術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種麻醉和手術后常見的神經系統并發癥，尤其是在老年患者中發病率高，嚴重影響患者的生活質量和遠期轉歸。目前對 POCD 的診斷主要依靠神經心理學測試，然而這一方法對于 POCD 的診斷通常較晚，因此尋找高特異性和敏感性的生物學標志物對于及時預測、發現和治療 POCD 至關重要。該文對目前外周血循環中所發現的各類 POCD 生物學標志物，如蛋白質、多肽、脂類、甾體和核酸等及其可能涉及的機制進行了綜述。
引用本文： 劉海貝, 朱濤, 馬剛, 陳嬋. 術后認知功能障礙外周血循環生物標志物概述. 華西醫學, 2017, 32(11): 1791-1796. doi: 10.7507/1002-0179.201604028 復制
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉和手術后出現的以記憶力、執行能力、信息加工速度等減退為主要臨床表現的圍手術期嚴重并發癥[1]。POCD 與輕度認知功能障礙相關但又不相同，它專指無精神異常的患者受到圍手術期各種因素影響后出現的認知功能障礙綜合征。POCD 的發生可導致患者疾病恢復延遲、生活質量降低、醫療費用增加、遠期預后變差，嚴重者可發展為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），從而給患者及社會造成沉重的經濟負擔[2]。隨著世界人口老齡化程度的不斷增加，接受手術的老年患者越來越多，POCD 發生率不斷增高，POCD 常在術后 2 周～2 個月逐漸發病，難以發覺，通過早期檢測血循環標志物預測 POCD 的發生進而尋找切實有效的防治措施尤為重要。外周血循環標本臨床應用方便可行，對患者創傷小；相對于小便等體液標本更能反映全身情況，受干擾小。目前研究發現 POCD 外周血循環標志物主要有蛋白質、多肽、脂類、甾體、核酸等，本文就這幾類外周血循環生物學標志物及其研究進展進行綜述。
1 蛋白質
目前在外周血中發現的與 POCD 相關的蛋白質主要有炎癥因子、炎癥相關蛋白、腦損傷相關蛋白、神經修復相關蛋白、AD 相關蛋白。
1.1 炎癥因子
手術及麻醉均可以導致機體產生炎癥反應，釋放大量炎癥因子，這些因子包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）等，這些炎癥因子可以直接作用于神經細胞造成損害，也可以通過作用于小膠質細胞誘導其釋放大量炎癥因子來損害神經細胞。記憶和學習的過程依賴海馬區域，此處有大量炎癥因子受體，該處的受損是造成術后認知功能下降的主要原因。目前最常用于預測和診斷 POCD 的炎癥因子是 TNF-α 和 IL-6。目前炎癥因子對于 POCD 的預測作用存在爭議，外周血循環 TNF-α 及 IL 濃度是否與 POCD 存在相關性在不同實驗中結果不同[3-6]，其對 POCD 的預測敏感性受到手術類型的影響，這可能與不同手術類型所造成的炎癥程度差異有關。此外，許多疾病狀態可能對炎癥因子的表達產生影響，如免疫功能受損患者不能在損傷及應激狀態下產生足夠的炎癥因子。炎癥因子可能是造成 POCD 的危險因素之一，但因受到多種因素影響，所以其作為 POCD 的預測標志物特異性不高。
1.2 炎癥相關因子
1.2.1 C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）
CRP 是機體受到感染或損傷時由肝臟合成的急性期蛋白，它具有促炎和抗炎雙重作用，是反映非特異性炎癥的標志物。CRP 與炎癥因子類似，是導致 POCD 的危險因素，但其作為 POCD 發生的獨立預測標志物受到多種因素干擾如自身免疫疾病、手術類型等，特異性不高[4, 6-7]。
1.2.2 高遷移率族蛋白 1（high mobility group box-1 protein，HMGB-1）
HMGB-1 是一種晚期促炎因子。不同于早期出現的 TNF-α、IL-6 等早期促炎細胞因子，HMGB-1 主要在炎癥晚期出現，且持續時間更長，其可以促進巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞分泌細胞因子，加重炎癥反應。Lin 等[5]研究了胃腸手術的患者發現 POCD 患者外周血循環中 HMGB-1 表達明顯增高。同時，He 等[8]發現 HMGB-1 可通過增加血腦屏障通透性來參與 POCD 的發生發展。HMGB-1 參與介導的海馬區域神經元細胞慢性持續性損害可能是導致 POCD 的主要原因，相比于早期急性炎癥因子，HMGB-1 可能與 POCD 關系更加密切。
1.2.3 趨化因子
趨化因子是指具有趨化白細胞到達炎癥部位的蛋白質。目前在 POCD 的研究中發現可以作為外周血生物學標志物的有趨化因子 CC 家族中的 CCL2、CCL7、CCL20、CCL23。不同的趨化因子特異地趨化不同的免疫細胞。在結直腸手術及頸動脈剝離術中均已發現外周血循環趨化因子與 POCD 相關[9-10]。趨化因子是近年來發現的在 POCD 患者中高表達的蛋白質，與炎癥因子及其他炎癥相關蛋白相比，其對于 POCD 預測的特異性有待進一步進行驗證。
1.2.4 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）
MMP 是鋅離子依賴性的肽鏈內切酶，其生物學功能主要是降解細胞外基質蛋白質。內皮細胞、巨噬細胞、肌細胞均可分泌 MMP。MMP 可分為膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、弗林蛋白酶活化的 MMP 和其他分泌型 MMP。
MMP-9 屬于明膠酶類，其主要由炎性細胞分泌，早期炎癥因子的釋放能促進其表達，MMP-9 的過表達會影響血管基質膜的完整性，導致血腦屏障的破壞，造成腦組織的水腫和炎癥因子、炎癥細胞的浸潤。Xie 等[11]在髖關節置換術中發現 POCD 患者血漿中 MMP-9 顯著增高。這與 Gaudet 等[12]在頸內動脈內膜剝離術中的研究結果一致。MMP-9 反映了炎癥對血腦屏障的特異性損害，其血漿表達水平與 POCD 的發生密切相關。
1.2.5 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）
NGAL 主要在中性粒細胞中表達，也少量表達于腎臟、前列腺、呼吸及消化道內皮細胞中。NGAL 在炎癥狀態下被大量釋放，Hovens 等[13]的研究發現 TNF-α 及 IL-6 在術后早期升高，而術后 14 d 則已經恢復正常，而 NGAL 在術后 14 d 仍持續保持較高水平，參與了 POCD 的發生過程。相比于早期炎癥因子，NGAL 反映了炎癥對組織造成的持續性損害。此外，NGAL 與 MMP-9 密切相關，其與 MMP-9 形成復合物，可促進 MMP-9 對基底膜的降解，加重血腦屏障的破壞，導致腦損傷。由于手術造成的急性腎損傷也會導致 NGAL 的大量表達，因此在合并急性腎損傷的患者中 NGAL 對于 POCD 的預測作用會受到影響。
1.3 腦損傷相關蛋白
術后學習、記憶力及信息處理能力的下降與麻醉、手術及體外循環過程對神經的損害有關。當神經細胞受損死亡后，神經細胞內特異性蛋白釋放到腦脊液中，通過受損的血腦屏障到達外周血循環中。因此這些蛋白在外周血中的表達水平可以反映神經細胞受損的程度。目前常用來預測和診斷 POCD 的腦損傷相關蛋白有 S100-β 蛋白、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）。
1.3.1 S100-β 蛋白
S100-β 蛋白是一種鈣離子結合蛋白，主要存在于神經膠質細胞。S100-β 蛋白發揮著營養和損傷神經的雙重作用，高濃度的 S100-β 蛋白具有神經毒性。腦脊液中 S100-β 蛋白與腦損傷相關性好，但是外周血循環中 S100-β 蛋白的測定受到血腦屏障通透性的影響，不同類型手術對血腦屏障通透性的影響不同，因此在不同手術類型中外周血循環 S100-β 蛋白與 POCD 相關性不同[14]，這干擾了 S100-β 蛋白對 POCD 的診斷。雖然 S100-β 蛋白主要在神經細胞中表達，但脂肪細胞、軟骨細胞也可以合成，當機體有創傷時脂肪細胞受到破壞也會釋放 S100-β 蛋白，這影響了其作為 POCD 外周血循環標志物的特異性。
1.3.2 NSE
NSE 是參與糖酵解途徑的酶，在神經細胞和神經內分泌細胞以及這些細胞所引發的腫瘤細胞中濃度較高。與 S100-β 相似，在不同實驗中其與 POCD 的相關性存在差異[15-16]。雖然 NSE 高表達于神經細胞，但外周神經內分泌細胞也可分泌這種蛋白，如小細胞肺癌患者血漿中 NSE 表達增高。紅細胞也可少量表達 NSE，故體外循環所造成的溶血也會使血漿 NSE 表達增高。外周血 NSE 測定也會受到血腦屏障的影響。因此外周血循環 NSE 對 POCD 預測的敏感性及特異性均不理想。
1.3.3 GFAP
GFAP 是參與中樞神經系統星型膠質細胞骨架形成的蛋白。當腦損傷，細胞壞死并且血腦屏障破壞時，GFAP 可被釋放到外周血循環中。研究發現 GFAP 在顱內出血患者的診斷中特異度為 0.97，靈敏度為 0.8[17]。GFAP 在 POCD 的患者中的應用還處于起步階段。Rappold 等[18]研究了肩部手術的患者，發現發生 POCD 的患者伴隨著血漿 GFAP 水平的增高。雖然外周也存在 GFAP 但外周系統所表達的 GFAP 不能被中樞神經系統的 GFAP 單克隆抗體檢測出來[19]，提示中樞神經系統 GFAP 的檢測對預測 POCD 發生的特異性較高。
1.4 神經修復蛋白
1.4.1 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）
BDNF 是廣泛分布于中樞神經系統的蛋白，通過與其受體酪氨酸蛋白激酶 B 及相對分子質量為 75×103的腫瘤壞死因子家族中的神經營養素受體結合發揮效能，其在神經元的分化、生長及存活中均起著重要作用。BDNF 在中樞神經系統及外周神經系統均存在，但主要存在于中樞神經系統。無論哪種手術類型，海馬 CA1 區 BDNF 水平的下降都與 POCD 的發生相關[13]。而血漿中 BDNF 對于其在腦內濃度的反應主要受到血腦屏障的影響，不同手術類型可能造成的血腦屏障損害不同，這將干擾血漿 BDNF 作為 POCD 外周血循環標志物的敏感性，因此在不同實驗中血漿 BDNF 與 POCD 發生的相關性存在差異[6, 9]。
1.4.2 胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）
IGF-1 是一種主要由肝臟合成的結構與胰島素類似的參與生長激素生理作用過程的必需蛋白質。IGF-1 廣泛存在于腦組織特別是海馬組織中，在神經元生長、分化、能量代謝、神經保護等方面起著重要作用。IGF-1 可以降低腦中 β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的水平，阻止 tau 蛋白異常磷酸化，從而保護腦功能增強學習和記憶能力。IGF-1 血漿中的表達水平與術后認知功能呈正相關。Jiang 等[20]研究了進行頭頸部手術的患者，發現患者血循環中 IGF-1 水平下降，其參與了 POCD 的發生過程，可見術前低水平的 IGF-1 可能是預測 POCD 發生的危險因素之一。
1.4.3 脂聯素
脂聯素是由脂肪組織分泌的具有抗炎、抗凋亡、抗氧化、降血糖功能的蛋白質。脂聯素對細胞、組織、器官具有保護作用。目前研究已證實脂聯素可以減輕中樞促炎因子的釋放，從而起到對認知功能的保護作用[21]，此外，脂聯素還與瘦素有協同作用，可以增強瘦素的腦保護功能。Xie 等[11]研究了進行髖關節置換手術的患者，發現發生 POCD 的患者伴隨著血漿脂聯素的下降和炎癥相關因子的升高，認為脂聯素可能通過抗炎機制起到保護作用。脂聯素在輕度認知功能發展過程中的腦保護作用已經被證實[22]，脂聯素是否在圍手術期中針對手術及麻醉等刺激因素具有腦保護作用還有待進一步研究來驗證。
1.4.4 瘦素
瘦素是脂肪組織合成的蛋白質類激素。中樞系統中瘦素受體不僅在下丘腦中表達，在其他腦組織尤其是海馬中也有表達。瘦素通過加強 N-甲基-D-天門冬氨酸介導的長時程增強和長時程抑制來增強學習和記憶能力，但張媛等[9]研究表明結直腸手術患者中發生 POCD 的患者術前血漿瘦素水平低于未發生 POCD 的患者。瘦素對于學習和記憶力調節呈劑量依賴性，即一定濃度范圍內，隨著瘦素劑量增加，可增強學習和記憶能力，但超出這個范圍，可能會產生抑制作用。
1.5 AD 相關蛋白
Aβ 是由淀粉樣蛋白前體序列斷裂形成的，是形成大腦皮質老年斑的主要成分，其可溶性二聚體可以有效削弱突觸結構和功能。tau 蛋白是微管的主要成分，當其過度磷酸化之后會造成微管解聚影響軸突的轉運，且磷酸化的 tau 蛋白會相互結合，在腦內大量沉積。tau 蛋白、Aβ 的大量纏結造成神經細胞損傷是 AD 的重要發病機制。POCD 與 AD 具有類似的發病機制。目前可通過腦脊液中 Aβ 與 tau 蛋白的檢測來診斷 AD，同理，可以通過檢測腦脊液 Aβ 與 tau 蛋白來預測 POCD 的發生。目前 Xie 等[23]研究發現術前腦脊液 Aβ 與 tau 蛋白比值與術后認知功能改變相關，因此術前腦脊液中 Aβ 與 tau 蛋白比值可作為標志物預測易發生 POCD 的高危人群，血漿 Aβ42 與 Aβ40 升高與 POCD 的相關性在心臟手術患者中也得到了證實[24]，但血漿 Aβ 及 tau 蛋白濃度受到血腦屏障的影響，對于發現 POCD 的敏感性低于腦脊液中 Aβ 及 tau 蛋白。
2 多肽
目前發現的多肽類 POCD 生物學標志物主要是和肽素。和肽素是前精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）原 C 末端的一部分。和肽素和 AVP 來源相同，兩者在血漿中的變化趨勢一致，但和肽素的檢測相比 AVP 的檢測具有穩定性好，檢測敏感性高的優勢，這使得和肽素可測定作為 AVP 測定的替代品用于臨床研究。血漿和肽素水平與腦出血及腦梗死嚴重程度的相關性已被證實，但在 POCD 發生發展中的作用目前研究尚少。血漿和肽素的表達水平反映了下丘腦-垂體-腎上腺素軸的活躍程度及機體的應激反應水平。Dong 等[25]研究了冠狀動脈搭橋患者，發現血漿和肽素升高是發生 POCD 的獨立預測因素，且和肽素的曲線下面積為 0.870，高于年齡對 POCD 的預測效能，由此認為和肽素是冠狀動脈搭橋手術后發生認知功能障礙的有效預測因子。心臟手術中血流動力學波動及體外循環等所導致的強烈應激反應是這類手術造成 POCD 的主要介導因素，和肽素在此類手術類型中對 POCD 的預測效能好，但在其他手術類型中，應激可能不是導致 POCD 的關鍵因素，這將影響和肽素對于 POCD 的預測作用。
3 脂類
目前發現的脂類 POCD 生物學標志物主要是乙酰膽堿。神經細胞通過遞質傳遞信息，乙酰膽堿是腦內重要的神經遞質，對記憶力、注意力及學習能力的維持有重要作用。手術、麻醉及抗膽堿藥物等可能抑制中樞膽堿能系統，引起 POCD 的發生。血清抗膽堿能活力（serum anticholinergic activity，SAA）測定反應是內源性和外源性因素造成的抗膽堿毒性，SAA 反映了膽堿系統受到的抑制程度。外周血膽堿濃度下降及 SAA 增高是否與 POCD 相關目前存在爭議，這可能是與外周血游離膽堿濃度不能完全反映腦中膽堿能系統狀態[26]以及一些不能通過血腦屏障的對腦內膽堿系統無影響的藥物使得 SAA 測值偏高[27]有關。
4 甾體
目前發現的甾體類 POCD 生物學標志物主要是糖皮質激素。糖皮質激素是一種重要的應激激素，其分泌與手術刺激的嚴重性息息相關。應激狀態時，大腦通過下丘腦-垂體-腎上腺軸來刺激腎上腺釋放糖皮質激素。糖皮質激素所反映的應激反應在一定范圍內對機體是有利的。糖皮質激素濃度過高會造成海馬損傷從而引起認知功能損害[28]，但較低的糖皮質激素水平可能與機體自身調節受損有關而該類患者發生 POCD 的風險則更大[3]。許多研究發現高糖皮質激素水平與術后認知下降密切相關[28-29]，但也有研究發現發生 POCD 的患者糖皮質激素水平更低[3]，目前直接用外周血糖皮質激素濃度作為 POCD 的標志物仍存在爭議。
5 核酸物質
5.1 微 RNA（microRNA，miRNA）
miRNA 是參與基因轉錄后水平調控的非編碼 RNA，其長度為 20～24 個核苷酸。miRNA 作為疾病診斷的生物學標志物是目前研究的熱點，目前在多種腫瘤性疾病中找到了特異性 miRNA 作為生物學標志物。miRNA-572 是目前研究發現與 POCD 相關的 miRNA。Yu 等[30]觀察到膝關節置換術及髖關節置換術后患者認知功能下降伴隨血漿中 miRNA-572 水平下降，并發現其機制為 POCD 患者通過下調 miRNA-572 的表達以增加其下游神經細胞黏附因子 1（neural cell adhesion molecule 1，NCAM-1）的表達來修復認知功能的受損。NCAM-1 可以增加海馬區突觸的可塑性，提高神經細胞的變形性，修復衰老的神經細胞，從而提高認知、記憶和學習能力。通過檢測血清中 miRNA-572 可以反映這種修復情況進而早期發現發生 POCD 的患者。miRNA 是目前 POCD 研究的新領域，相對于其他標志物，miRNA 不僅濃度變化發生早、檢測率高，可實現多組分同時檢測時優越性明顯，且在外周血中表達穩定無顯著個體差異，具有高度特異性。POCD 的發病機制目前仍不清楚，可能是多因素導致的，單一 miRNA 作為外周血循環標志物可能敏感性不高，多種血漿靶 miRNA 聯合檢測有望成為 POCD 的理想生物學標志物。
5.2 載脂蛋白 E（apolipoprotein E，apoE）等位基因
apoE 是脂蛋白轉化與代謝過程的重要蛋白。神經系統內 apoE 維護突觸的可塑性，修復受損的神經細胞。apoE 的合成是由 ε2、ε3 和 ε4 這 3 個等位基因編碼，分別合成 apoE2、apoE3 和 apoE4 蛋白，腦內 apoE4 可以增加腦內 Aβ 濃度從而造成神經細胞損傷。通過檢測有無 apoEε4 等位基因可以預測神經細胞的易損性，從而判斷 POCD 是否容易發生。Cai 等[31]發現吸入麻醉后患者的認知功能下降與攜帶 apoEε4 等位基因有關，而經過靜脈麻醉后發生的 POCD 則與是否攜帶 apoEε4 等位基因無關。apoEε4 對 POCD 發生發展的影響可能受到麻醉方式的影響但具體機制不明，其作為生物學標志物特異性高但敏感性會受到麻醉方式等因素的影響。
6 其他
POCD 的生物學標志物除了蛋白質、多肽、脂類、甾體和核酸類物質外還有氧化應激反應產物。氧化應激反應產生的自由基會對大腦神經元造成損害從而影響術后認知功能。目前血循環中氧化應激產物與 POCD 相關性研究中報道較多的是丙二醛[6, 32]。Yang 等[33]發現丙二醛升高主要發生在吸入麻醉藥導致的 POCD 模型中。此外氧化應激還與多種疾病密切相關，如心腦血管病、神經退行性疾病、癌癥等。血循環氧化應激產物對于 POCD 的預測價值受手術類型、麻醉方式及基礎疾病的影響，其特異性及敏感性均不高。
7 結語
隨著世界人口年齡結構的改變，POCD 的發生率也隨之增加，POCD 將會引起越來越多的關注。目前 POCD 的診斷尚缺乏統一的標準，臨床上主要依賴于神經心理學評估，缺少理想的早期生物標志物。在外周血循環中找到理想的生物標志物將有利于 POCD 的早期發現并給予患者靶向治療及促進其認知功能早期恢復，這對于提高精準醫療水平至關重要。目前預測 POCD 的外周血循環生物學標志物種類繁多，但仍然缺乏敏感性及特異性高、臨床應用方便的標志物。miRNA 相較于其他類型的生物學標志物，具有血漿表達水平改變發生早及檢測手段特異性和敏感性高的特點，有望成為預測 POCD 發生發展的理想生物標志物。
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉和手術后出現的以記憶力、執行能力、信息加工速度等減退為主要臨床表現的圍手術期嚴重并發癥[1]。POCD 與輕度認知功能障礙相關但又不相同，它專指無精神異常的患者受到圍手術期各種因素影響后出現的認知功能障礙綜合征。POCD 的發生可導致患者疾病恢復延遲、生活質量降低、醫療費用增加、遠期預后變差，嚴重者可發展為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），從而給患者及社會造成沉重的經濟負擔[2]。隨著世界人口老齡化程度的不斷增加，接受手術的老年患者越來越多，POCD 發生率不斷增高，POCD 常在術后 2 周～2 個月逐漸發病，難以發覺，通過早期檢測血循環標志物預測 POCD 的發生進而尋找切實有效的防治措施尤為重要。外周血循環標本臨床應用方便可行，對患者創傷小；相對于小便等體液標本更能反映全身情況，受干擾小。目前研究發現 POCD 外周血循環標志物主要有蛋白質、多肽、脂類、甾體、核酸等，本文就這幾類外周血循環生物學標志物及其研究進展進行綜述。
1 蛋白質
目前在外周血中發現的與 POCD 相關的蛋白質主要有炎癥因子、炎癥相關蛋白、腦損傷相關蛋白、神經修復相關蛋白、AD 相關蛋白。
1.1 炎癥因子
手術及麻醉均可以導致機體產生炎癥反應，釋放大量炎癥因子，這些因子包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）等，這些炎癥因子可以直接作用于神經細胞造成損害，也可以通過作用于小膠質細胞誘導其釋放大量炎癥因子來損害神經細胞。記憶和學習的過程依賴海馬區域，此處有大量炎癥因子受體，該處的受損是造成術后認知功能下降的主要原因。目前最常用于預測和診斷 POCD 的炎癥因子是 TNF-α 和 IL-6。目前炎癥因子對于 POCD 的預測作用存在爭議，外周血循環 TNF-α 及 IL 濃度是否與 POCD 存在相關性在不同實驗中結果不同[3-6]，其對 POCD 的預測敏感性受到手術類型的影響，這可能與不同手術類型所造成的炎癥程度差異有關。此外，許多疾病狀態可能對炎癥因子的表達產生影響，如免疫功能受損患者不能在損傷及應激狀態下產生足夠的炎癥因子。炎癥因子可能是造成 POCD 的危險因素之一，但因受到多種因素影響，所以其作為 POCD 的預測標志物特異性不高。
1.2 炎癥相關因子
1.2.1 C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）
CRP 是機體受到感染或損傷時由肝臟合成的急性期蛋白，它具有促炎和抗炎雙重作用，是反映非特異性炎癥的標志物。CRP 與炎癥因子類似，是導致 POCD 的危險因素，但其作為 POCD 發生的獨立預測標志物受到多種因素干擾如自身免疫疾病、手術類型等，特異性不高[4, 6-7]。
1.2.2 高遷移率族蛋白 1（high mobility group box-1 protein，HMGB-1）
HMGB-1 是一種晚期促炎因子。不同于早期出現的 TNF-α、IL-6 等早期促炎細胞因子，HMGB-1 主要在炎癥晚期出現，且持續時間更長，其可以促進巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞分泌細胞因子，加重炎癥反應。Lin 等[5]研究了胃腸手術的患者發現 POCD 患者外周血循環中 HMGB-1 表達明顯增高。同時，He 等[8]發現 HMGB-1 可通過增加血腦屏障通透性來參與 POCD 的發生發展。HMGB-1 參與介導的海馬區域神經元細胞慢性持續性損害可能是導致 POCD 的主要原因，相比于早期急性炎癥因子，HMGB-1 可能與 POCD 關系更加密切。
1.2.3 趨化因子
趨化因子是指具有趨化白細胞到達炎癥部位的蛋白質。目前在 POCD 的研究中發現可以作為外周血生物學標志物的有趨化因子 CC 家族中的 CCL2、CCL7、CCL20、CCL23。不同的趨化因子特異地趨化不同的免疫細胞。在結直腸手術及頸動脈剝離術中均已發現外周血循環趨化因子與 POCD 相關[9-10]。趨化因子是近年來發現的在 POCD 患者中高表達的蛋白質，與炎癥因子及其他炎癥相關蛋白相比，其對于 POCD 預測的特異性有待進一步進行驗證。
1.2.4 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）
MMP 是鋅離子依賴性的肽鏈內切酶，其生物學功能主要是降解細胞外基質蛋白質。內皮細胞、巨噬細胞、肌細胞均可分泌 MMP。MMP 可分為膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、弗林蛋白酶活化的 MMP 和其他分泌型 MMP。
MMP-9 屬于明膠酶類，其主要由炎性細胞分泌，早期炎癥因子的釋放能促進其表達，MMP-9 的過表達會影響血管基質膜的完整性，導致血腦屏障的破壞，造成腦組織的水腫和炎癥因子、炎癥細胞的浸潤。Xie 等[11]在髖關節置換術中發現 POCD 患者血漿中 MMP-9 顯著增高。這與 Gaudet 等[12]在頸內動脈內膜剝離術中的研究結果一致。MMP-9 反映了炎癥對血腦屏障的特異性損害，其血漿表達水平與 POCD 的發生密切相關。
1.2.5 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）
NGAL 主要在中性粒細胞中表達，也少量表達于腎臟、前列腺、呼吸及消化道內皮細胞中。NGAL 在炎癥狀態下被大量釋放，Hovens 等[13]的研究發現 TNF-α 及 IL-6 在術后早期升高，而術后 14 d 則已經恢復正常，而 NGAL 在術后 14 d 仍持續保持較高水平，參與了 POCD 的發生過程。相比于早期炎癥因子，NGAL 反映了炎癥對組織造成的持續性損害。此外，NGAL 與 MMP-9 密切相關，其與 MMP-9 形成復合物，可促進 MMP-9 對基底膜的降解，加重血腦屏障的破壞，導致腦損傷。由于手術造成的急性腎損傷也會導致 NGAL 的大量表達，因此在合并急性腎損傷的患者中 NGAL 對于 POCD 的預測作用會受到影響。
1.3 腦損傷相關蛋白
術后學習、記憶力及信息處理能力的下降與麻醉、手術及體外循環過程對神經的損害有關。當神經細胞受損死亡后，神經細胞內特異性蛋白釋放到腦脊液中，通過受損的血腦屏障到達外周血循環中。因此這些蛋白在外周血中的表達水平可以反映神經細胞受損的程度。目前常用來預測和診斷 POCD 的腦損傷相關蛋白有 S100-β 蛋白、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）。
1.3.1 S100-β 蛋白
S100-β 蛋白是一種鈣離子結合蛋白，主要存在于神經膠質細胞。S100-β 蛋白發揮著營養和損傷神經的雙重作用，高濃度的 S100-β 蛋白具有神經毒性。腦脊液中 S100-β 蛋白與腦損傷相關性好，但是外周血循環中 S100-β 蛋白的測定受到血腦屏障通透性的影響，不同類型手術對血腦屏障通透性的影響不同，因此在不同手術類型中外周血循環 S100-β 蛋白與 POCD 相關性不同[14]，這干擾了 S100-β 蛋白對 POCD 的診斷。雖然 S100-β 蛋白主要在神經細胞中表達，但脂肪細胞、軟骨細胞也可以合成，當機體有創傷時脂肪細胞受到破壞也會釋放 S100-β 蛋白，這影響了其作為 POCD 外周血循環標志物的特異性。
1.3.2 NSE
NSE 是參與糖酵解途徑的酶，在神經細胞和神經內分泌細胞以及這些細胞所引發的腫瘤細胞中濃度較高。與 S100-β 相似，在不同實驗中其與 POCD 的相關性存在差異[15-16]。雖然 NSE 高表達于神經細胞，但外周神經內分泌細胞也可分泌這種蛋白，如小細胞肺癌患者血漿中 NSE 表達增高。紅細胞也可少量表達 NSE，故體外循環所造成的溶血也會使血漿 NSE 表達增高。外周血 NSE 測定也會受到血腦屏障的影響。因此外周血循環 NSE 對 POCD 預測的敏感性及特異性均不理想。
1.3.3 GFAP
GFAP 是參與中樞神經系統星型膠質細胞骨架形成的蛋白。當腦損傷，細胞壞死并且血腦屏障破壞時，GFAP 可被釋放到外周血循環中。研究發現 GFAP 在顱內出血患者的診斷中特異度為 0.97，靈敏度為 0.8[17]。GFAP 在 POCD 的患者中的應用還處于起步階段。Rappold 等[18]研究了肩部手術的患者，發現發生 POCD 的患者伴隨著血漿 GFAP 水平的增高。雖然外周也存在 GFAP 但外周系統所表達的 GFAP 不能被中樞神經系統的 GFAP 單克隆抗體檢測出來[19]，提示中樞神經系統 GFAP 的檢測對預測 POCD 發生的特異性較高。
1.4 神經修復蛋白
1.4.1 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）
BDNF 是廣泛分布于中樞神經系統的蛋白，通過與其受體酪氨酸蛋白激酶 B 及相對分子質量為 75×103的腫瘤壞死因子家族中的神經營養素受體結合發揮效能，其在神經元的分化、生長及存活中均起著重要作用。BDNF 在中樞神經系統及外周神經系統均存在，但主要存在于中樞神經系統。無論哪種手術類型，海馬 CA1 區 BDNF 水平的下降都與 POCD 的發生相關[13]。而血漿中 BDNF 對于其在腦內濃度的反應主要受到血腦屏障的影響，不同手術類型可能造成的血腦屏障損害不同，這將干擾血漿 BDNF 作為 POCD 外周血循環標志物的敏感性，因此在不同實驗中血漿 BDNF 與 POCD 發生的相關性存在差異[6, 9]。
1.4.2 胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）
IGF-1 是一種主要由肝臟合成的結構與胰島素類似的參與生長激素生理作用過程的必需蛋白質。IGF-1 廣泛存在于腦組織特別是海馬組織中，在神經元生長、分化、能量代謝、神經保護等方面起著重要作用。IGF-1 可以降低腦中 β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的水平，阻止 tau 蛋白異常磷酸化，從而保護腦功能增強學習和記憶能力。IGF-1 血漿中的表達水平與術后認知功能呈正相關。Jiang 等[20]研究了進行頭頸部手術的患者，發現患者血循環中 IGF-1 水平下降，其參與了 POCD 的發生過程，可見術前低水平的 IGF-1 可能是預測 POCD 發生的危險因素之一。
1.4.3 脂聯素
脂聯素是由脂肪組織分泌的具有抗炎、抗凋亡、抗氧化、降血糖功能的蛋白質。脂聯素對細胞、組織、器官具有保護作用。目前研究已證實脂聯素可以減輕中樞促炎因子的釋放，從而起到對認知功能的保護作用[21]，此外，脂聯素還與瘦素有協同作用，可以增強瘦素的腦保護功能。Xie 等[11]研究了進行髖關節置換手術的患者，發現發生 POCD 的患者伴隨著血漿脂聯素的下降和炎癥相關因子的升高，認為脂聯素可能通過抗炎機制起到保護作用。脂聯素在輕度認知功能發展過程中的腦保護作用已經被證實[22]，脂聯素是否在圍手術期中針對手術及麻醉等刺激因素具有腦保護作用還有待進一步研究來驗證。
1.4.4 瘦素
瘦素是脂肪組織合成的蛋白質類激素。中樞系統中瘦素受體不僅在下丘腦中表達，在其他腦組織尤其是海馬中也有表達。瘦素通過加強 N-甲基-D-天門冬氨酸介導的長時程增強和長時程抑制來增強學習和記憶能力，但張媛等[9]研究表明結直腸手術患者中發生 POCD 的患者術前血漿瘦素水平低于未發生 POCD 的患者。瘦素對于學習和記憶力調節呈劑量依賴性，即一定濃度范圍內，隨著瘦素劑量增加，可增強學習和記憶能力，但超出這個范圍，可能會產生抑制作用。
1.5 AD 相關蛋白
Aβ 是由淀粉樣蛋白前體序列斷裂形成的，是形成大腦皮質老年斑的主要成分，其可溶性二聚體可以有效削弱突觸結構和功能。tau 蛋白是微管的主要成分，當其過度磷酸化之后會造成微管解聚影響軸突的轉運，且磷酸化的 tau 蛋白會相互結合，在腦內大量沉積。tau 蛋白、Aβ 的大量纏結造成神經細胞損傷是 AD 的重要發病機制。POCD 與 AD 具有類似的發病機制。目前可通過腦脊液中 Aβ 與 tau 蛋白的檢測來診斷 AD，同理，可以通過檢測腦脊液 Aβ 與 tau 蛋白來預測 POCD 的發生。目前 Xie 等[23]研究發現術前腦脊液 Aβ 與 tau 蛋白比值與術后認知功能改變相關，因此術前腦脊液中 Aβ 與 tau 蛋白比值可作為標志物預測易發生 POCD 的高危人群，血漿 Aβ42 與 Aβ40 升高與 POCD 的相關性在心臟手術患者中也得到了證實[24]，但血漿 Aβ 及 tau 蛋白濃度受到血腦屏障的影響，對于發現 POCD 的敏感性低于腦脊液中 Aβ 及 tau 蛋白。
2 多肽
目前發現的多肽類 POCD 生物學標志物主要是和肽素。和肽素是前精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）原 C 末端的一部分。和肽素和 AVP 來源相同，兩者在血漿中的變化趨勢一致，但和肽素的檢測相比 AVP 的檢測具有穩定性好，檢測敏感性高的優勢，這使得和肽素可測定作為 AVP 測定的替代品用于臨床研究。血漿和肽素水平與腦出血及腦梗死嚴重程度的相關性已被證實，但在 POCD 發生發展中的作用目前研究尚少。血漿和肽素的表達水平反映了下丘腦-垂體-腎上腺素軸的活躍程度及機體的應激反應水平。Dong 等[25]研究了冠狀動脈搭橋患者，發現血漿和肽素升高是發生 POCD 的獨立預測因素，且和肽素的曲線下面積為 0.870，高于年齡對 POCD 的預測效能，由此認為和肽素是冠狀動脈搭橋手術后發生認知功能障礙的有效預測因子。心臟手術中血流動力學波動及體外循環等所導致的強烈應激反應是這類手術造成 POCD 的主要介導因素，和肽素在此類手術類型中對 POCD 的預測效能好，但在其他手術類型中，應激可能不是導致 POCD 的關鍵因素，這將影響和肽素對于 POCD 的預測作用。
3 脂類
目前發現的脂類 POCD 生物學標志物主要是乙酰膽堿。神經細胞通過遞質傳遞信息，乙酰膽堿是腦內重要的神經遞質，對記憶力、注意力及學習能力的維持有重要作用。手術、麻醉及抗膽堿藥物等可能抑制中樞膽堿能系統，引起 POCD 的發生。血清抗膽堿能活力（serum anticholinergic activity，SAA）測定反應是內源性和外源性因素造成的抗膽堿毒性，SAA 反映了膽堿系統受到的抑制程度。外周血膽堿濃度下降及 SAA 增高是否與 POCD 相關目前存在爭議，這可能是與外周血游離膽堿濃度不能完全反映腦中膽堿能系統狀態[26]以及一些不能通過血腦屏障的對腦內膽堿系統無影響的藥物使得 SAA 測值偏高[27]有關。
4 甾體
目前發現的甾體類 POCD 生物學標志物主要是糖皮質激素。糖皮質激素是一種重要的應激激素，其分泌與手術刺激的嚴重性息息相關。應激狀態時，大腦通過下丘腦-垂體-腎上腺軸來刺激腎上腺釋放糖皮質激素。糖皮質激素所反映的應激反應在一定范圍內對機體是有利的。糖皮質激素濃度過高會造成海馬損傷從而引起認知功能損害[28]，但較低的糖皮質激素水平可能與機體自身調節受損有關而該類患者發生 POCD 的風險則更大[3]。許多研究發現高糖皮質激素水平與術后認知下降密切相關[28-29]，但也有研究發現發生 POCD 的患者糖皮質激素水平更低[3]，目前直接用外周血糖皮質激素濃度作為 POCD 的標志物仍存在爭議。
5 核酸物質
5.1 微 RNA（microRNA，miRNA）
miRNA 是參與基因轉錄后水平調控的非編碼 RNA，其長度為 20～24 個核苷酸。miRNA 作為疾病診斷的生物學標志物是目前研究的熱點，目前在多種腫瘤性疾病中找到了特異性 miRNA 作為生物學標志物。miRNA-572 是目前研究發現與 POCD 相關的 miRNA。Yu 等[30]觀察到膝關節置換術及髖關節置換術后患者認知功能下降伴隨血漿中 miRNA-572 水平下降，并發現其機制為 POCD 患者通過下調 miRNA-572 的表達以增加其下游神經細胞黏附因子 1（neural cell adhesion molecule 1，NCAM-1）的表達來修復認知功能的受損。NCAM-1 可以增加海馬區突觸的可塑性，提高神經細胞的變形性，修復衰老的神經細胞，從而提高認知、記憶和學習能力。通過檢測血清中 miRNA-572 可以反映這種修復情況進而早期發現發生 POCD 的患者。miRNA 是目前 POCD 研究的新領域，相對于其他標志物，miRNA 不僅濃度變化發生早、檢測率高，可實現多組分同時檢測時優越性明顯，且在外周血中表達穩定無顯著個體差異，具有高度特異性。POCD 的發病機制目前仍不清楚，可能是多因素導致的，單一 miRNA 作為外周血循環標志物可能敏感性不高，多種血漿靶 miRNA 聯合檢測有望成為 POCD 的理想生物學標志物。
5.2 載脂蛋白 E（apolipoprotein E，apoE）等位基因
apoE 是脂蛋白轉化與代謝過程的重要蛋白。神經系統內 apoE 維護突觸的可塑性，修復受損的神經細胞。apoE 的合成是由 ε2、ε3 和 ε4 這 3 個等位基因編碼，分別合成 apoE2、apoE3 和 apoE4 蛋白，腦內 apoE4 可以增加腦內 Aβ 濃度從而造成神經細胞損傷。通過檢測有無 apoEε4 等位基因可以預測神經細胞的易損性，從而判斷 POCD 是否容易發生。Cai 等[31]發現吸入麻醉后患者的認知功能下降與攜帶 apoEε4 等位基因有關，而經過靜脈麻醉后發生的 POCD 則與是否攜帶 apoEε4 等位基因無關。apoEε4 對 POCD 發生發展的影響可能受到麻醉方式的影響但具體機制不明，其作為生物學標志物特異性高但敏感性會受到麻醉方式等因素的影響。
6 其他
POCD 的生物學標志物除了蛋白質、多肽、脂類、甾體和核酸類物質外還有氧化應激反應產物。氧化應激反應產生的自由基會對大腦神經元造成損害從而影響術后認知功能。目前血循環中氧化應激產物與 POCD 相關性研究中報道較多的是丙二醛[6, 32]。Yang 等[33]發現丙二醛升高主要發生在吸入麻醉藥導致的 POCD 模型中。此外氧化應激還與多種疾病密切相關，如心腦血管病、神經退行性疾病、癌癥等。血循環氧化應激產物對于 POCD 的預測價值受手術類型、麻醉方式及基礎疾病的影響，其特異性及敏感性均不高。
7 結語
隨著世界人口年齡結構的改變，POCD 的發生率也隨之增加，POCD 將會引起越來越多的關注。目前 POCD 的診斷尚缺乏統一的標準，臨床上主要依賴于神經心理學評估，缺少理想的早期生物標志物。在外周血循環中找到理想的生物標志物將有利于 POCD 的早期發現并給予患者靶向治療及促進其認知功能早期恢復，這對于提高精準醫療水平至關重要。目前預測 POCD 的外周血循環生物學標志物種類繁多，但仍然缺乏敏感性及特異性高、臨床應用方便的標志物。miRNA 相較于其他類型的生物學標志物，具有血漿表達水平改變發生早及檢測手段特異性和敏感性高的特點，有望成為預測 POCD 發生發展的理想生物標志物。