病例介紹　患者，女，32歲，藏族，居于牧區，因“黏膜疼痛伴咳嗽、發熱10 d”于2018年10月13日入成都市第三人民醫院。入院前10 d，患者無明顯誘因出現左側頰黏膜疼痛，且有咳嗽，咳白色泡沫痰，伴氣促、惡心、干嘔，無畏寒、寒戰及出血表現，癥狀逐漸加重，遂于康定市某醫院就診，測體溫38.3℃，查血常規提示白細胞計數37.9×10⁹/L，為進一步治療前來成都市第三人民醫院就診，收入血液科。患者既往體健。

入院體格檢查：體溫36.1℃，脈搏72次/min，呼吸頻率19次/min，血壓94/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。淺表淋巴結腫大，牙齦增生腫脹，咽部充血，扁桃體Ⅱ度腫大，胸骨無壓痛，心肺腹無陽性體征。2018年10月13日血常規示白細胞計數34.71×10⁹/L，紅細胞計數2.50×10¹²/L，血紅蛋白79 g/L，血小板計數55×10⁹/L，異常細胞百分比6.0%。骨髓涂片顯示形態考慮急性髓細胞性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）M5型。進一步完善細胞化學染色、流式細胞學、細胞遺傳學、分子學等檢查后診斷為AML-M5（核仁磷酸蛋白1基因突變和fms樣酪氨酸激酶3基因內部串聯重復序列突變）。10月19日行IA（伊達比星+阿糖胞苷）方案誘導化學治療后患者病情未緩解，11月22日行CLAG（克拉屈濱+阿糖胞苷+重組人粒細胞集落刺激因子）方案再誘導化學治療。

2018年11月29日患者訴鼻導管吸氧后左鼻腔疼痛，體格檢查見左側鼻腔黏膜局部小破損，予維生素AD滴劑滴鼻保持鼻腔濕潤，予可樂必妥液+金霉素軟膏局部抗感染以及左氧氟沙星靜脈滴注全身抗感染。11月30日患者出現發熱（體溫37.7℃），且鼻黏膜破損加重，請耳鼻喉醫師會診后予完善鼻骨CT，結果顯示鼻骨未見異常，鼻中隔偏曲。患者當天中性粒細胞檢測結果為0，因粒細胞缺乏伴發熱，故升級抗菌藥物為亞胺培南西司他丁鈉，同時完善鼻拭子培養。12月3日患者仍發熱（體溫38.3℃），且出現鼻尖及左側鼻根部皮膚局部發黑伴腫脹，故經驗性加用萬古霉素及伏立康唑，同時予過氧化氫和生理鹽水局部清洗。12月4日患者體溫38.5℃，鼻部皮膚發黑范圍擴大，腫脹加重（圖1a），且血常規監測結果仍非常低，并出現氨基轉移酶升高，考慮到利奈唑胺在組織中濃度較高且副作用較萬古霉素小，故改為利奈唑胺抗革蘭陽性菌，并予靜脈輸注人免疫球蛋白、保肝和輸血等治療。12月6日患者鼻部分泌物培養結果示根毛霉（一種毛霉目真菌），故立即改伏立康唑為兩性霉素B脂質體靜脈滴注（10 mg/d快速加量至80 mg/d），次日加泊沙康唑（400 mg/次、2次/d）聯合治療。但幾日后患者鼻面部壞死的范圍仍繼續擴大，并出現前鼻孔塌陷直至堵塞（圖1b）。12月14日患者鼻部壞死范圍擴大（圖1c），再次復查CT，結果顯示鼻腔周圍軟組織腫脹，鼻腔內軟組織密度影并前鼻孔閉塞，雙側上頜竇及篩竇炎，鼻中隔向右偏曲，鼻骨未見異常，頭顱未見異常。12月17日體格檢查發現患者上唇齦溝與外界相通（圖1d），12月18日復查顯示血常規恢復正常，骨髓檢查示AML完全緩解骨髓象。但此時患者鼻面部壞死已經累及上唇，導致上唇齦溝與外界相通。因考慮根毛霉可能侵入眼眶、顱腦并危及生命，患者目前白血病緩解，血常規恢復，手術迫在眉睫，故于12月20日轉入耳鼻喉科手術。術前體格檢查示患者鞍鼻、外鼻及面部上至內眥以下+左沿鼻唇溝向外至眶下孔以內+右至右側鼻唇溝+下至上唇除唇緣皮膚及軟骨幾乎完全發黑壞死，邊界皮膚潰爛伴流膿，雙側前鼻孔塌陷，幾乎完全堵塞，無法窺及鼻腔，上唇齦溝與外界相通，切牙部分上牙齦稍有潰爛（圖1e）。患者于12月21日在全身麻醉下行經鼻腔鼻竇腫物切除+鼻翼腫物切除成形+鼻繼發畸形修復+篩竇開放+鼻側壁移位+鼻中隔矯正+顏面部軟組織帶蒂血管肌皮瓣成形+鼻面部清創縫合術。術后病理檢查（外鼻、上唇、鼻中隔、鼻面部）結果顯示重度慢性炎，急性變，表面糜爛、壞死，T淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤伴較多多核巨細胞反應，血管擴張、淤血，未見確切真菌感染。雖然壞死組織未查見真菌，但是仍考慮毛霉菌病可能性大，因為抗菌藥物使用已達2周，且送檢壞死組織較多，而病理科僅對部分標本進行切片檢查，可能導致未能檢測到根毛霉。術后患者繼續使用兩性霉素B（25 mg/d逐漸加量至50 mg/d）抗真菌，同時每日予生理鹽水、康復新液清洗創面后將凝膠海綿浸潤含兩性霉素B的溶液行局部填塞，面部覆蓋無菌紗布，觀察創面無新發壞死組織，手術傷口恢復良好（圖1f、1g）。耳鼻喉科計劃對患者分期行鼻部整形修復，但患者基于各種原因最后選擇出院口服泊沙康唑（治療15 d停用）抗真菌及甲苯磺酸索拉非尼治療白血病。

圖1 患者鼻部病變變化圖

a. 2018年12月4日患者鼻黏膜破損；b. 2018年12月9日患者鼻腔有塌陷，予無菌軟管支撐鼻腔，見黃色分泌物流出；c. 2018年12月14日患者鼻部壞死范圍擴大，邊界清晰，鼻腔塌陷加重，表面可見白色絨毛樣微生物生長；d. 2018年12月17日患者上唇齦溝與外界相通；e. 2018年12月21日患者手術前鼻部情況；f. 患者術后第7天鼻部情況；g. 患者術后第20天鼻部情況；h. 2019年3月1日患者返院復查時鼻部情況

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

2019年3月1日患者返院復查時見鼻部手術創面愈合可，皮膚結痂脫落（圖1h），自行予紗布覆蓋并佩戴口罩，未訴鼻內干燥不適，呼吸及進食未受影響，復查骨髓呈AML緩解象。患者選擇繼續院外口服泊沙康唑及甲苯磺酸索拉非尼（泊沙康唑用藥半個月后再次停藥），此后間斷于當地醫院復查。2019年10月患者出現骨痛，于當地醫院檢查提示全血細胞減少。2019年11月患者因骨痛加重返回成都市第三人民醫院就診，鼻部體格檢查結果與2019年3月相比變化不大，仍予紗布覆蓋。復查骨髓提示白血病復發，患者僅要求輸血支持，拒絕繼續治療，貧血改善后即離院。2020年3月7日隨訪患者，其稱在當地醫院輸血。2020年3月10日患者于家中去世。

討論　毛霉菌病是由毛霉目真菌引起的臨床罕見的致命性機會性真菌感染，免疫力低下是其易感因素^[1-3]。該病早期表現無特異性，早期診斷困難，病死率高，而血液系統惡性腫瘤合并毛霉菌病的病死率則更高^[4-6]。研究顯示，毛霉菌病的臨床發生率為每10萬人中0.034～1.23例，在血液惡性腫瘤患者中為每10萬人中1例，文獻報道在AML 患者中的發生率為1%～1.9%^[7-8]。該病具有侵襲血管和導致血管堵塞、組織缺血壞死的特點，常見的表型有鼻眶腦型、肺型、皮膚型、胃腸型及播散型等，血液系統腫瘤患者中肺型最常見，而糖尿病患者中鼻型最常見^{[5, 9-10]}。鼻竇為易受累部位，但也易侵及眼眶、顱腦及肺部等，導致病死率明顯上升，糖尿病合并毛霉菌病的病死率為44%，而惡性腫瘤合并毛霉菌病的病死率為60%以上^[5]。因毛霉菌病早期表現無特異性，一旦懷疑，需盡快完善檢查并盡早開啟治療。顯微鏡檢查、組織病理學檢查及培養是診斷的金標準，并可用于鑒別其他真菌，CT、MRI等影像學檢查可以確定病變部位、范圍及有無骨質破壞，并協助手術治療^{[2, 5, 11]}。為了實現早期診斷，目前臨床上正在嘗試多種方法如基因、聚合酶鏈反應和DNA檢測技術等^{[8, 12]}。Shigemura等^[13]就報道過采用聚合酶鏈反應檢測血清中毛霉目真菌DNA從而實現早期診斷的病例。然而，毛霉菌病的治療至今為止尚未取得明顯進展。兩性霉素B是一線治療藥物，泊沙康唑及艾沙康唑作為一線藥物的推薦強度較前者弱^{[2, 7, 14]}。有研究顯示兩性霉素B聯合卡泊芬凈有協同作用，治療侵襲性毛霉菌病可選擇脂質體兩性霉素B聯合泊沙康唑，盡早行清創手術可提高生存率，病情需要時可反復行清創手術^[15-18]，盡早用藥+及時清創手術可提高預后^{[2, 7, 14]}。有文獻報道確診時間大于6 d后用藥對比5 d內用藥，生存率由83%下降至49%^[19]。另有數據顯示，采用兩性霉素B聯合手術的患者存活率（70%）高于單用兩性霉素B（57%）或僅予手術治療（61%）^[14]。但Lanternier等^[20]的前瞻性研究顯示，與死亡相關的唯一因素是存在血液腫瘤或其他腫瘤。因此，積極控制基礎疾病+抗真菌+手術是改善預后的關鍵。

而關于本文中的病例，其病情進展快，在鼻黏膜破損后第5天即觀察到局部組織腫脹及發黑，盡管在第8天培養出根毛霉后立即更換了敏感抗菌藥物，但患者仍在10 d內出現鼻腔塌陷，最終鼻部毀損，毛霉菌病僅僅在20 d左右就“吃”掉了患者的鼻子。本病例的病情兇險，但經過微生物學、病理學、血液科、耳鼻喉科和麻醉科等多學科的團結協作，積極抗真菌及行清創手術等治療，最終白血病化學治療后緩解，毛霉菌病得到控制，為后期的治療贏得了時間。但我們也從中得到了一些經驗教訓：① 患者為牧區生活的藏民，衛生條件及衛生觀念均差，接觸牲畜及其糞便等富含真菌的環境，鼻腔溫暖濕潤有利于真菌著床，醫護人員需要付出更多的精力教會患者做口腔、鼻腔及肛周的護理，減少感染機會，且針對這類患AML、免疫力低下、長時間粒細胞缺乏的高危真菌感染人群，應該預防性抗真菌治療；② 由于毛霉菌病發生率低，我們病區既往從未診斷過該病，且鼻部感染中細菌及曲霉菌發生率均明顯高于毛霉目真菌，這導致治療之初我們經驗性選擇抗真菌的伏立康唑，而該藥恰恰對毛霉目真菌無效，因此我們建議，當無法確定病原菌時，選擇抗菌譜更廣的藥物或許可以避免造成嚴重的后果；③ 毛霉菌病需盡早行清創手術，但白血病化學治療低谷期的患者常常合并重度粒細胞缺乏，手術時機如何掌握值得探討，而本病例在12月6日培養出根毛霉時，雖然中性粒細胞檢測結果為0，當時能否立即行手術以挽救患者的鼻子值得深思和進一步探討。

綜上所述，本文詳細記錄了毛霉菌病侵蝕人體鼻部組織的動態連續性變化，可以讓大家更直觀地認識到毛霉菌病快速、侵襲性、毀滅性的破壞力。希望本病例給大家一些警示，讓更多的臨床工作者重視毛霉菌病的診斷和治療。

病例介紹　患者，女，32歲，藏族，居于牧區，因“黏膜疼痛伴咳嗽、發熱10 d”于2018年10月13日入成都市第三人民醫院。入院前10 d，患者無明顯誘因出現左側頰黏膜疼痛，且有咳嗽，咳白色泡沫痰，伴氣促、惡心、干嘔，無畏寒、寒戰及出血表現，癥狀逐漸加重，遂于康定市某醫院就診，測體溫38.3℃，查血常規提示白細胞計數37.9×10⁹/L，為進一步治療前來成都市第三人民醫院就診，收入血液科。患者既往體健。

入院體格檢查：體溫36.1℃，脈搏72次/min，呼吸頻率19次/min，血壓94/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。淺表淋巴結腫大，牙齦增生腫脹，咽部充血，扁桃體Ⅱ度腫大，胸骨無壓痛，心肺腹無陽性體征。2018年10月13日血常規示白細胞計數34.71×10⁹/L，紅細胞計數2.50×10¹²/L，血紅蛋白79 g/L，血小板計數55×10⁹/L，異常細胞百分比6.0%。骨髓涂片顯示形態考慮急性髓細胞性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）M5型。進一步完善細胞化學染色、流式細胞學、細胞遺傳學、分子學等檢查后診斷為AML-M5（核仁磷酸蛋白1基因突變和fms樣酪氨酸激酶3基因內部串聯重復序列突變）。10月19日行IA（伊達比星+阿糖胞苷）方案誘導化學治療后患者病情未緩解，11月22日行CLAG（克拉屈濱+阿糖胞苷+重組人粒細胞集落刺激因子）方案再誘導化學治療。

2018年11月29日患者訴鼻導管吸氧后左鼻腔疼痛，體格檢查見左側鼻腔黏膜局部小破損，予維生素AD滴劑滴鼻保持鼻腔濕潤，予可樂必妥液+金霉素軟膏局部抗感染以及左氧氟沙星靜脈滴注全身抗感染。11月30日患者出現發熱（體溫37.7℃），且鼻黏膜破損加重，請耳鼻喉醫師會診后予完善鼻骨CT，結果顯示鼻骨未見異常，鼻中隔偏曲。患者當天中性粒細胞檢測結果為0，因粒細胞缺乏伴發熱，故升級抗菌藥物為亞胺培南西司他丁鈉，同時完善鼻拭子培養。12月3日患者仍發熱（體溫38.3℃），且出現鼻尖及左側鼻根部皮膚局部發黑伴腫脹，故經驗性加用萬古霉素及伏立康唑，同時予過氧化氫和生理鹽水局部清洗。12月4日患者體溫38.5℃，鼻部皮膚發黑范圍擴大，腫脹加重（圖1a），且血常規監測結果仍非常低，并出現氨基轉移酶升高，考慮到利奈唑胺在組織中濃度較高且副作用較萬古霉素小，故改為利奈唑胺抗革蘭陽性菌，并予靜脈輸注人免疫球蛋白、保肝和輸血等治療。12月6日患者鼻部分泌物培養結果示根毛霉（一種毛霉目真菌），故立即改伏立康唑為兩性霉素B脂質體靜脈滴注（10 mg/d快速加量至80 mg/d），次日加泊沙康唑（400 mg/次、2次/d）聯合治療。但幾日后患者鼻面部壞死的范圍仍繼續擴大，并出現前鼻孔塌陷直至堵塞（圖1b）。12月14日患者鼻部壞死范圍擴大（圖1c），再次復查CT，結果顯示鼻腔周圍軟組織腫脹，鼻腔內軟組織密度影并前鼻孔閉塞，雙側上頜竇及篩竇炎，鼻中隔向右偏曲，鼻骨未見異常，頭顱未見異常。12月17日體格檢查發現患者上唇齦溝與外界相通（圖1d），12月18日復查顯示血常規恢復正常，骨髓檢查示AML完全緩解骨髓象。但此時患者鼻面部壞死已經累及上唇，導致上唇齦溝與外界相通。因考慮根毛霉可能侵入眼眶、顱腦并危及生命，患者目前白血病緩解，血常規恢復，手術迫在眉睫，故于12月20日轉入耳鼻喉科手術。術前體格檢查示患者鞍鼻、外鼻及面部上至內眥以下+左沿鼻唇溝向外至眶下孔以內+右至右側鼻唇溝+下至上唇除唇緣皮膚及軟骨幾乎完全發黑壞死，邊界皮膚潰爛伴流膿，雙側前鼻孔塌陷，幾乎完全堵塞，無法窺及鼻腔，上唇齦溝與外界相通，切牙部分上牙齦稍有潰爛（圖1e）。患者于12月21日在全身麻醉下行經鼻腔鼻竇腫物切除+鼻翼腫物切除成形+鼻繼發畸形修復+篩竇開放+鼻側壁移位+鼻中隔矯正+顏面部軟組織帶蒂血管肌皮瓣成形+鼻面部清創縫合術。術后病理檢查（外鼻、上唇、鼻中隔、鼻面部）結果顯示重度慢性炎，急性變，表面糜爛、壞死，T淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤伴較多多核巨細胞反應，血管擴張、淤血，未見確切真菌感染。雖然壞死組織未查見真菌，但是仍考慮毛霉菌病可能性大，因為抗菌藥物使用已達2周，且送檢壞死組織較多，而病理科僅對部分標本進行切片檢查，可能導致未能檢測到根毛霉。術后患者繼續使用兩性霉素B（25 mg/d逐漸加量至50 mg/d）抗真菌，同時每日予生理鹽水、康復新液清洗創面后將凝膠海綿浸潤含兩性霉素B的溶液行局部填塞，面部覆蓋無菌紗布，觀察創面無新發壞死組織，手術傷口恢復良好（圖1f、1g）。耳鼻喉科計劃對患者分期行鼻部整形修復，但患者基于各種原因最后選擇出院口服泊沙康唑（治療15 d停用）抗真菌及甲苯磺酸索拉非尼治療白血病。

圖1 患者鼻部病變變化圖

a. 2018年12月4日患者鼻黏膜破損；b. 2018年12月9日患者鼻腔有塌陷，予無菌軟管支撐鼻腔，見黃色分泌物流出；c. 2018年12月14日患者鼻部壞死范圍擴大，邊界清晰，鼻腔塌陷加重，表面可見白色絨毛樣微生物生長；d. 2018年12月17日患者上唇齦溝與外界相通；e. 2018年12月21日患者手術前鼻部情況；f. 患者術后第7天鼻部情況；g. 患者術后第20天鼻部情況；h. 2019年3月1日患者返院復查時鼻部情況

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

2019年3月1日患者返院復查時見鼻部手術創面愈合可，皮膚結痂脫落（圖1h），自行予紗布覆蓋并佩戴口罩，未訴鼻內干燥不適，呼吸及進食未受影響，復查骨髓呈AML緩解象。患者選擇繼續院外口服泊沙康唑及甲苯磺酸索拉非尼（泊沙康唑用藥半個月后再次停藥），此后間斷于當地醫院復查。2019年10月患者出現骨痛，于當地醫院檢查提示全血細胞減少。2019年11月患者因骨痛加重返回成都市第三人民醫院就診，鼻部體格檢查結果與2019年3月相比變化不大，仍予紗布覆蓋。復查骨髓提示白血病復發，患者僅要求輸血支持，拒絕繼續治療，貧血改善后即離院。2020年3月7日隨訪患者，其稱在當地醫院輸血。2020年3月10日患者于家中去世。

討論　毛霉菌病是由毛霉目真菌引起的臨床罕見的致命性機會性真菌感染，免疫力低下是其易感因素^[1-3]。該病早期表現無特異性，早期診斷困難，病死率高，而血液系統惡性腫瘤合并毛霉菌病的病死率則更高^[4-6]。研究顯示，毛霉菌病的臨床發生率為每10萬人中0.034～1.23例，在血液惡性腫瘤患者中為每10萬人中1例，文獻報道在AML 患者中的發生率為1%～1.9%^[7-8]。該病具有侵襲血管和導致血管堵塞、組織缺血壞死的特點，常見的表型有鼻眶腦型、肺型、皮膚型、胃腸型及播散型等，血液系統腫瘤患者中肺型最常見，而糖尿病患者中鼻型最常見^{[5, 9-10]}。鼻竇為易受累部位，但也易侵及眼眶、顱腦及肺部等，導致病死率明顯上升，糖尿病合并毛霉菌病的病死率為44%，而惡性腫瘤合并毛霉菌病的病死率為60%以上^[5]。因毛霉菌病早期表現無特異性，一旦懷疑，需盡快完善檢查并盡早開啟治療。顯微鏡檢查、組織病理學檢查及培養是診斷的金標準，并可用于鑒別其他真菌，CT、MRI等影像學檢查可以確定病變部位、范圍及有無骨質破壞，并協助手術治療^{[2, 5, 11]}。為了實現早期診斷，目前臨床上正在嘗試多種方法如基因、聚合酶鏈反應和DNA檢測技術等^{[8, 12]}。Shigemura等^[13]就報道過采用聚合酶鏈反應檢測血清中毛霉目真菌DNA從而實現早期診斷的病例。然而，毛霉菌病的治療至今為止尚未取得明顯進展。兩性霉素B是一線治療藥物，泊沙康唑及艾沙康唑作為一線藥物的推薦強度較前者弱^{[2, 7, 14]}。有研究顯示兩性霉素B聯合卡泊芬凈有協同作用，治療侵襲性毛霉菌病可選擇脂質體兩性霉素B聯合泊沙康唑，盡早行清創手術可提高生存率，病情需要時可反復行清創手術^[15-18]，盡早用藥+及時清創手術可提高預后^{[2, 7, 14]}。有文獻報道確診時間大于6 d后用藥對比5 d內用藥，生存率由83%下降至49%^[19]。另有數據顯示，采用兩性霉素B聯合手術的患者存活率（70%）高于單用兩性霉素B（57%）或僅予手術治療（61%）^[14]。但Lanternier等^[20]的前瞻性研究顯示，與死亡相關的唯一因素是存在血液腫瘤或其他腫瘤。因此，積極控制基礎疾病+抗真菌+手術是改善預后的關鍵。

而關于本文中的病例，其病情進展快，在鼻黏膜破損后第5天即觀察到局部組織腫脹及發黑，盡管在第8天培養出根毛霉后立即更換了敏感抗菌藥物，但患者仍在10 d內出現鼻腔塌陷，最終鼻部毀損，毛霉菌病僅僅在20 d左右就“吃”掉了患者的鼻子。本病例的病情兇險，但經過微生物學、病理學、血液科、耳鼻喉科和麻醉科等多學科的團結協作，積極抗真菌及行清創手術等治療，最終白血病化學治療后緩解，毛霉菌病得到控制，為后期的治療贏得了時間。但我們也從中得到了一些經驗教訓：① 患者為牧區生活的藏民，衛生條件及衛生觀念均差，接觸牲畜及其糞便等富含真菌的環境，鼻腔溫暖濕潤有利于真菌著床，醫護人員需要付出更多的精力教會患者做口腔、鼻腔及肛周的護理，減少感染機會，且針對這類患AML、免疫力低下、長時間粒細胞缺乏的高危真菌感染人群，應該預防性抗真菌治療；② 由于毛霉菌病發生率低，我們病區既往從未診斷過該病，且鼻部感染中細菌及曲霉菌發生率均明顯高于毛霉目真菌，這導致治療之初我們經驗性選擇抗真菌的伏立康唑，而該藥恰恰對毛霉目真菌無效，因此我們建議，當無法確定病原菌時，選擇抗菌譜更廣的藥物或許可以避免造成嚴重的后果；③ 毛霉菌病需盡早行清創手術，但白血病化學治療低谷期的患者常常合并重度粒細胞缺乏，手術時機如何掌握值得探討，而本病例在12月6日培養出根毛霉時，雖然中性粒細胞檢測結果為0，當時能否立即行手術以挽救患者的鼻子值得深思和進一步探討。

綜上所述，本文詳細記錄了毛霉菌病侵蝕人體鼻部組織的動態連續性變化，可以讓大家更直觀地認識到毛霉菌病快速、侵襲性、毀滅性的破壞力。希望本病例給大家一些警示，讓更多的臨床工作者重視毛霉菌病的診斷和治療。