可以有效地降低患者手術眼手術后的CRT。同時，兩組患者手術眼手術后BCVA改變基本與CRT改變相對應。提示阿托伐他汀鈣也可能促進了患者手術眼手術后視力的恢復。另外，糖尿病患者超聲乳化手術所導致黃斑水腫加重的高峰時間為手術后第4周。本研究結果顯示，手術后4周，干預組與非干預組患者手術眼CRT的差異最明顯。盡管晶狀體超聲乳化手術后黃斑水腫以及CRT的增加與消退，有疾病自身的變化規律，但是加用阿托伐他汀治療確實在手術后第4周時明顯減少了患者手術眼的CRT增厚程度。其機制可能與其減輕視網膜血管內皮細胞間滲漏的作用有關。
LDL-C明顯增高對視網膜血管內皮細胞及周細胞具有明顯的損害作用，而通過降低過高的LDL-C可以提高糖尿病患者視力[18, 19]。本研究結果顯示，干預組患者的TC、LDL-C明顯降低，而HDL-C變化不明顯。阿托伐他汀鈣發揮作用時，對LDL-C的降低可能較HDL-C改變對CRT的增厚影響更明顯。有研究表明，有效地控制HDL-C也能改善視網膜內皮細胞的功能，影響糖尿病黃斑水腫的進程[14, 18]。但是應用控制HDL-C的藥物，是否也可以預防超聲乳化手術后的黃斑水腫，值得進一步研究。本研究結果表明，在嚴格控制血糖、血壓的基礎上，伴有高脂血癥的糖尿病患者在超聲乳化手術后應用阿托伐他汀鈣控制血脂，可以有效減少黃斑水腫的發生。但糖尿病患者晶狀體超聲乳化手術后黃斑水腫及CRT的影響因素較多，本研究尚無法排除所有的混雜因素，這有待今后大樣本的臨床研究來進一步闡明阿托伐他汀鈣的治療作用和作用機制。
糖尿病患者白內障手術后黃斑水腫的發生率明顯高于非糖尿病患者[1-4]，而超聲乳化手術中的超聲能量以及手術中灌注壓力的變化等所有可能影響血管內皮細胞的緊密連接的因素，對黃斑水腫都有促進作用[5-8]。研究表明，20%~30%的糖尿病患者同時伴有高脂血癥，而高脂血癥與糖尿病視網膜病變(DR)有明確的相關性[9-11]。在良好的血壓、血糖控制基礎上，高脂血癥糖尿病患者服用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑類降脂藥控制血脂，可以減少40%的糖尿病患者發生黃斑水腫的風險[12-15]。但該類藥物對糖尿病患者白內障手術后黃斑水腫的影響尚報道不多。為此，本研究觀察了高脂血癥糖尿病患者晶狀體超聲乳化手術后應用阿托伐他汀鈣控制血脂對黃斑水腫發生率及中心凹視網膜厚度(CRT)的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準并取得患者及其家屬知情同意的前瞻性病例對照研究。2011年1月至2013年12月在我院經磺脲類和(或)雙胍類藥物控制血糖并接受晶狀體超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術的糖尿病高脂血癥白內障患者60例納入本研究。納入標準：(1) 2型糖尿病，控制空腹血糖7.2~8.8 mmol/L，餐后2 h血糖8.8~11.1 mmol/L；收縮壓110~140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓60~85 mmHg達3個月以上。(2) 患白內障需接受手術治療，最佳矯正視力(BCVA)≤0.5。(3) 雙眼均無明顯黃斑水腫、青光眼、增生型DR、老年性黃斑變性或其他黃斑部病變。(4) 手術前無視網膜激光光凝治療史或黃斑水腫治療史。(5) 血清總膽固醇(TC)＞ 5.2 mmol/L，甘油三酯(TG)＜1.7 mmol/L，血肌酐＜ 103 μmol/L，未使用降脂藥或阿司匹林6個月以上。排除標準：(1) 既往有眼部手術史、外傷史。(2) 白內障尚無須手術治療 。(3) 近期發生心腦血管事件、眼部活動性炎癥病灶等全身及眼部手術禁忌證。(4) 晶狀體超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術中出現并發癥。(5) 24周隨訪過程中黃斑水腫明顯進展需要接受視網膜激光光凝、手術或玻璃體腔注射藥物治療。(6) 24周隨訪過程中需行后發性白內障治療。研究過程中失訪7例，失訪率11.67%。因外周動脈疾病、缺血性腦卒中及冠心病等潛在風險明顯增加，或肝腎功能異常、肌肉代謝毒性指標異常、血壓及血糖波動超出納入標準以及研究期內中途自行停藥而退出本研究并請患者到內科進一步治療者11例。最終42例42只眼納入本研究。
采用隨機數字表法將42例患者分為干預組和非干預組，分別為23、19例。干預組23例患者中，男性18例，女性5例；年齡65~82歲，平均年齡(71.68±6.59)歲。平均糖尿病病程(10.03±6.57)年。平均糖化血紅蛋白(5.72±1.31)%，平均空腹血糖(7.63±1.03) mmol/L。平均超聲乳化時間(8.73±6.03) s，平均超聲乳化能量(11.55±4.71)%。非干預組19例患者中，男性14例，女性5例；年齡67~78歲，平均年 齡(69.53±7.82)歲。平均糖尿病病程(9.35±5.11)年。 平均糖化血紅蛋白(5.93±0.85)%，平均空腹血糖(7.92±1.15)mmol/L。平均超聲乳化時間(9.08±5.87) s，平均超聲乳化能量(11.96±3.56)%。兩組患者性別(χ2=0.003)、年齡(t=0.371)、糖尿病病程(t=1.078)、糖化血紅蛋白(t=0.583)、空腹血糖(t=0.865)、超聲乳化時間(t=0.498)、超聲乳化能量(t=0.152)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。
兩組患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼壓、眼底彩色照相、光相干斷層掃描(OCT)等眼部檢查及血糖、血壓、血脂及血肌酐等全身檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。眼底彩色照相采用Topcon眼底彩色照相機進行，并依據早期DR治療研究組確定的標準判定黃斑水腫：(1) 視網膜增厚位于黃斑中心凹處半徑500 μm 范圍內。(2) 視網膜硬性滲出位于黃斑中心凹處半徑500 μm 范圍內，并伴有鄰近視網膜增厚。(3) 1個或多個區域的視網膜增厚，大于1個視盤直徑，且部分位于距中心凹一個視盤直徑范圍內[16]。OCT檢查采用德國卡爾蔡司Cirrus HD-OCT儀進行，以黃斑中心凹為中心行512×128線性掃描。測定從中心凹處距中心半徑500 μm范圍視網膜色素上皮層至視網膜內界膜之間的距離作為CRT。測量3次，取平均值。干預組患者手術眼平均BCVA為0.55±0.19，CRT為(152.93±73.52) μm；患者平均TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別為(6.82±0.79)、(4.72±0.55)、(1.25±0.13) mmol/L。非干預組患者手術眼平均logMAR BCVA為0.47±0.15，CRT為(145.37±93.34) μm；患者平均TC、LDL-C、HDL-C分別為 (6.55±0.81)、(4.56±0.63)、(1.31±0.17) mmol/L。 兩組患者手術眼平均logMAR BCVA、CRT及患者TC、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統計學意義(t=1.251、1.257、1.031、1.042、1.461，P＞0.05)。
所有患者手術眼均在鹽酸愛爾卡因滴眼液眼表面麻醉后，行透明角膜自閉切口，隨后連續環形撕囊，再行超聲乳化手術，并于囊袋內植入折疊人工晶狀體。超聲乳化手術時均使用80 cm瓶高提供前房持續灌注。手術均由同一醫生操作完成。干預組在手術后給予HMG-CoA抑制劑阿托伐他汀鈣10 mg口服，1次/d，持續服用24周。非干預組患者不服用阿托伐他汀鈣及其他降脂藥物。兩組患者均參照文獻[17]給予生活方式干預方案。手術后隨訪24~32周，平均隨訪時間(26.52±3.51)周。 手術后1 d及4、12、24周，重復行BCVA、OCT檢查；手術后4、12、24周，重復檢測患者TC、LDL-C、HDL-C；手術后4、8、12、16、20、24周，測定患者空腹血糖及餐后2 h血糖，并測定血壓值。
采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析。手術前后組內CRT比較采用配對t檢驗，手術后的計量資料采用重復測量的方差分析，其他組間計量資料比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
手術后1 d，兩組患者手術眼平均logMAR BCVA比較，差異無統計學意義(t=1.523，P＞0.05)。手術后4、12、24周，干預組患者手術眼平均logMAR BCVA較非干預組明顯提高，差異有統計學意義(t=3.920、3.012、7.025，P＜0.05)(表 1)。
表1
兩組患者手術眼手術后平均logMAR BCVA比較(手術后干預組患者手術眼發生黃斑水腫2只眼，黃斑水腫發生率為8.69%；非干預組患者手術眼發生黃斑水腫4只眼，黃斑水腫發生率為21.05%。兩組患者手術眼黃斑水腫發生率比較，差異有統計學意義(χ2=4.896，P＜0.05)。 手術后1 d，兩組患者手術眼平均CRT比較，差異無統計學意義(t=1.501，P＞0.05)。手術后4、12、24周，干預組(t=3.417、2.764、1.971)、非干預組(t=4.153、3.875、3.649) 患者手術眼平均CRT均較手術前明顯增厚，差異有統計學意義(P＜0.05)；干預組患者手術眼平均CRT較非干預組明顯降低，差異有統計學意義(t=4.673、7.583、9.035，P＜0.05)(表 2)。
表2
兩組患者手術眼手術后平均CRT比較[(手術后4、12、24周，干預組患者平均TC(t=7.043、7.930、8.611)、LDL-C(t=9.374、9.554、10.856)較非干預組明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者間平均HDL-C比較，差異無統計學意義(t=1.057、1.127、1.295，P＞0.05)(表 3)。
表3
兩組患者手術后血脂比較[(整個隨訪期間，兩組患者空腹血糖均控制在3.5~ 8.8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.1~11.2 mmol/L； 收縮壓控制在110~140 mmHg，舒張壓控制在60~85 mmHg。所有患者均未出現眼內炎、角膜失代償或人工晶狀體脫位等并發癥。
3 討論
本研究排除了兩組患者血糖控制方式，血糖、血壓控制程度上的差異以及手術前視網膜激光光凝、眼部手術、玻璃體腔注射藥物治療黃斑水腫等因素；研究過程中，基本去除了晶狀體超聲乳化手術使用超聲能量和超聲時間所誘發的眼前節反應以及手術中前房灌注壓差異等因素；采用眼底彩色照相和OCT檢查觀察了阿托伐他汀鈣對手術眼手術后黃斑水腫發生率及CRT的影響。保證了本研究結果及結果判定的相對客觀性。
阿托伐他汀鈣能在服藥后2周產生明顯的控制血脂的效果，可以降低高脂血癥患者20%~48%的血清TC和LDL-C。本研究對高脂血癥糖尿病患者嚴格控制血糖和血壓，同時干預組患者在超聲乳化手術后使用阿托伐他汀鈣控制血脂。結果顯示，干預組、非干預組黃斑水腫發生率分別為8.69%、21.05%。說明阿托伐他汀鈣可能具有降低手術后黃斑水腫發生率的作用。我們還發現，干預組患者手術眼CRT較非干預組明顯降低。說明阿托伐他汀鈣可以有效地降低患者手術眼手術后的CRT。同時，兩組患者手術眼手術后BCVA改變基本與CRT改變相對應。提示阿托伐他汀鈣也可能促進了患者手術眼手術后視力的恢復。另外，糖尿病患者超聲乳化手術所導致黃斑水腫加重的高峰時間為手術后第4周。本研究結果顯示，手術后4周，干預組與非干預組患者手術眼CRT的差異最明顯。盡管晶狀體超聲乳化手術后黃斑水腫以及CRT的增加與消退，有疾病自身的變化規律，但是加用阿托伐他汀治療確實在手術后第4周時明顯減少了患者手術眼的CRT增厚程度。其機制可能與其減輕視網膜血管內皮細胞間滲漏的作用有關。
LDL-C明顯增高對視網膜血管內皮細胞及周細胞具有明顯的損害作用，而通過降低過高的LDL-C可以提高糖尿病患者視力[18, 19]。本研究結果顯示，干預組患者的TC、LDL-C明顯降低，而HDL-C變化不明顯。阿托伐他汀鈣發揮作用時，對LDL-C的降低可能較HDL-C改變對CRT的增厚影響更明顯。有研究表明，有效地控制HDL-C也能改善視網膜內皮細胞的功能，影響糖尿病黃斑水腫的進程[14, 18]。但是應用控制HDL-C的藥物，是否也可以預防超聲乳化手術后的黃斑水腫，值得進一步研究。本研究結果表明，在嚴格控制血糖、血壓的基礎上，伴有高脂血癥的糖尿病患者在超聲乳化手術后應用阿托伐他汀鈣控制血脂，可以有效減少黃斑水腫的發生。但糖尿病患者晶狀體超聲乳化手術后黃斑水腫及CRT的影響因素較多，本研究尚無法排除所有的混雜因素，這有待今后大樣本的臨床研究來進一步闡明阿托伐他汀鈣的治療作用和作用機制。
