人眼鞏膜面積占眼球表面的95%，為經鞏膜向眼內給藥提供了較大的接觸面積和靶向給藥的條件。目前經鞏膜緩釋的裝置包括鞏膜層間給藥，鞏膜表面緩釋載藥盒給藥，鞏膜表面微藥膜給藥，鞏膜表面離子電滲給藥等方法。不同裝置和方法各有利弊，鞏膜層間給藥對鞏膜有創傷，緩釋藥盒需要做得很薄以防止侵蝕結膜，離子電滲給藥需要頻繁進行等，均是目前需要解決的問題。隨著材料生物工程技術的發展，鞏膜表面微藥膜有廣闊的發展前景，有望成為治療眼后節疾病的理想途徑。
引用本文： 李曉麗, 程凌云. 治療眼后節疾病的經鞏膜給藥裝置的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2017, 33(2): 213-217. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.02.028 復制
由于眼部特殊生理解剖結構，眼后節疾病治療一直是眼科領域的難題。眼表局部給藥持續時間短，不能在眼后節達到有效治療濃度；全身口服或靜脈給藥由于血眼屏障的存在，難以在眼內達到持久有效的藥物濃度，同時會帶來嚴重全身副作用。玻璃體腔給藥雖然能使眼后節達到有效藥物濃度，但一些大分子物質不能通過內界膜這一藥物從玻璃體進入視網膜的屏障；且其是一種侵襲性較大的給藥方式，存在發生玻璃體積血、視網膜脫離甚至眼內感染等并發癥的風險[1,2]。人眼鞏膜面積占眼球表面的95%，為經鞏膜給藥提供了較大的接觸面積和靶向給藥的條件。然而，經鞏膜給藥不僅受到鞏膜、脈絡膜和視網膜色素上皮（RPE）解剖屏障的影響，而且受脈絡膜血流、眼內色素、眼壓、RPE轉運蛋白、代謝酶系統等代謝化學屏障的影響。因此，為達到理想的經鞏膜給藥治療眼后節疾病，鞏膜表面緩釋裝置成為研究的熱點。
1 鞏膜層間給藥
鞏膜層間給藥是在鞏膜層間制備出一個鞏膜腔隙，然后將藥物緩釋裝置（多為藥物緩釋薄膜或藥片）放置在兩層鞏膜之間的給藥方式。
如前所述，鞏膜壁是藥物進入眼內的解剖屏障，如將緩釋藥物放置鞏膜層間會減少藥物彌散至眼內的阻力，同時又避開結膜和表層鞏膜血液和淋巴代謝的清除作用。Kim等[3]、Robinson等[4]認為來自結膜的淋巴和鞏膜表面的血流是影響經鞏膜給藥不可忽視的影響因素，將藥物置于鞏膜層間可避免結膜淋巴和鞏膜血流的清除，同時可減少藥物彌散進入全身血循環。Okabe等[5]將倍他美松緩釋藥片置于兔眼前、后節鞏膜表面和前節鞏膜層間，1個月后用高效液相測定3組兔眼組織內藥物濃度，發現鞏膜層間組的玻璃體、視網膜和脈絡膜藥物濃度明顯高于鞏膜表面組。由此可見鞏膜層間給藥比經鞏膜表面給藥更有效。 Kim等[6]將制備的聚乳酸（PLA）-曲安奈德（TA）植片放置在葡萄膜炎兔眼模型的鞏膜層間，結果發現治療組兔眼葡萄膜炎癥狀明顯輕于對照組。以上實驗研究結果表明，鞏膜層間給藥治療眼后節疾病是有可行且有效的。
由于將藥物緩釋薄膜或藥片放置眼后節的鞏膜層間的手術難度大，鞏膜層間給藥方式主要在眼前節進行。將藥膜放置眼前節時，房水內會有一定濃度的藥物，糖皮質激素類藥物長時間與前房、晶狀體接觸時會促發青光眼、白內障。Kim等[6]設計了一種含6.4 mg TA的PLA-TA藥片，將其放置于兔眼距角鞏膜緣3 mm處的鞏膜層間，結果發現放置后8周房水中可檢測到TA。由于兔眼對糖皮質激素的敏感較人眼低，實驗中未見有高眼壓和白內障的發生。但本實驗結果說明前部放置藥物裝置對眼后節疾病效果可能較差，并存在發生青光眼、白內障的潛在副作用。另外，將移植物放置鞏膜層間，需要在鞏膜上制作出一個鞏膜瓣，人眼赤道部鞏膜厚度約為（0.39±0.17）mm[7]，在制作鞏膜瓣的過程中極易將鞏膜穿透，造成視網膜損傷，玻璃體漏出、積血等手術并發癥，而且藥物裝置可能侵蝕表層鞏膜，脫出鞏膜層間，游離到結膜下。鞏膜層間的腔隙較小，不能放置較大的裝置也是鞏膜層間給藥的弊端。
2 鞏膜表面給藥
2.1 緩釋載藥盒
緩釋載藥盒采用生物材料制成，與鞏膜接觸的面上加有一層很薄的藥物滲透膜，藥盒內的藥物經滲透膜滲透至鞏膜表面，并通過滲透膜對藥物的通透率和藥物劑型加以調整以達到緩釋給藥的目的。
載藥盒達到緩釋給藥的關鍵在于與鞏膜直接接觸的藥物濾過薄膜，藥物彌散到鞏膜表面然后進入眼內的速度依靠該層薄膜控制[8]。此外，滲透膜可以保護藥盒內的生物制劑的活性，避免結膜血液循環帶走大量藥物，延長藥物在鞏膜表面的接觸時間和藥物利用度。Kawashima等[9]采用光聚合的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯做成藥物滲透膜，膜中含有互聯膠原微粒（COLs），其對蛋白類藥物彌散具有調節作用。研究結果表明，通過調整COLs的含量可以控制藥物的釋放，將此裝置放置于兔眼鞏膜上，相對分子質量為40×103的異硫氰酸熒光素（FITC）-右旋糖酐可彌散到RPE層。而后Onami等[10]將血管抑制蛋白-1放入藥盒并將藥盒縫合到小鼠眼的鞏膜表面。激光誘導脈絡膜新生血管后2周，將小鼠分為兩組，一組使用鞏膜表面藥盒（藥盒組），另一組使用裸藥（裸藥對照組），藥盒組小鼠眼的血管增生明顯低于裸藥對照組。本項研究結果證明蛋白質類的大分子藥物有望通過經鞏膜給藥裝置治療眼底疾病。另外，如何將藥盒做的非常薄也存在技術上的挑戰。
上述研究目前仍處于實驗室階段，主要為臨床前研究。量化的藥代動力學研究，特別是長期的緩釋眼內藥代和藥效動力學研究仍是空白。如何達到使藥盒內藥物尤其是具有生物活性的制劑長時間穩定并緩慢釋放，仍然需要生物工程技術的突破。
2.2 緩釋載藥膜片
緩釋載藥膜片是將各種高分子材料作為藥物載體，應用生物材料技術將藥物和載體融為一體制成膜片裝置。相比于其他生物材料載藥裝置，藥膜可做的很薄，在結膜和筋膜下使用更安全，緩釋可通過材料工程和藥物的整合來實現。此外，將緩釋藥膜縫合在鞏膜表面也可作為治療眼外傷的輔助治療，并能起到保護傷口和預防眼外傷引起的增生性玻璃體視網膜病變。
藥物分子從藥膜中釋放的機制與制備藥膜的材料類型有關。制備經鞏膜緩釋載藥膜片的材料可分為可降解型生物材料和非降解型生物材料，可降解型材料制備的緩釋藥膜可免去再次手術摘除藥膜，常用制備緩釋藥膜的可降解型生物材料有聚乳酸-羥基乙酸共聚物、PLA、聚己內酯（PCL）等。可降解型生物材料制備的緩釋藥膜的藥物體外釋放過程大體分為三個階段[11]：第一階段為藥物突釋，其來源于裝置表面的藥物彌散。第二階段藥物釋放較為緩慢，是由于材料載體的逐漸分解使與材料混合的藥物不斷釋放。材料的降解又分為表面溶蝕和基體溶蝕[12]。表面溶蝕產生的藥物釋放可以被認為是零級釋放，也就是線性釋放，是最為理想的藥物釋放狀態。基體溶蝕則被認為是非線性釋放，所以基體溶蝕成為藥物良好釋放的制約因素。第三個階段多是材料完全崩解從而產生藥物的二次突釋，二次突釋的藥量大時可能會產生藥物毒性。影響材料降解的因素很多，從改進材料的降解特點來優化緩釋藥膜的藥物釋放，如可通過改變材料構成比、分子量等。相比之下，非降解型藥膜的釋藥機制較為簡單，主要是依靠藥膜內部藥物分子的自由擴散，其釋放曲線更接近于零級釋放，但其不可降解性限制了其在眼部的使用。
目前專門用于鞏膜表面的緩釋載藥膜片均還處于實驗室研究階段。Meng等[13]制備的PCL-TA膜片載藥量可達到52%，并在兔眼鞏膜表面有較好的相容性。Sun等[14]對PCL-TA緩釋膜片進行了改良，并在兔子眼球表面進行了長達2個月的藥代動力學研究，結果發現縫合在鞏膜表面的PCL-TA緩釋藥膜可成功使藥物進入視網膜并能達到治療濃度。此外，本研究提出將藥膜縫合在疾病的發生處如黃斑部可具有較好的靶向治療作用。Shin等[15]將PLA與TA混合制備的緩釋藥膜縫于實驗性葡萄膜炎的鞏膜表面，結果顯示該藥膜抑制炎癥的時間在4周以上。
總之，經鞏膜緩釋藥膜具有可觀的發展前景，但其選材、制備、藥物釋放、臨床應用均有很多問題需要解決。因此制備出生物相容性好、生物力學性能適中、藥物釋放可控、手術使用方便的緩釋藥膜需要進一步的研究。
2.3 水凝膠
水凝膠因其較高的含水量和較為簡單的制作工藝已被廣泛用于藥物載體，尤其在治療眼前節疾病的藥物應用中，水凝膠可以增加藥物在眼表的滯留時間，從而增加其生物利用度。水凝膠三維網狀結構可以將一些不穩定的藥物（如蛋白、多肽和核酸等）包裹其中[16]，使其免受生物體內酶和免疫系統的破壞。目前水凝膠在治療眼后節疾病的研究中多采用玻璃體腔內注射的方式，因較差的鞏膜穿透力和相對較短的鞏膜表面滯留時間將水凝膠用于經鞏膜表面治療眼后節疾病的報道相對較少。與角膜表面的淚膜相比，鞏膜表面的致密的纖維蛋白層不利于親水性物質的貼附，從而不利于水凝膠內藥物的傳遞。
水凝膠內藥物的釋放同樣是由于水凝膠材料的降解引起，但水凝膠的降解多是不可控的，因此很難達到緩釋的目的。Li等[17]制備的TA水凝膠在體外實驗中表現出較好的穿透鞏膜的能力，將其注射至大鼠的葡萄膜炎模型眼的球后，與商品用醋酸TA組相比，葡萄膜炎的臨床評分稍好，但治療時間均在17 d，遠不能滿足臨床上治療眼后節疾病的時間要求。所以將水凝膠用于經鞏膜給藥的方式治療眼后節疾病有待進一步的研究。
3 離子電滲給藥
離子電滲透給藥是在電場的作用下，藥物離子在同性相吸異性相斥的原理下定向在眼內運動。由于離子電滲透給藥侵害性小，每次給藥只需15～20 min，眼科臨床應用廣泛。但目前絕大多數用于經角膜給藥治療眼前節疾病，應用于治療眼后節疾病的研究較少。
離子電滲透給藥按照電極放置的部位可分為經角膜法、經角膜緣法和經鞏膜法。常規的做法是將一個電極通過裝有電解質和藥物的眼杯放置于角膜、角膜緣或是鞏膜上，另一個電極放置身體的其他部位。經角膜法和經角膜緣法通常用于治療眼前節疾病，而經鞏膜法主要用于治療眼后節疾病。研究的藥物包括各種抗生素、糖皮質激素類藥物、抗腫瘤藥物、生物制劑、基因、核酸等[18,19]。其中，隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物在臨床上的廣泛使用，抗VEGF藥物對治療眼后節新生血管增生性疾病給藥方式的嘗試也日趨廣泛，如何用離子電滲透給藥的方式使大分子物質克服眼球壁的各種屏障進入眼內成為研究的關鍵。Pescina等[18]研究結果證實，離子電滲透給藥方法可將相對分子質量為149×103的貝伐單抗透過離體的人眼鞏膜。研究者由此提出經鞏膜電離子給藥有可能成為貝伐單抗治療眼后節疾病的給藥方式。目前離子電滲透給藥研究主要是用粒徑較小、帶有一定電荷、相對分子質量小于15×103的藥物，將藥物制備成脂質體、凝膠[20]、微球或納米粒[21]可以通過設計讓顆粒表面帶電，是更多藥物可通過離子電滲透給藥。離子電滲透給藥雖然侵襲性小，但需反復進行，Chopra等[22,23]報道將膠束載體與離子電滲透給藥相結合可延長給藥間隔時間。離子電滲透給藥并不是完全無創傷性，其對眼球最大的威脅在于電流對眼組織的熱效應甚至灼傷。電流密度和給藥時間是影響眼內組織藥物濃度的主要因素，同時也是引起眼部灼傷的主要原因[24]。文獻報道，在人眼上實施電離子滲透給藥時，電流為7.4 mA/cm2，給藥5 min出現灼燒感[25]；當電流為8.5 mA/cm2時，給藥10 min便出現了鞏膜灼傷和角膜新生血管[19]，當使用100～700 mA/cm2的高密度電流時，出現明顯的脈絡膜和視網膜灼傷、出血性壞死、水腫和滲出[26]。因此合適的電流密度和治療時間是此種給藥方式治療眼部疾病的關鍵。
4 超聲微泡介導
超聲微泡介導的藥物傳遞技術是將超聲微泡造影劑作為一種藥物載體，經外周靜脈或局部注射后，用超聲影像定位，增加聲壓使微泡破裂產生空化效應，進而使細胞間隙增寬，微血管通透性增強，還可使細胞膜的完整性破壞，產生暫時性、可逆的小孔，增加細胞膜通透性，達到靶向給藥和增強藥物利用度的目的。在眼科該技術多用于經角膜給藥和經鞏膜給藥兩種給藥途徑[27]。
利用微泡在超聲介導下的空化效應，可以增加眼球壁的穿透性，增加藥物透過鞏膜的效率，組織通透性的增加僅是在超聲作用時產生，超聲作用后眼球壁的通透性恢復，限制了該項技術的使用。此外，超聲中產生的熱效應并不能使眼球壁通透性增加，還對眼球組織會產生損傷，因此需要降低超聲的熱效應，而高聚焦超聲技術可降低其熱效應[28]。文獻報道，超聲微泡技術可造成鞏膜壁組織學改變，盡管視網膜和脈絡膜結構和功能無異常改變[29,30]，但長期的隨訪觀察也很少報道，該技術在經鞏膜給藥應用的安全性和可行性需要進一步的研究。
單純將超聲微泡劑與藥物結合后只能增加給藥的靶向性和藥物的生物利用度，并不能達到緩釋給藥的目的，不利于眼后節疾病的治療，如果將該技術與生物材料相結合制備出具有緩釋效應的脂質體、納米粒等可達到上述的雙重效果。Huang等[31]將FITC標記的牛血清蛋白（BSA）與絲素納米粒（SFNs）結合在一起制備出FITC-BSA-SFNs，用超聲微泡介導在兔眼鞏膜表面給藥，熒光素標記顯示相比于非納米顆粒組，FITC-BSA-SFNs組藥物可在較快并較持久的貼附于鞏膜表面。雖然藥物與具有緩釋作用的納米粒結合后會產生一定的緩釋作用，但眼后節疾病慢性的特點要求頻繁進行超聲操作才能達到治療效果，會給患者帶來不便。此外，超聲操作產生的熱效應對藥物和生物材料的穩定性均有一定的要求。
由于眼部特殊生理解剖結構，眼后節疾病治療一直是眼科領域的難題。眼表局部給藥持續時間短，不能在眼后節達到有效治療濃度；全身口服或靜脈給藥由于血眼屏障的存在，難以在眼內達到持久有效的藥物濃度，同時會帶來嚴重全身副作用。玻璃體腔給藥雖然能使眼后節達到有效藥物濃度，但一些大分子物質不能通過內界膜這一藥物從玻璃體進入視網膜的屏障；且其是一種侵襲性較大的給藥方式，存在發生玻璃體積血、視網膜脫離甚至眼內感染等并發癥的風險[1,2]。人眼鞏膜面積占眼球表面的95%，為經鞏膜給藥提供了較大的接觸面積和靶向給藥的條件。然而，經鞏膜給藥不僅受到鞏膜、脈絡膜和視網膜色素上皮（RPE）解剖屏障的影響，而且受脈絡膜血流、眼內色素、眼壓、RPE轉運蛋白、代謝酶系統等代謝化學屏障的影響。因此，為達到理想的經鞏膜給藥治療眼后節疾病，鞏膜表面緩釋裝置成為研究的熱點。
1 鞏膜層間給藥
鞏膜層間給藥是在鞏膜層間制備出一個鞏膜腔隙，然后將藥物緩釋裝置（多為藥物緩釋薄膜或藥片）放置在兩層鞏膜之間的給藥方式。
如前所述，鞏膜壁是藥物進入眼內的解剖屏障，如將緩釋藥物放置鞏膜層間會減少藥物彌散至眼內的阻力，同時又避開結膜和表層鞏膜血液和淋巴代謝的清除作用。Kim等[3]、Robinson等[4]認為來自結膜的淋巴和鞏膜表面的血流是影響經鞏膜給藥不可忽視的影響因素，將藥物置于鞏膜層間可避免結膜淋巴和鞏膜血流的清除，同時可減少藥物彌散進入全身血循環。Okabe等[5]將倍他美松緩釋藥片置于兔眼前、后節鞏膜表面和前節鞏膜層間，1個月后用高效液相測定3組兔眼組織內藥物濃度，發現鞏膜層間組的玻璃體、視網膜和脈絡膜藥物濃度明顯高于鞏膜表面組。由此可見鞏膜層間給藥比經鞏膜表面給藥更有效。 Kim等[6]將制備的聚乳酸（PLA）-曲安奈德（TA）植片放置在葡萄膜炎兔眼模型的鞏膜層間，結果發現治療組兔眼葡萄膜炎癥狀明顯輕于對照組。以上實驗研究結果表明，鞏膜層間給藥治療眼后節疾病是有可行且有效的。
由于將藥物緩釋薄膜或藥片放置眼后節的鞏膜層間的手術難度大，鞏膜層間給藥方式主要在眼前節進行。將藥膜放置眼前節時，房水內會有一定濃度的藥物，糖皮質激素類藥物長時間與前房、晶狀體接觸時會促發青光眼、白內障。Kim等[6]設計了一種含6.4 mg TA的PLA-TA藥片，將其放置于兔眼距角鞏膜緣3 mm處的鞏膜層間，結果發現放置后8周房水中可檢測到TA。由于兔眼對糖皮質激素的敏感較人眼低，實驗中未見有高眼壓和白內障的發生。但本實驗結果說明前部放置藥物裝置對眼后節疾病效果可能較差，并存在發生青光眼、白內障的潛在副作用。另外，將移植物放置鞏膜層間，需要在鞏膜上制作出一個鞏膜瓣，人眼赤道部鞏膜厚度約為（0.39±0.17）mm[7]，在制作鞏膜瓣的過程中極易將鞏膜穿透，造成視網膜損傷，玻璃體漏出、積血等手術并發癥，而且藥物裝置可能侵蝕表層鞏膜，脫出鞏膜層間，游離到結膜下。鞏膜層間的腔隙較小，不能放置較大的裝置也是鞏膜層間給藥的弊端。
2 鞏膜表面給藥
2.1 緩釋載藥盒
緩釋載藥盒采用生物材料制成，與鞏膜接觸的面上加有一層很薄的藥物滲透膜，藥盒內的藥物經滲透膜滲透至鞏膜表面，并通過滲透膜對藥物的通透率和藥物劑型加以調整以達到緩釋給藥的目的。
載藥盒達到緩釋給藥的關鍵在于與鞏膜直接接觸的藥物濾過薄膜，藥物彌散到鞏膜表面然后進入眼內的速度依靠該層薄膜控制[8]。此外，滲透膜可以保護藥盒內的生物制劑的活性，避免結膜血液循環帶走大量藥物，延長藥物在鞏膜表面的接觸時間和藥物利用度。Kawashima等[9]采用光聚合的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯做成藥物滲透膜，膜中含有互聯膠原微粒（COLs），其對蛋白類藥物彌散具有調節作用。研究結果表明，通過調整COLs的含量可以控制藥物的釋放，將此裝置放置于兔眼鞏膜上，相對分子質量為40×103的異硫氰酸熒光素（FITC）-右旋糖酐可彌散到RPE層。而后Onami等[10]將血管抑制蛋白-1放入藥盒并將藥盒縫合到小鼠眼的鞏膜表面。激光誘導脈絡膜新生血管后2周，將小鼠分為兩組，一組使用鞏膜表面藥盒（藥盒組），另一組使用裸藥（裸藥對照組），藥盒組小鼠眼的血管增生明顯低于裸藥對照組。本項研究結果證明蛋白質類的大分子藥物有望通過經鞏膜給藥裝置治療眼底疾病。另外，如何將藥盒做的非常薄也存在技術上的挑戰。
上述研究目前仍處于實驗室階段，主要為臨床前研究。量化的藥代動力學研究，特別是長期的緩釋眼內藥代和藥效動力學研究仍是空白。如何達到使藥盒內藥物尤其是具有生物活性的制劑長時間穩定并緩慢釋放，仍然需要生物工程技術的突破。
2.2 緩釋載藥膜片
緩釋載藥膜片是將各種高分子材料作為藥物載體，應用生物材料技術將藥物和載體融為一體制成膜片裝置。相比于其他生物材料載藥裝置，藥膜可做的很薄，在結膜和筋膜下使用更安全，緩釋可通過材料工程和藥物的整合來實現。此外，將緩釋藥膜縫合在鞏膜表面也可作為治療眼外傷的輔助治療，并能起到保護傷口和預防眼外傷引起的增生性玻璃體視網膜病變。
藥物分子從藥膜中釋放的機制與制備藥膜的材料類型有關。制備經鞏膜緩釋載藥膜片的材料可分為可降解型生物材料和非降解型生物材料，可降解型材料制備的緩釋藥膜可免去再次手術摘除藥膜，常用制備緩釋藥膜的可降解型生物材料有聚乳酸-羥基乙酸共聚物、PLA、聚己內酯（PCL）等。可降解型生物材料制備的緩釋藥膜的藥物體外釋放過程大體分為三個階段[11]：第一階段為藥物突釋，其來源于裝置表面的藥物彌散。第二階段藥物釋放較為緩慢，是由于材料載體的逐漸分解使與材料混合的藥物不斷釋放。材料的降解又分為表面溶蝕和基體溶蝕[12]。表面溶蝕產生的藥物釋放可以被認為是零級釋放，也就是線性釋放，是最為理想的藥物釋放狀態。基體溶蝕則被認為是非線性釋放，所以基體溶蝕成為藥物良好釋放的制約因素。第三個階段多是材料完全崩解從而產生藥物的二次突釋，二次突釋的藥量大時可能會產生藥物毒性。影響材料降解的因素很多，從改進材料的降解特點來優化緩釋藥膜的藥物釋放，如可通過改變材料構成比、分子量等。相比之下，非降解型藥膜的釋藥機制較為簡單，主要是依靠藥膜內部藥物分子的自由擴散，其釋放曲線更接近于零級釋放，但其不可降解性限制了其在眼部的使用。
目前專門用于鞏膜表面的緩釋載藥膜片均還處于實驗室研究階段。Meng等[13]制備的PCL-TA膜片載藥量可達到52%，并在兔眼鞏膜表面有較好的相容性。Sun等[14]對PCL-TA緩釋膜片進行了改良，并在兔子眼球表面進行了長達2個月的藥代動力學研究，結果發現縫合在鞏膜表面的PCL-TA緩釋藥膜可成功使藥物進入視網膜并能達到治療濃度。此外，本研究提出將藥膜縫合在疾病的發生處如黃斑部可具有較好的靶向治療作用。Shin等[15]將PLA與TA混合制備的緩釋藥膜縫于實驗性葡萄膜炎的鞏膜表面，結果顯示該藥膜抑制炎癥的時間在4周以上。
總之，經鞏膜緩釋藥膜具有可觀的發展前景，但其選材、制備、藥物釋放、臨床應用均有很多問題需要解決。因此制備出生物相容性好、生物力學性能適中、藥物釋放可控、手術使用方便的緩釋藥膜需要進一步的研究。
2.3 水凝膠
水凝膠因其較高的含水量和較為簡單的制作工藝已被廣泛用于藥物載體，尤其在治療眼前節疾病的藥物應用中，水凝膠可以增加藥物在眼表的滯留時間，從而增加其生物利用度。水凝膠三維網狀結構可以將一些不穩定的藥物（如蛋白、多肽和核酸等）包裹其中[16]，使其免受生物體內酶和免疫系統的破壞。目前水凝膠在治療眼后節疾病的研究中多采用玻璃體腔內注射的方式，因較差的鞏膜穿透力和相對較短的鞏膜表面滯留時間將水凝膠用于經鞏膜表面治療眼后節疾病的報道相對較少。與角膜表面的淚膜相比，鞏膜表面的致密的纖維蛋白層不利于親水性物質的貼附，從而不利于水凝膠內藥物的傳遞。
水凝膠內藥物的釋放同樣是由于水凝膠材料的降解引起，但水凝膠的降解多是不可控的，因此很難達到緩釋的目的。Li等[17]制備的TA水凝膠在體外實驗中表現出較好的穿透鞏膜的能力，將其注射至大鼠的葡萄膜炎模型眼的球后，與商品用醋酸TA組相比，葡萄膜炎的臨床評分稍好，但治療時間均在17 d，遠不能滿足臨床上治療眼后節疾病的時間要求。所以將水凝膠用于經鞏膜給藥的方式治療眼后節疾病有待進一步的研究。
3 離子電滲給藥
離子電滲透給藥是在電場的作用下，藥物離子在同性相吸異性相斥的原理下定向在眼內運動。由于離子電滲透給藥侵害性小，每次給藥只需15～20 min，眼科臨床應用廣泛。但目前絕大多數用于經角膜給藥治療眼前節疾病，應用于治療眼后節疾病的研究較少。
離子電滲透給藥按照電極放置的部位可分為經角膜法、經角膜緣法和經鞏膜法。常規的做法是將一個電極通過裝有電解質和藥物的眼杯放置于角膜、角膜緣或是鞏膜上，另一個電極放置身體的其他部位。經角膜法和經角膜緣法通常用于治療眼前節疾病，而經鞏膜法主要用于治療眼后節疾病。研究的藥物包括各種抗生素、糖皮質激素類藥物、抗腫瘤藥物、生物制劑、基因、核酸等[18,19]。其中，隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物在臨床上的廣泛使用，抗VEGF藥物對治療眼后節新生血管增生性疾病給藥方式的嘗試也日趨廣泛，如何用離子電滲透給藥的方式使大分子物質克服眼球壁的各種屏障進入眼內成為研究的關鍵。Pescina等[18]研究結果證實，離子電滲透給藥方法可將相對分子質量為149×103的貝伐單抗透過離體的人眼鞏膜。研究者由此提出經鞏膜電離子給藥有可能成為貝伐單抗治療眼后節疾病的給藥方式。目前離子電滲透給藥研究主要是用粒徑較小、帶有一定電荷、相對分子質量小于15×103的藥物，將藥物制備成脂質體、凝膠[20]、微球或納米粒[21]可以通過設計讓顆粒表面帶電，是更多藥物可通過離子電滲透給藥。離子電滲透給藥雖然侵襲性小，但需反復進行，Chopra等[22,23]報道將膠束載體與離子電滲透給藥相結合可延長給藥間隔時間。離子電滲透給藥并不是完全無創傷性，其對眼球最大的威脅在于電流對眼組織的熱效應甚至灼傷。電流密度和給藥時間是影響眼內組織藥物濃度的主要因素，同時也是引起眼部灼傷的主要原因[24]。文獻報道，在人眼上實施電離子滲透給藥時，電流為7.4 mA/cm2，給藥5 min出現灼燒感[25]；當電流為8.5 mA/cm2時，給藥10 min便出現了鞏膜灼傷和角膜新生血管[19]，當使用100～700 mA/cm2的高密度電流時，出現明顯的脈絡膜和視網膜灼傷、出血性壞死、水腫和滲出[26]。因此合適的電流密度和治療時間是此種給藥方式治療眼部疾病的關鍵。
4 超聲微泡介導
超聲微泡介導的藥物傳遞技術是將超聲微泡造影劑作為一種藥物載體，經外周靜脈或局部注射后，用超聲影像定位，增加聲壓使微泡破裂產生空化效應，進而使細胞間隙增寬，微血管通透性增強，還可使細胞膜的完整性破壞，產生暫時性、可逆的小孔，增加細胞膜通透性，達到靶向給藥和增強藥物利用度的目的。在眼科該技術多用于經角膜給藥和經鞏膜給藥兩種給藥途徑[27]。
利用微泡在超聲介導下的空化效應，可以增加眼球壁的穿透性，增加藥物透過鞏膜的效率，組織通透性的增加僅是在超聲作用時產生，超聲作用后眼球壁的通透性恢復，限制了該項技術的使用。此外，超聲中產生的熱效應并不能使眼球壁通透性增加，還對眼球組織會產生損傷，因此需要降低超聲的熱效應，而高聚焦超聲技術可降低其熱效應[28]。文獻報道，超聲微泡技術可造成鞏膜壁組織學改變，盡管視網膜和脈絡膜結構和功能無異常改變[29,30]，但長期的隨訪觀察也很少報道，該技術在經鞏膜給藥應用的安全性和可行性需要進一步的研究。
單純將超聲微泡劑與藥物結合后只能增加給藥的靶向性和藥物的生物利用度，并不能達到緩釋給藥的目的，不利于眼后節疾病的治療，如果將該技術與生物材料相結合制備出具有緩釋效應的脂質體、納米粒等可達到上述的雙重效果。Huang等[31]將FITC標記的牛血清蛋白（BSA）與絲素納米粒（SFNs）結合在一起制備出FITC-BSA-SFNs，用超聲微泡介導在兔眼鞏膜表面給藥，熒光素標記顯示相比于非納米顆粒組，FITC-BSA-SFNs組藥物可在較快并較持久的貼附于鞏膜表面。雖然藥物與具有緩釋作用的納米粒結合后會產生一定的緩釋作用，但眼后節疾病慢性的特點要求頻繁進行超聲操作才能達到治療效果，會給患者帶來不便。此外，超聲操作產生的熱效應對藥物和生物材料的穩定性均有一定的要求。