息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)是以眼底橘紅色結節樣病灶及ICGA病灶處表現為異常分支血管網(BVN)及末端息肉樣血管擴張病灶(polyps)為特征的眼底疾病。厚脈絡膜相關疾病是以局灶性或彌散性脈絡膜增厚,脈絡膜血管擴張及通透性增加,存在局灶性Bruch膜及RPE斷裂或伴RPE脫離、脈絡膜新生血管、polyps為特征的一組疾病,包括無并發癥的脈絡膜增厚、脈絡膜增厚性RPE病變、脈絡膜增厚性新生血管病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、PCV。厚脈絡膜相關疾病之間不僅具有相似的形態特征,而且在病變轉歸方面也存在密切聯系,提示其可能具有同源性。從厚脈絡膜相關疾病再認識PCV,可為PCV的防治和干預提供新的思路。
引用本文: 陳春麗, 任新軍, 劉巨平, 李筱榮. 從厚脈絡膜相關疾病再認識息肉樣脈絡膜血管病變. 中華眼底病雜志, 2019, 35(3): 306-311. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.023 復制
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)是以眼底橘紅色結節樣病灶以及ICGA病灶處表現為異常分支血管網(BVN)及末端息肉樣血管擴張病灶(polyps)為特征的一種滲出性脈絡膜視網膜疾病。雖然與老年性黃斑變性(AMD)臨床表現具有相似之處,但兩者在流行病學、遺傳因素、影像學表現及治療效果等方面存在較大差異[1-4]。有研究發現,PCV患者脈絡膜厚度明顯大于新生血管性AMD(nAMD)[5]。厚脈絡膜(pachychoroid)最早用于描述厚脈絡膜性RPE病變(PPE)[6],其后有學者在此基礎上提出厚脈絡膜相關疾病(pachychoroid spectrum disease)的概念,以脈絡膜血管擴張及滲透性增強、局灶性或彌漫性脈絡膜增厚、RPE緊密連接蛋白下調、Bruch膜斷裂及小而表淺的RPE脫離(PED)為特征,包括無并發癥的脈絡膜增厚(UCP)、PPE、脈絡膜增厚性新生血管病變(PNV)、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)、PCV[6-8]。厚脈絡膜相關疾病之間不僅具有相似的形態特征,而且在病因、病程及病變轉歸方面也存在密切聯系,提示其具有同源性。本文擬從厚脈絡膜相關疾病與PCV的相互轉歸及可能機制和治療研究作一綜述,為PCV的防治和干預提供新的思路。
1 厚脈絡膜相關疾病病因及危險因素
Nakashizuka等[3]發現PCV患者異常血管的血管內皮細胞中VEGF為陰性表達。另有研究發現,PCV患者房水中VEGF水平較AMD患者低且單一抗VEGF治療效果有限[4]。提示VEGF的變化不是影響PCV的唯一因素。病因方面,多個研究結果表明PPE及CSC有共同的危險因素如糖皮質激素、腎上腺素藥物史、A型人格、妊娠狀態等;CSC病史也是PCV確定的危險因素之一[6, 9]。遺傳方面,補體因子H(CFH)、AMD易感基因2 (ARMS2)、ARMS2/高溫必需蛋白A(HtrA1)、彈性蛋白(Elastin)、FGD6基因的錯義突變等與PCV發生具有相關性[10-12]。動物實驗結果證實Elastin的減少可直接引起血管瘤的形成,而全基因組關聯研究發現Elastin基因(ELN)突變與顱內血管瘤有強關聯,進而說明Elastin的減少可能引起PCV的polyps,與PCV的發生具有相關性。Anidjar等[13]、Kondo等[14]比較了285例AMD、PCV和對照組受檢者的ELN高危基因突變,發現ELN單核苷酸多態性(SNP)rs2301995突變可以增加PCV發生率7.5倍。Raffetto和Khalil[15]發現細胞外基質代謝受基質金屬蛋白酶(MMP)與金屬蛋白酶抑制劑調控,與腹主動脈瘤、靜脈曲張、高血壓血管病變和先兆子癇血管病變存在直接關系。而Zeng等[16]發現PCV患者血清中MMP2、MMP9表達增高。上述研究說明血管瘤形成的致病因素與PCV的發生具有關聯性。高密度脂蛋白代謝通路中膽固醇酯轉運蛋白(CETP)基因rs3764261多態性可增加PCV的發生率,但與AMD無相關,說明CETP引起的高脂血癥與PCV發生相關[17]。同型半胱氨酸升高是腦梗死的獨立危險因素。而已有研究證實血漿中同形半胱氨酸每增加1 mmol/L,發生PCV的可能性提高1.5倍[18]。1996年,Ross等[19]首次報道PCV與高血壓的相關性,發現伴高血壓的PCV患者脈絡膜血管玻璃樣變、管壁增厚、局部結構重建、血管瘤擴張、脈絡膜毛細血管閉塞、旁路血管重建、RPE層下或視網膜下出血滲出等改變。其原因與高血壓引起的高眼灌注壓相關[20],提示高血壓與PCV的發生有密切關系。
綜上,Elastin與細胞外基質所致血管瘤形成、血脂、高血壓等“腦卒中”的高發因素均為PCV的易感因素。其共同的病理改變小血管玻璃樣變性及小血管動脈粥樣硬化引起異常血管,導致腦卒中的主要原因[21]。PCV主要累及內層脈絡膜血管,其脈絡膜大動脈血管壁的增厚以及中小動脈的粥樣硬化,Bruch膜下脈絡膜中小動脈血管壁出現玻璃樣變,其血管壁病理與腦卒中血管病理變化類似[22]。由此提出假設,PCV是全身性疾病的眼部表現,為眼部的“眼卒中”。
2 厚脈絡膜相關疾病可能機制及相互轉歸
2.1 可能機制
由于脈絡膜血管長期處于異常擴張及高滲漏狀態,導致RPE屏障功能及極性發生改變,視網膜外核層[8]及脈絡膜中血管層變薄及脈絡膜毛細管層容量丟失,進而導致視網膜下積液或CNV形成,即厚脈絡膜相關疾病的發生發展。其可能機制:(1)脈絡膜血管來自眼動脈的睫狀后短動脈與部分睫狀后長動脈和睫狀前動脈的回返支。由于脈絡膜循環血流速度快,血流量大,結構復雜,長期脈絡膜靜脈阻力可導致渦靜脈系統發生異常血流改變。(2)高血壓、高血脂、鞏膜厚度、眼軸長度、年齡、種族、基因、情緒等不同原因的改變也可引起渦靜脈異常擴張充血,且渦靜脈系統中各部位所受剪切應力不均等,特別是渦靜脈的壺腹部擴張,使得血管內皮細胞產生不同結構和功能改變,且該部位的血管內皮細胞寬度最小。即從脈絡膜至渦靜脈的整體流出通路可見渦靜脈壺腹部血管阻力的異常增加可導致渦靜脈系統分支充血,進而逆行性脈絡膜血管阻塞、脈絡膜缺血改變[23-24]。病理條件下脈絡膜毛細血管的通透性窗孔直徑明顯增大,且細胞之間為不完全性緊密連接,導致脈絡膜基質中高滲透性大分子的積聚,進而造成脈絡膜上腔壓力增大。脈絡膜上腔是位于鞏膜和脈絡膜之間的潛在空隙,病理狀態下可見。水分子通常隨活性滲透性分子移動引起脈絡膜血管內液體積聚[25],另外液體也可從視網膜流經病變的RPE而逆流至脈絡膜或從前房排出的液體部分進入脈絡膜而導致脈絡膜增厚。因此脈絡膜上腔的擴張可引起脈絡膜厚度在應激狀態下急性增加,也可因長期缺氧致脈絡膜高滲漏引起脈絡膜緩慢增厚[26]。
值得注意的是,對于存在脈絡膜Haller層大血管擴張、通透性增加并伴有相應的RPE改變,但脈絡膜厚度未增厚甚至變薄,也認為屬于厚脈絡膜相關疾病[27]。原因是Haller層大血管擴張、血管通透性增加等改變可導致組織間液增加或基質成分改變,而同時脈絡膜毛細血管層和Sattler層受擴張的Haller層長期擠壓而萎縮使得內層組織厚度下降;同時脈絡膜上腔處于高滲漏狀態,且易于造成液體回流,而脈絡膜平滑肌收縮則可使脈絡膜變薄[28],當這些厚度變化的效應相互抵消時,脈絡膜總厚度并非一定增加。另外,對于近視、老年人、脈絡膜萎縮、網狀假性玻璃膜疣[29]及視網膜脈絡膜營養不良患者,其本身存在脈絡膜變薄,如果未出現脈絡膜厚度增加,但有其他特征也可認為屬于厚脈絡膜相關疾病。遠視、年輕人或脈絡膜炎、成人發作型卵黃樣黃斑營養不良癥[30]及脈絡膜腫瘤等均可表現為脈絡膜增厚,但因不存在相應的RPE改變及內層脈絡膜的萎縮而不屬于厚脈絡膜相關疾病。人類出生時脈絡膜厚度約為200 μm,中心凹下脈絡膜厚度(SFCT)平均值為(287±76)μm,隨年齡的增長每年減少2.3 μm,90歲時約為80 μm[31];黃斑中心凹3 mm范圍內的脈絡膜厚度鼻側最薄,上方厚度大于下方[32]。Dansingani等[33]提出任何位置的脈絡膜厚度大于300 μm或中心凹旁脈絡膜厚度等于及大于中心凹厚度50 μm即認為是脈絡膜增厚。
2.2 相互轉歸
UCP僅表現為脈絡膜血管擴張及滲透性增強、局灶性或彌漫性脈絡膜增厚,納入厚脈絡膜相關疾病尚存爭議[8, 33]。Warrow等[6]首先將無視力下降、無現存或既往視網膜下積液,僅表現為脈絡膜增厚、脈絡膜血管通透性增加以及脈絡膜血管擴張對應部位上方RPE改變和小的PED定義為PPE。PPE病灶可能暗示光感受器細胞的凋亡。間接檢眼鏡及眼底彩色照相發現,與脈絡膜薄的近視豹紋狀眼底比較,PPE伴有輕度橘紅色豹紋狀眼底改變;EDI-OCT可見RPE散在單個或多個波浪樣小隆起病灶,脈絡膜血管擴張對應處可表現為玻璃膜疣樣沉積及無癥狀漿液性小PED。眼底自身熒光表現為顆粒狀或混合性點片狀強弱熒光。ICGA表現為脈絡膜高灌注及限局性脈絡膜血管擴張。多位學者發現,單眼CSC患者其對側眼PPE檢出率為61%-94%,CSC發病率為4%~47.4%[6, 34-35]。鑒于相似的臨床影像特點,認為PPE是CSC的前期病變。
CSC好發于健康青年或中年男性,雙眼患者并非少見[35]。OCT可見漿液性PED和(或)RPE小的局灶性PED;頻域OCT增強深度成像可見脈絡膜血管擴張及脈絡膜增厚,尤其是Haller層;FFA可見一個或數個熒光素滲漏病灶,部分患者PED下有團狀滲出(可能與積聚的液體中蛋白含量高有關),復發或病程長的慢性CSC常伴有彌漫性RPE病變及瘢痕形成,RPE萎縮處伴有顆粒狀強熒光;ICGA可見脈絡膜充盈遲緩、脈絡膜血管擴張及滲漏所致斑塊狀熒光。其病理改變主要為長期脈絡膜血管擴張及脈絡膜高滲漏致脈絡膜毛細血管高通透性及RPE屏障功能異常造成大分子物質纖維蛋白及液體進入視網膜下腔。90%以上的CSC患眼及62%~73%對側眼伴有脈絡膜高滲漏,70%CSC患眼及60%對側眼伴有脈絡膜血管擴張[34, 36],作者由此推測脈絡膜血管擴張和脈絡膜高滲漏是同一疾病的不同階段。SFCT增加是CSC復發的獨立危險因素之一[23, 37]。Brandl等[38]對不同病程CSC患眼脈絡膜厚度與正常組進行比較,發現CSC患眼病程初期脈絡膜增厚明顯,3個月后增厚程度明顯下降,但未達到正常;部分CSC患眼隨脈絡膜毛細血管滲透性降低,PED可自發愈合。對于復發和慢性CSC導致視力下降的患眼通過激光光凝及PDT治療,可改變脈絡膜血管的高滲漏狀態,同時RPE的滲漏也得到停止。Warrow等[6]發現部分PPE或慢性CSC患眼隨病程進展,出現RPE下Ⅰ型CNV即PNV,進一步發展可出現BVN、polyps及雙層征(DLS)即PCV[39]。36% CSC患眼并發Ⅰ型CNV而進展至PCV[40]。
PNV是指PPE或慢性CSC患者隨病情進展出現在RPE下的Ⅰ型CNV。主要出現在脈絡膜增厚及異常脈絡膜血管擴張的上方,而CNV膜主要出現在黃斑區附近或黃斑外[41]。脈絡膜增厚及缺乏典型軟性玻璃膜疣是PNV與AMD及其他疾病的主要鑒別點[33, 40]。OCT可見DLS,即內側為扁平或波浪狀隆起的RPE構成的強反射帶,外層為薄而直的Bruch膜強反射帶,中間呈現均質性或異質性地中或弱反射,即RPE與下方Bruch膜的分離;FFA可見PNV病灶邊界不清楚,可能因慢性CSC所導致的RPE病變影響PNV的強熒光改變。ICGA可見早-中期CNV呈斑片狀強熒光,晚期因脈絡膜高滲漏可見沖刷現象;OCTA可明顯顯示靜止性CNV且較ICGA檢出率高,典型特征為局部增厚地脈絡膜上方相互纏繞的絲縷狀血管團[42-43]。隨著病變的進一步進展,BVN及polyps可能會在緩慢生長的Ⅰ型CNV內或其邊緣生長并最終發展為PCV[7, 40-41]。
ICGA是PCV診斷及分型的金標準。根據ICGA、OCT及OCTA表現將PCV分為1型和2型[44-45]。1型PCV可見滋養和引流血管,polyps小且為非搏動性,預后差。OCT可見供養血管穿過Bruch膜,與RPE分離;OCTA可見polyps位于RPE下,BVN位于RPE和Bruch膜之間。2型PCV無供養和引流血管,僅可見polyps的BVN呈局部擴張;BVN相對于1型PCV更小,polyps較大且搏動。病理檢查可見Bruch膜下血管透明樣變;此改變在視網膜分支靜脈阻塞、視網膜大動脈瘤乃至腦部、腎臟及胰腺等也可見。提示纖維蛋白和血漿滲出導致脈絡膜增厚。脈絡膜血管透明樣變也從側面印證血管內壓力增高,2型PCV發病可能與脈絡膜血管異常相關[22]。與1型PCV比較,2型PCV臨床更常見,患眼視力更好、脈絡膜更厚,抗VEGF聯合PDT治療反應較好。張雄澤和文峰[46]認為BVN與polyps本質一致,polyps是依附于BVN的局部瘤樣擴張。BVN的位置在脈絡膜毛細血管層之上,polyps和BVN整體很可能作為CNV生長于Bruch膜內表面。其與Khan等[47]推測一致,認為PCV是一種新生血管病變而非脈絡膜血管病變。PCV也因此被建議歸類為Ⅰ型CNV[48]。根據PCV的發病機制,我們推測PCV是各種原因引起渦靜脈異常擴張充血后,脈絡膜高灌注壓下缺氧、炎癥等微環境改變引起脈絡膜血管異常擴張滲漏,進而啟動機體代償性產生Ⅰ型CNV。雖然PCV在形態上符合Ⅰ型CNV,但其與AMD的CNV發病機制是否一致仍待大樣本、多中心,多種族的進一步研究。Fung等[40]發現61%的PCV患者脈絡膜增厚,并根據脈絡膜厚度的不同分為脈絡膜增厚型與脈絡膜萎縮變薄型。其中脈絡膜增厚型單純抗VEGF治療預后較差,與PDT聯合治療預后較好,可有效降低脈絡膜厚度[49];且脈絡膜增厚與PCV復發呈強相關性。因此,脈絡膜厚度測量可作為PCV治療策略的選擇依據,更好地選擇合理的治療、觀察和隨訪方案。
3 從厚脈絡膜相關疾病再認識PCV與AMD的異同
AMD為視網膜下或CNV形成,從而引起一系列滲出、出血及瘢痕形成等改變,玻璃膜疣及CNV的形成主要是RPE功能失代償、氧化應激及免疫和炎癥所致。PCV是一種新地疾病亦或是AMD的一種亞型仍然存在爭議。
3.1 影像
間接檢眼鏡及眼底彩色照相可見PCV后極部大片深層棕黑色出血,出血嚴重時玻璃體腔可見沙漠樣黃色濃厚混濁;而AMD僅有少量小片狀暗紅色出血。其原因可能是polyps較多且呈葡萄串樣分布的患者易出現大出血[50]。EDI-OCT檢查,AMD脈絡膜薄且可見玻璃膜疣沉積,而厚脈絡膜相關性疾病脈絡膜增厚以及無典型軟性玻璃膜疣,此為與AMD的主要鑒別點[33, 40]。ICGA檢查,AMD靜止期CNV晚期表現為斑駁狀強熒光,而厚脈絡膜相關疾病僅早-中期CNV呈斑片狀強熒光,晚期僅見沖刷現象;OCTA檢查,50%厚脈絡膜相關疾病患眼CNV病灶可見核心位置,而AMD患者CNV則不可見[43]。
3.2 治療
PCV患者PDT或抗VEGF治療后易出現大出血,其原因是PDT治療后病灶局部由于光化學反應導致VEGF上調,從而使得部分血管出現反應性異常擴張,血管通透性增高,最終破裂導致出血。PDT聯合抗VEGF治療后可導致病變部位部分異常血管閉塞萎縮,進而引起病變區域或其周圍相應有些區域脈絡膜血流量反應性的增加,超過了某些功能較差地血管及其血管壁的承受能力從而導致出血的產生。由于較大PCV病灶具有較高張力,外源性PDT刺激后,張力進一步增高,導致polyps或BVN破裂或RPE撕裂,而發生視網膜下或玻璃體內大量積血。有研究發現,與典型AMD及高度近視CNV患者比較,伴滲出性病變的PNV及慢性CSC等厚脈絡膜相關疾病患者抗VEGF治療效果更差,且易出現耐藥性,但對PDT治療反應更好[41, 51]。另有文獻報道,PNV患者房水中VEGF水平雖明顯低于nAMD患者,但對抗VEGF治療仍然有效[52]。分析其原因可能為厚脈絡膜相關疾病的發病可能并非完全由VEGF介導,渦靜脈系統壓力變化引起的脈絡膜血管擴張及高通透性可能在發病機制中起到一定作用;另外,PNV患者低閾值VEGF水平即可能引起CNV,且VEGF水平與脈絡膜高通透性無關,而與軟性玻璃膜疣的存在成正比[52]。PCV患者VEGF水平低于AMD,部分PCV患者對抗VEGF治療呈低反應性[4, 53],聯合PDT治療其療效更好。
3.3 基因
經大規模全外顯子測序并在4個不同人群得到驗證,FGD6基因c.986A>G(p. lys 329 Arg)突變與PCV密切相關,而與AMD不相關;首次在基因層面證實PCV是獨立于AMD的一種疾病[12]。一項基于日本、中國及韓國等亞洲人群的meta分析發現,19個位點的56個SNP中10個位點的31個SNP與PCV密切相關,ARMS2-HTRA1的12個SNP在PCV與nAMD中有顯著差異,9個基因與PCV無關[2]。Miyak等[54]發現,PNV與AMD在CFH rs800292等易感基因方面存在差異,經3次負荷劑量的抗VEGF治療后,PNV患者較nAMD有更長的再治療間隔期。同樣一項針對日本人群的研究也發現,伴有脈絡膜高滲漏及Ⅰ型CNV的PNV患者中其CFH及ARMS2與nAMD不同,且PNV發病更年輕,抗VEGF治療后穩定期更長[55]。因此,明確PCV及AMD的易感基因、臨床表現以及藥物治療反應有助于臨床開展研究、選擇更優的治療方案,更大程度地改善預后。
從PCV的發病危險因素、發病機制、臨床影像表現、治療預后及遺傳基因研究結果,我們認為PCV或是一種全身因素影響下渦靜脈及脈絡膜血管異常擴張滲漏致RPE層改變,進而繼發Ⅰ型CNV及polyps病灶而相對獨立的一種疾病。但需通過多中心、不同種族大樣本隊列研究,利用多模式眼底成像技術,探索相關危險因素,尋找潛在的易感基因,進一步明確其自然病程和預后,從而更好地認識、預防和治療PCV。
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)是以眼底橘紅色結節樣病灶以及ICGA病灶處表現為異常分支血管網(BVN)及末端息肉樣血管擴張病灶(polyps)為特征的一種滲出性脈絡膜視網膜疾病。雖然與老年性黃斑變性(AMD)臨床表現具有相似之處,但兩者在流行病學、遺傳因素、影像學表現及治療效果等方面存在較大差異[1-4]。有研究發現,PCV患者脈絡膜厚度明顯大于新生血管性AMD(nAMD)[5]。厚脈絡膜(pachychoroid)最早用于描述厚脈絡膜性RPE病變(PPE)[6],其后有學者在此基礎上提出厚脈絡膜相關疾病(pachychoroid spectrum disease)的概念,以脈絡膜血管擴張及滲透性增強、局灶性或彌漫性脈絡膜增厚、RPE緊密連接蛋白下調、Bruch膜斷裂及小而表淺的RPE脫離(PED)為特征,包括無并發癥的脈絡膜增厚(UCP)、PPE、脈絡膜增厚性新生血管病變(PNV)、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)、PCV[6-8]。厚脈絡膜相關疾病之間不僅具有相似的形態特征,而且在病因、病程及病變轉歸方面也存在密切聯系,提示其具有同源性。本文擬從厚脈絡膜相關疾病與PCV的相互轉歸及可能機制和治療研究作一綜述,為PCV的防治和干預提供新的思路。
1 厚脈絡膜相關疾病病因及危險因素
Nakashizuka等[3]發現PCV患者異常血管的血管內皮細胞中VEGF為陰性表達。另有研究發現,PCV患者房水中VEGF水平較AMD患者低且單一抗VEGF治療效果有限[4]。提示VEGF的變化不是影響PCV的唯一因素。病因方面,多個研究結果表明PPE及CSC有共同的危險因素如糖皮質激素、腎上腺素藥物史、A型人格、妊娠狀態等;CSC病史也是PCV確定的危險因素之一[6, 9]。遺傳方面,補體因子H(CFH)、AMD易感基因2 (ARMS2)、ARMS2/高溫必需蛋白A(HtrA1)、彈性蛋白(Elastin)、FGD6基因的錯義突變等與PCV發生具有相關性[10-12]。動物實驗結果證實Elastin的減少可直接引起血管瘤的形成,而全基因組關聯研究發現Elastin基因(ELN)突變與顱內血管瘤有強關聯,進而說明Elastin的減少可能引起PCV的polyps,與PCV的發生具有相關性。Anidjar等[13]、Kondo等[14]比較了285例AMD、PCV和對照組受檢者的ELN高危基因突變,發現ELN單核苷酸多態性(SNP)rs2301995突變可以增加PCV發生率7.5倍。Raffetto和Khalil[15]發現細胞外基質代謝受基質金屬蛋白酶(MMP)與金屬蛋白酶抑制劑調控,與腹主動脈瘤、靜脈曲張、高血壓血管病變和先兆子癇血管病變存在直接關系。而Zeng等[16]發現PCV患者血清中MMP2、MMP9表達增高。上述研究說明血管瘤形成的致病因素與PCV的發生具有關聯性。高密度脂蛋白代謝通路中膽固醇酯轉運蛋白(CETP)基因rs3764261多態性可增加PCV的發生率,但與AMD無相關,說明CETP引起的高脂血癥與PCV發生相關[17]。同型半胱氨酸升高是腦梗死的獨立危險因素。而已有研究證實血漿中同形半胱氨酸每增加1 mmol/L,發生PCV的可能性提高1.5倍[18]。1996年,Ross等[19]首次報道PCV與高血壓的相關性,發現伴高血壓的PCV患者脈絡膜血管玻璃樣變、管壁增厚、局部結構重建、血管瘤擴張、脈絡膜毛細血管閉塞、旁路血管重建、RPE層下或視網膜下出血滲出等改變。其原因與高血壓引起的高眼灌注壓相關[20],提示高血壓與PCV的發生有密切關系。
綜上,Elastin與細胞外基質所致血管瘤形成、血脂、高血壓等“腦卒中”的高發因素均為PCV的易感因素。其共同的病理改變小血管玻璃樣變性及小血管動脈粥樣硬化引起異常血管,導致腦卒中的主要原因[21]。PCV主要累及內層脈絡膜血管,其脈絡膜大動脈血管壁的增厚以及中小動脈的粥樣硬化,Bruch膜下脈絡膜中小動脈血管壁出現玻璃樣變,其血管壁病理與腦卒中血管病理變化類似[22]。由此提出假設,PCV是全身性疾病的眼部表現,為眼部的“眼卒中”。
2 厚脈絡膜相關疾病可能機制及相互轉歸
2.1 可能機制
由于脈絡膜血管長期處于異常擴張及高滲漏狀態,導致RPE屏障功能及極性發生改變,視網膜外核層[8]及脈絡膜中血管層變薄及脈絡膜毛細管層容量丟失,進而導致視網膜下積液或CNV形成,即厚脈絡膜相關疾病的發生發展。其可能機制:(1)脈絡膜血管來自眼動脈的睫狀后短動脈與部分睫狀后長動脈和睫狀前動脈的回返支。由于脈絡膜循環血流速度快,血流量大,結構復雜,長期脈絡膜靜脈阻力可導致渦靜脈系統發生異常血流改變。(2)高血壓、高血脂、鞏膜厚度、眼軸長度、年齡、種族、基因、情緒等不同原因的改變也可引起渦靜脈異常擴張充血,且渦靜脈系統中各部位所受剪切應力不均等,特別是渦靜脈的壺腹部擴張,使得血管內皮細胞產生不同結構和功能改變,且該部位的血管內皮細胞寬度最小。即從脈絡膜至渦靜脈的整體流出通路可見渦靜脈壺腹部血管阻力的異常增加可導致渦靜脈系統分支充血,進而逆行性脈絡膜血管阻塞、脈絡膜缺血改變[23-24]。病理條件下脈絡膜毛細血管的通透性窗孔直徑明顯增大,且細胞之間為不完全性緊密連接,導致脈絡膜基質中高滲透性大分子的積聚,進而造成脈絡膜上腔壓力增大。脈絡膜上腔是位于鞏膜和脈絡膜之間的潛在空隙,病理狀態下可見。水分子通常隨活性滲透性分子移動引起脈絡膜血管內液體積聚[25],另外液體也可從視網膜流經病變的RPE而逆流至脈絡膜或從前房排出的液體部分進入脈絡膜而導致脈絡膜增厚。因此脈絡膜上腔的擴張可引起脈絡膜厚度在應激狀態下急性增加,也可因長期缺氧致脈絡膜高滲漏引起脈絡膜緩慢增厚[26]。
值得注意的是,對于存在脈絡膜Haller層大血管擴張、通透性增加并伴有相應的RPE改變,但脈絡膜厚度未增厚甚至變薄,也認為屬于厚脈絡膜相關疾病[27]。原因是Haller層大血管擴張、血管通透性增加等改變可導致組織間液增加或基質成分改變,而同時脈絡膜毛細血管層和Sattler層受擴張的Haller層長期擠壓而萎縮使得內層組織厚度下降;同時脈絡膜上腔處于高滲漏狀態,且易于造成液體回流,而脈絡膜平滑肌收縮則可使脈絡膜變薄[28],當這些厚度變化的效應相互抵消時,脈絡膜總厚度并非一定增加。另外,對于近視、老年人、脈絡膜萎縮、網狀假性玻璃膜疣[29]及視網膜脈絡膜營養不良患者,其本身存在脈絡膜變薄,如果未出現脈絡膜厚度增加,但有其他特征也可認為屬于厚脈絡膜相關疾病。遠視、年輕人或脈絡膜炎、成人發作型卵黃樣黃斑營養不良癥[30]及脈絡膜腫瘤等均可表現為脈絡膜增厚,但因不存在相應的RPE改變及內層脈絡膜的萎縮而不屬于厚脈絡膜相關疾病。人類出生時脈絡膜厚度約為200 μm,中心凹下脈絡膜厚度(SFCT)平均值為(287±76)μm,隨年齡的增長每年減少2.3 μm,90歲時約為80 μm[31];黃斑中心凹3 mm范圍內的脈絡膜厚度鼻側最薄,上方厚度大于下方[32]。Dansingani等[33]提出任何位置的脈絡膜厚度大于300 μm或中心凹旁脈絡膜厚度等于及大于中心凹厚度50 μm即認為是脈絡膜增厚。
2.2 相互轉歸
UCP僅表現為脈絡膜血管擴張及滲透性增強、局灶性或彌漫性脈絡膜增厚,納入厚脈絡膜相關疾病尚存爭議[8, 33]。Warrow等[6]首先將無視力下降、無現存或既往視網膜下積液,僅表現為脈絡膜增厚、脈絡膜血管通透性增加以及脈絡膜血管擴張對應部位上方RPE改變和小的PED定義為PPE。PPE病灶可能暗示光感受器細胞的凋亡。間接檢眼鏡及眼底彩色照相發現,與脈絡膜薄的近視豹紋狀眼底比較,PPE伴有輕度橘紅色豹紋狀眼底改變;EDI-OCT可見RPE散在單個或多個波浪樣小隆起病灶,脈絡膜血管擴張對應處可表現為玻璃膜疣樣沉積及無癥狀漿液性小PED。眼底自身熒光表現為顆粒狀或混合性點片狀強弱熒光。ICGA表現為脈絡膜高灌注及限局性脈絡膜血管擴張。多位學者發現,單眼CSC患者其對側眼PPE檢出率為61%-94%,CSC發病率為4%~47.4%[6, 34-35]。鑒于相似的臨床影像特點,認為PPE是CSC的前期病變。
CSC好發于健康青年或中年男性,雙眼患者并非少見[35]。OCT可見漿液性PED和(或)RPE小的局灶性PED;頻域OCT增強深度成像可見脈絡膜血管擴張及脈絡膜增厚,尤其是Haller層;FFA可見一個或數個熒光素滲漏病灶,部分患者PED下有團狀滲出(可能與積聚的液體中蛋白含量高有關),復發或病程長的慢性CSC常伴有彌漫性RPE病變及瘢痕形成,RPE萎縮處伴有顆粒狀強熒光;ICGA可見脈絡膜充盈遲緩、脈絡膜血管擴張及滲漏所致斑塊狀熒光。其病理改變主要為長期脈絡膜血管擴張及脈絡膜高滲漏致脈絡膜毛細血管高通透性及RPE屏障功能異常造成大分子物質纖維蛋白及液體進入視網膜下腔。90%以上的CSC患眼及62%~73%對側眼伴有脈絡膜高滲漏,70%CSC患眼及60%對側眼伴有脈絡膜血管擴張[34, 36],作者由此推測脈絡膜血管擴張和脈絡膜高滲漏是同一疾病的不同階段。SFCT增加是CSC復發的獨立危險因素之一[23, 37]。Brandl等[38]對不同病程CSC患眼脈絡膜厚度與正常組進行比較,發現CSC患眼病程初期脈絡膜增厚明顯,3個月后增厚程度明顯下降,但未達到正常;部分CSC患眼隨脈絡膜毛細血管滲透性降低,PED可自發愈合。對于復發和慢性CSC導致視力下降的患眼通過激光光凝及PDT治療,可改變脈絡膜血管的高滲漏狀態,同時RPE的滲漏也得到停止。Warrow等[6]發現部分PPE或慢性CSC患眼隨病程進展,出現RPE下Ⅰ型CNV即PNV,進一步發展可出現BVN、polyps及雙層征(DLS)即PCV[39]。36% CSC患眼并發Ⅰ型CNV而進展至PCV[40]。
PNV是指PPE或慢性CSC患者隨病情進展出現在RPE下的Ⅰ型CNV。主要出現在脈絡膜增厚及異常脈絡膜血管擴張的上方,而CNV膜主要出現在黃斑區附近或黃斑外[41]。脈絡膜增厚及缺乏典型軟性玻璃膜疣是PNV與AMD及其他疾病的主要鑒別點[33, 40]。OCT可見DLS,即內側為扁平或波浪狀隆起的RPE構成的強反射帶,外層為薄而直的Bruch膜強反射帶,中間呈現均質性或異質性地中或弱反射,即RPE與下方Bruch膜的分離;FFA可見PNV病灶邊界不清楚,可能因慢性CSC所導致的RPE病變影響PNV的強熒光改變。ICGA可見早-中期CNV呈斑片狀強熒光,晚期因脈絡膜高滲漏可見沖刷現象;OCTA可明顯顯示靜止性CNV且較ICGA檢出率高,典型特征為局部增厚地脈絡膜上方相互纏繞的絲縷狀血管團[42-43]。隨著病變的進一步進展,BVN及polyps可能會在緩慢生長的Ⅰ型CNV內或其邊緣生長并最終發展為PCV[7, 40-41]。
ICGA是PCV診斷及分型的金標準。根據ICGA、OCT及OCTA表現將PCV分為1型和2型[44-45]。1型PCV可見滋養和引流血管,polyps小且為非搏動性,預后差。OCT可見供養血管穿過Bruch膜,與RPE分離;OCTA可見polyps位于RPE下,BVN位于RPE和Bruch膜之間。2型PCV無供養和引流血管,僅可見polyps的BVN呈局部擴張;BVN相對于1型PCV更小,polyps較大且搏動。病理檢查可見Bruch膜下血管透明樣變;此改變在視網膜分支靜脈阻塞、視網膜大動脈瘤乃至腦部、腎臟及胰腺等也可見。提示纖維蛋白和血漿滲出導致脈絡膜增厚。脈絡膜血管透明樣變也從側面印證血管內壓力增高,2型PCV發病可能與脈絡膜血管異常相關[22]。與1型PCV比較,2型PCV臨床更常見,患眼視力更好、脈絡膜更厚,抗VEGF聯合PDT治療反應較好。張雄澤和文峰[46]認為BVN與polyps本質一致,polyps是依附于BVN的局部瘤樣擴張。BVN的位置在脈絡膜毛細血管層之上,polyps和BVN整體很可能作為CNV生長于Bruch膜內表面。其與Khan等[47]推測一致,認為PCV是一種新生血管病變而非脈絡膜血管病變。PCV也因此被建議歸類為Ⅰ型CNV[48]。根據PCV的發病機制,我們推測PCV是各種原因引起渦靜脈異常擴張充血后,脈絡膜高灌注壓下缺氧、炎癥等微環境改變引起脈絡膜血管異常擴張滲漏,進而啟動機體代償性產生Ⅰ型CNV。雖然PCV在形態上符合Ⅰ型CNV,但其與AMD的CNV發病機制是否一致仍待大樣本、多中心,多種族的進一步研究。Fung等[40]發現61%的PCV患者脈絡膜增厚,并根據脈絡膜厚度的不同分為脈絡膜增厚型與脈絡膜萎縮變薄型。其中脈絡膜增厚型單純抗VEGF治療預后較差,與PDT聯合治療預后較好,可有效降低脈絡膜厚度[49];且脈絡膜增厚與PCV復發呈強相關性。因此,脈絡膜厚度測量可作為PCV治療策略的選擇依據,更好地選擇合理的治療、觀察和隨訪方案。
3 從厚脈絡膜相關疾病再認識PCV與AMD的異同
AMD為視網膜下或CNV形成,從而引起一系列滲出、出血及瘢痕形成等改變,玻璃膜疣及CNV的形成主要是RPE功能失代償、氧化應激及免疫和炎癥所致。PCV是一種新地疾病亦或是AMD的一種亞型仍然存在爭議。
3.1 影像
間接檢眼鏡及眼底彩色照相可見PCV后極部大片深層棕黑色出血,出血嚴重時玻璃體腔可見沙漠樣黃色濃厚混濁;而AMD僅有少量小片狀暗紅色出血。其原因可能是polyps較多且呈葡萄串樣分布的患者易出現大出血[50]。EDI-OCT檢查,AMD脈絡膜薄且可見玻璃膜疣沉積,而厚脈絡膜相關性疾病脈絡膜增厚以及無典型軟性玻璃膜疣,此為與AMD的主要鑒別點[33, 40]。ICGA檢查,AMD靜止期CNV晚期表現為斑駁狀強熒光,而厚脈絡膜相關疾病僅早-中期CNV呈斑片狀強熒光,晚期僅見沖刷現象;OCTA檢查,50%厚脈絡膜相關疾病患眼CNV病灶可見核心位置,而AMD患者CNV則不可見[43]。
3.2 治療
PCV患者PDT或抗VEGF治療后易出現大出血,其原因是PDT治療后病灶局部由于光化學反應導致VEGF上調,從而使得部分血管出現反應性異常擴張,血管通透性增高,最終破裂導致出血。PDT聯合抗VEGF治療后可導致病變部位部分異常血管閉塞萎縮,進而引起病變區域或其周圍相應有些區域脈絡膜血流量反應性的增加,超過了某些功能較差地血管及其血管壁的承受能力從而導致出血的產生。由于較大PCV病灶具有較高張力,外源性PDT刺激后,張力進一步增高,導致polyps或BVN破裂或RPE撕裂,而發生視網膜下或玻璃體內大量積血。有研究發現,與典型AMD及高度近視CNV患者比較,伴滲出性病變的PNV及慢性CSC等厚脈絡膜相關疾病患者抗VEGF治療效果更差,且易出現耐藥性,但對PDT治療反應更好[41, 51]。另有文獻報道,PNV患者房水中VEGF水平雖明顯低于nAMD患者,但對抗VEGF治療仍然有效[52]。分析其原因可能為厚脈絡膜相關疾病的發病可能并非完全由VEGF介導,渦靜脈系統壓力變化引起的脈絡膜血管擴張及高通透性可能在發病機制中起到一定作用;另外,PNV患者低閾值VEGF水平即可能引起CNV,且VEGF水平與脈絡膜高通透性無關,而與軟性玻璃膜疣的存在成正比[52]。PCV患者VEGF水平低于AMD,部分PCV患者對抗VEGF治療呈低反應性[4, 53],聯合PDT治療其療效更好。
3.3 基因
經大規模全外顯子測序并在4個不同人群得到驗證,FGD6基因c.986A>G(p. lys 329 Arg)突變與PCV密切相關,而與AMD不相關;首次在基因層面證實PCV是獨立于AMD的一種疾病[12]。一項基于日本、中國及韓國等亞洲人群的meta分析發現,19個位點的56個SNP中10個位點的31個SNP與PCV密切相關,ARMS2-HTRA1的12個SNP在PCV與nAMD中有顯著差異,9個基因與PCV無關[2]。Miyak等[54]發現,PNV與AMD在CFH rs800292等易感基因方面存在差異,經3次負荷劑量的抗VEGF治療后,PNV患者較nAMD有更長的再治療間隔期。同樣一項針對日本人群的研究也發現,伴有脈絡膜高滲漏及Ⅰ型CNV的PNV患者中其CFH及ARMS2與nAMD不同,且PNV發病更年輕,抗VEGF治療后穩定期更長[55]。因此,明確PCV及AMD的易感基因、臨床表現以及藥物治療反應有助于臨床開展研究、選擇更優的治療方案,更大程度地改善預后。
從PCV的發病危險因素、發病機制、臨床影像表現、治療預后及遺傳基因研究結果,我們認為PCV或是一種全身因素影響下渦靜脈及脈絡膜血管異常擴張滲漏致RPE層改變,進而繼發Ⅰ型CNV及polyps病灶而相對獨立的一種疾病。但需通過多中心、不同種族大樣本隊列研究,利用多模式眼底成像技術,探索相關危險因素,尋找潛在的易感基因,進一步明確其自然病程和預后,從而更好地認識、預防和治療PCV。