病例介紹　患兒，男，6 d，因“皮膚鞏膜黃染 4 d，加重 9⁺ h”于 2020 年 1 月 14 日收入四川大學華西第二醫院新生兒科。出生后 2 d 患兒出現全身皮膚黃染，測經皮膽紅素為 11 mg/dL，未治療，皮膚黃染進行性加重，入院時經皮膽紅素為 26.9 mg/dL。病程中患兒無發熱、抽搐、嘔吐、少吃、少動、腹脹，無陶土色樣大便等。患兒系孕 3 產 1，孕 38⁺²周因胎膜早破、產程進展緩慢于四川大學華西第二醫院剖宮產娩出，出生體重 3 350 g，Apgar 評分 1-5-10 分鐘均為 10 分，入院時為混合喂養（母乳∶普通配方奶=2∶1），奶量約 500～600 mL/d。母親孕期合并“甲狀腺功能減退”，母親產前、產時、產后無發熱，產檢超聲提示“胎兒顱后凹池增寬”，其他孕期檢查結果無特殊。既往有異常妊娠史，2016 年“胎停”清宮 1 次，并于 2017 年再次“胎停”清宮，胚胎組織送病理檢查，提示“16-三體綜合征”。

入院體格檢查（查體）：體溫 36.7℃，脈搏 133 次/min，呼吸 49 次/min，血壓 70/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體重 3 kg，哭聲有力，精神差，全身皮膚、鞏膜重度黃染，無特殊體味，前囟平軟，約 1.5 cm×1.5 cm，心肺查體均無異常，肝臟肋下 1 cm，豎頸可，四肢肌張力減低，原始反射減弱。輔助檢查：血常規示白細胞計數 13.3×10⁹/L，中性粒細胞百分比 35.9%，血紅蛋白 145 g/L，血小板計數 367×10⁹/L，C 反應蛋白<0.8 mg/L；血生化示丙氨酸氨基轉移酶 96 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 147 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TB）496.4 μmol/L，未結合膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）439.5 μmol/L，結合膽紅素（direct bilirubin，DBIL）56.9 μmol/L，白蛋白 38.8 g/L，谷氨酰轉肽酶 191 U/L，空腹血糖 2.52 mmol/L。凝血功能：活化部分凝血活酶時間>300 s，凝血酶原時間 49.2 s，凝血酶時間 27.6 s，國際標準化比值 4.71，纖維蛋白原 50 mg/dL；血氣分析：pH 值 7.434，二氧化碳分壓 30 mm Hg，氧分壓 51.2 mm Hg，碳酸氫根 12.8 mmol/L，血乳酸 6.2 mmol/L。血型 A 型 RHD 陽性。大小便常規無異常，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶正常。頭顱、肝膽胰脾彩色多普勒超聲正常。

診治經過：入院后給予普通配方奶+母乳混合喂養，予加強光療，輸注白蛋白等治療，家屬拒絕換血治療。經上述治療后膽紅素水平無顯著降低，同時患兒出現嗜睡、反應差，解醬油色小便。查體發現全身瘀斑瘀點，肝臟肋下 3.5 cm。給予反復輸注血漿、纖維蛋白原、凝血酶原復合物、冷沉淀等治療后，凝血功能仍無好轉，并出現血紅蛋白（最低 85 g/L）及血小板（最低 44×10⁹/L）進行性下降，予紅細胞及血小板輸注支持治療。因患兒出現多器官功能障礙，入院后初步診斷考慮敗血癥及宮內感染可能性大，先后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合氨芐西林鈉、美羅培南等抗感染。但患兒入院后無明顯感染灶，病原學檢查均為陰性（痰培養、血培養、TORCH 全套、手足口病毒核酸檢測、EB 病毒核酸檢測、人巨細胞病毒 DNA、輸血免疫全套、甲肝抗體、丁肝抗原、戊肝抗體均陰性）。

出生后 10 d（入院后 4 d）回顧患兒病程及檢查結果提示：IBIL 逐漸下降，DBIL 進行性升高，結合患兒混合喂養下合并嚴重凝血功能障礙，且伴有低血糖（2.52 mmol/L，參考范圍 3.3～5.3 mmol/L），乳酸（6.2 mmol/L，參考范圍 0.7～3.1 mmol/L）、血氨（95 μmol/L，參考范圍 9～30 μmol/L）、β-羥丁酸（0.62 mmol/L，參考范圍 0～0.27 mmol/L）、丙酮酸（165.8 μmol/L，參考范圍 20～100 μmol/L）等代謝指標升高，考慮遺傳代謝性肝病可能。新生兒血串聯質譜檢查提示：精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，疑診希特林蛋白缺乏癥。給予無乳糖深度水解配方奶喂養、補充脂溶性維生素等治療，患兒生化指標均明顯好轉（圖 1）。入院后 10 d（生后 14 d），患兒皮膚黃染消退，精神可，哭聲大，心肺查體無異常，肝臟回縮至肋下 1 cm，小便顏色正常，TB 降至 75.5 μmol/L（參考范圍 2～210 μmol/L），肝酶丙氨酸氨基轉移酶 43 U/L（參考范圍<49 U/L）、門冬氨酸氨基轉移酶 63 U/L（參考范圍<49 U/L）、凝血功能活化部分凝血活酶時間 39.0 s（參考范圍 45～65 s）、凝血酶原時間 13.1 s（參考范圍 13～20 s）、凝血酶時間 22.4 s（參考范圍 14～21 s）、國際標準化比率 1.24（參考范圍 0.8～1.5）、纖維蛋白原 138 mg/dL（參考范圍 200～400 mg/dL）、血紅蛋白（156 g/L，參考范圍 138～198 g/L）及血小板計數［224×10⁹/L，參考范圍（100～300）×10⁹/L］均明顯好轉后于 2020 年 1 月 28 日出院。

圖1 患兒住院期間膽紅素及肝酶變化趨勢

黑箭表示開始予無乳糖深度水解配方奶喂養；a. TB 變化趨勢圖；b. IBIL 變化趨勢圖；c. DBIL 變化趨勢圖；d. 肝酶丙氨酸氨基轉移酶和門冬氨酸氨基轉移酶變化趨勢圖

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疾病確診：患兒持續無乳糖深度水解配方奶喂養，1 月齡時全外顯子二代基因測序（武漢康圣達醫學檢驗所）示患兒GALT基因發現兩處突變（c.378-2A>T 及 c.1018G>A，分別位于 9 號染色體 5 號外顯子附近內含子和 10 號外顯子）；其中，c.378-2A> T為內含子的剪切位點突變，尚無法預測其所致的氨基酸改變；c.1018G> A為錯義突變，導致氨基酸改變p.E340K）。其父母行一代基因測序驗證后證實兩處突變分別來自父母，父母無臨床表型，但患兒構成復合雜合突變（圖 2、 3），符合疾病隱性遺傳規律，故診斷為經典型半乳糖血癥。

圖2 GALT基因 5 號外顯子測序

紅箭表示基因突變位點；a. 患兒存在 c.378-2A>T 雜合突變（染色體位置：chr9:34647827）；b. 父親為野生型；c. 母親存在相同的 c.378-2A>T 雜合突變

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圖3 GALT基因 10 號外顯子測序

紅箭表示基因突變位點；a. 患兒存在 c.1018G>A 雜合突變（染色體位置：chr9:34649520）；b. 父親存在相同的 c.1018G>A 雜合突變；c. 母親為野生型

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隨訪：患兒于我院兒童保健科隨訪 1 年，以我國九省/市兒童體格發育表作為參考標準，與同年齡同性別的兒童進行體格生長比較評價，結果采用標準差記分法（Z 積分），計算 Z 值，Z 值在±2 以內為正常范圍。患兒 1 月齡時，體重 3.7 kg（Z=?1.47），身長 53 cm（Z=?0.84），頭圍 37 cm（Z=0.08）；6 月齡時，體重 8.3 kg（Z=?0.1），身長 66.8 cm（Z=?0.63），頭圍 43.5 cm（Z=?0.01）；12 月齡時，體重 10.25 kg（Z=0.18），身長 77.5 cm（Z=0.35），頭圍 46.5 cm（Z=0.1）。

持續無乳糖配方奶喂養，于 6 月齡添加輔食，鼓勵水果、蔬菜、豆類、未發酵大豆制品、少量成熟乳酪（半乳糖含量<25 mg/100 g），但回避高量含乳糖食物，飲食均衡，進食習慣良好。神經心理發育提示 3 月齡抬頭，4 月齡翻身，6 月齡獨坐、爬，10 月齡能模仿成人動作，目前患兒 12 月齡，能無意識發“baba、mama”的音，但不能扶站。Gesell 發育量表測評：適應性發育商 82.02，大運動發育商 79.77，精細動作發育商 82.78，語言發育商 73.35，個人社會發育商 78.68，提示語言能區輕度發育遲緩。定期復查肝功能、膽紅素、維生素 D、血鈣、血半乳糖-1-磷酸均正常。

討論　半乳糖血癥是一種由于半乳糖代謝過程中酶缺陷引起的常染色體隱性遺傳病。半乳糖主要由母乳及乳類制品中的乳糖水解而成，乳糖在腸道乳糖酶的作用下水解為半乳糖和葡萄糖，半乳糖在腸道吸收入血后主要在肝臟經 Leloir 途徑代謝。在肝臟中，半乳糖先后在半乳糖激酶（galactokinase，GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-差向異構酶（uridine diphosphate galactose-4-epimerase，GALE）的作用下生成 1-磷酸葡萄糖，1-磷酸葡萄糖進入葡萄糖代謝途徑為機體供能^[1]。上述途徑中的半乳糖代謝酶的缺乏可導致半乳糖及其異常代謝產物在體內堆積，造成肝臟、腎臟、眼、腦等重要臟器損傷甚至死亡。存活下來的患者，遠期可因半乳糖代謝產物的毒性作用，發生神經系統發育異常如認知障礙以及白內障、卵巢功能不全等并發癥。根據酶缺陷的類型可將半乳糖血癥分為 3 型：GALT 缺乏型、GALE 缺乏型和 GALK 缺乏型 ^[2]。其中 GALT 缺乏型最為常見，被稱為經典型半乳糖血癥，本例患兒父母均攜帶GALT突變基因但無臨床表型，構成復合雜合突變，符合疾病隱性遺傳規律。

經典型半乳糖血癥患兒出生時多無異常表現，常在攝取母乳或含乳糖普通配方奶后數天發病，早期表現為喂養困難、黃疸、嘔吐、低血糖、嗜睡、腹瀉、肝功能異常、出血傾向和膿毒癥等，第 2～5 周病情惡化，可以出現多器官功能障礙等終末期臨床表現，其疾病的嚴重程度與 GALT 缺陷程度相關。未經及時診治，患兒多在新生兒期死亡，極少數幸存者也難以避免精神發育遲滯、白內障等遠期并發癥，少數輕癥患者僅僅有消化道的癥狀，但如果持續攝入正常乳糖飲食，在嬰幼兒期會逐漸出現生長遲緩及智力發育落后^[3-4]。因此盡早的識別及診斷非常重要，經典半乳糖血癥早期主要受累器官為肝臟，臨床上需與膽道閉鎖、宮內感染、希特林蛋白缺乏癥、酪氨酸血癥、尼曼-匹克氏病 C 型等做鑒別診斷。目前經典型半乳糖血癥實驗室診斷主要依賴新生兒篩查（newborn screening，NBS）、紅細胞 GALT 活性、基因檢測等。NBS 主要采用熒光定量檢測新生兒足底血濾紙片中的半乳糖含量，嬰兒是否接受過母乳或含乳糖配方奶喂養一般不影響熒光測定結果，但嬰兒 3 個月內接受過輸血治療可能使其出現假陰性。此外，足底血濾片無意中被加熱可能使結果呈假陽性。對于 NBS 陽性的嬰兒，均需考慮到經典半乳糖血癥的可能性，應早期給予飲食干預，并進一步檢測以明確診斷。紅細胞 GALT 活性喪失或基因檢測發現致病突變可確診本病^[5-8]。但是目前我國尚未常規開展半乳糖血癥的血串聯質譜篩查及酶學檢查，常規實驗室檢查難以診斷，因此容易造成漏診及誤診。

本例患兒以黃疸起病，病程中出現嗜睡、低血糖、肝臟腫大、多器官功能衰竭等，病情進展快，經光療、抗感染、改善凝血功能等治療，效果欠佳，且病情持續惡化。臨床診療中及時發現 DBIL 逐漸升高，總膽汁酸、血氨水平升高，行嬰兒肝炎相關病毒檢測均陰性，考慮肝臟相關代謝疾病可能。該患兒常規串聯質譜提示精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，并未行半乳糖測定，而臨床表現及串聯質譜的結果可見于希特林蛋白缺乏癥。希特林蛋白缺乏癥是由于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/腺嘌呤二核苷酸升高，引發各種代謝紊亂，抑制了糖酵解、糖異生、GALE，擾亂了蛋白質及核酸合成，同時抑制脂肪酸氧化，促進脂肪合成，也可導致半乳糖蓄積，造成多器官障礙，與半乳糖血癥的部分臨床表現重疊。由于目前國內新生兒血串聯質譜并未包含半乳糖測定，因此，該患兒的臨床表現，如黃疸、肝臟長大、肝功能異常使得在疾病診療過程中難以進行早期鑒別。但兩種綜合征均可通過不同的通路導致半乳糖蓄積，造成多器官障礙，因此二者治療都是予以低乳糖配方飲食，雖然早期診療中未確診半乳糖血癥，但因二者治療方案相似，所以予以無乳糖配方奶治療后患兒預后明顯改善。患兒在隨后 1 年的生長發育隨訪中，一直采用限制乳糖飲食治療，體格生長、大運動發育正常，患兒僅語言發育輕度落后，無其他精神發育異常表現，目前予以語言訓練中。

通過本例患兒的診療過程可見，對于生后早期出現黃疸、嘔吐、腹瀉、肝功能損傷、出血傾向的嬰兒，需考慮到半乳糖血癥的可能性，對于懷疑半乳糖血癥兒童，應立即停止半乳糖飲食的攝入^[5，9-10]。對于確診為經典型半乳糖血癥的患兒，需終身限制乳糖飲食，長期隨訪體格生長、營養狀態、神經系統發育、視覺系統、生殖功能等情況。

病例介紹　患兒，男，6 d，因“皮膚鞏膜黃染 4 d，加重 9⁺ h”于 2020 年 1 月 14 日收入四川大學華西第二醫院新生兒科。出生后 2 d 患兒出現全身皮膚黃染，測經皮膽紅素為 11 mg/dL，未治療，皮膚黃染進行性加重，入院時經皮膽紅素為 26.9 mg/dL。病程中患兒無發熱、抽搐、嘔吐、少吃、少動、腹脹，無陶土色樣大便等。患兒系孕 3 產 1，孕 38⁺²周因胎膜早破、產程進展緩慢于四川大學華西第二醫院剖宮產娩出，出生體重 3 350 g，Apgar 評分 1-5-10 分鐘均為 10 分，入院時為混合喂養（母乳∶普通配方奶=2∶1），奶量約 500～600 mL/d。母親孕期合并“甲狀腺功能減退”，母親產前、產時、產后無發熱，產檢超聲提示“胎兒顱后凹池增寬”，其他孕期檢查結果無特殊。既往有異常妊娠史，2016 年“胎停”清宮 1 次，并于 2017 年再次“胎停”清宮，胚胎組織送病理檢查，提示“16-三體綜合征”。

入院體格檢查（查體）：體溫 36.7℃，脈搏 133 次/min，呼吸 49 次/min，血壓 70/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體重 3 kg，哭聲有力，精神差，全身皮膚、鞏膜重度黃染，無特殊體味，前囟平軟，約 1.5 cm×1.5 cm，心肺查體均無異常，肝臟肋下 1 cm，豎頸可，四肢肌張力減低，原始反射減弱。輔助檢查：血常規示白細胞計數 13.3×10⁹/L，中性粒細胞百分比 35.9%，血紅蛋白 145 g/L，血小板計數 367×10⁹/L，C 反應蛋白<0.8 mg/L；血生化示丙氨酸氨基轉移酶 96 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 147 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TB）496.4 μmol/L，未結合膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）439.5 μmol/L，結合膽紅素（direct bilirubin，DBIL）56.9 μmol/L，白蛋白 38.8 g/L，谷氨酰轉肽酶 191 U/L，空腹血糖 2.52 mmol/L。凝血功能：活化部分凝血活酶時間>300 s，凝血酶原時間 49.2 s，凝血酶時間 27.6 s，國際標準化比值 4.71，纖維蛋白原 50 mg/dL；血氣分析：pH 值 7.434，二氧化碳分壓 30 mm Hg，氧分壓 51.2 mm Hg，碳酸氫根 12.8 mmol/L，血乳酸 6.2 mmol/L。血型 A 型 RHD 陽性。大小便常規無異常，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶正常。頭顱、肝膽胰脾彩色多普勒超聲正常。

診治經過：入院后給予普通配方奶+母乳混合喂養，予加強光療，輸注白蛋白等治療，家屬拒絕換血治療。經上述治療后膽紅素水平無顯著降低，同時患兒出現嗜睡、反應差，解醬油色小便。查體發現全身瘀斑瘀點，肝臟肋下 3.5 cm。給予反復輸注血漿、纖維蛋白原、凝血酶原復合物、冷沉淀等治療后，凝血功能仍無好轉，并出現血紅蛋白（最低 85 g/L）及血小板（最低 44×10⁹/L）進行性下降，予紅細胞及血小板輸注支持治療。因患兒出現多器官功能障礙，入院后初步診斷考慮敗血癥及宮內感染可能性大，先后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合氨芐西林鈉、美羅培南等抗感染。但患兒入院后無明顯感染灶，病原學檢查均為陰性（痰培養、血培養、TORCH 全套、手足口病毒核酸檢測、EB 病毒核酸檢測、人巨細胞病毒 DNA、輸血免疫全套、甲肝抗體、丁肝抗原、戊肝抗體均陰性）。

出生后 10 d（入院后 4 d）回顧患兒病程及檢查結果提示：IBIL 逐漸下降，DBIL 進行性升高，結合患兒混合喂養下合并嚴重凝血功能障礙，且伴有低血糖（2.52 mmol/L，參考范圍 3.3～5.3 mmol/L），乳酸（6.2 mmol/L，參考范圍 0.7～3.1 mmol/L）、血氨（95 μmol/L，參考范圍 9～30 μmol/L）、β-羥丁酸（0.62 mmol/L，參考范圍 0～0.27 mmol/L）、丙酮酸（165.8 μmol/L，參考范圍 20～100 μmol/L）等代謝指標升高，考慮遺傳代謝性肝病可能。新生兒血串聯質譜檢查提示：精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，疑診希特林蛋白缺乏癥。給予無乳糖深度水解配方奶喂養、補充脂溶性維生素等治療，患兒生化指標均明顯好轉（圖 1）。入院后 10 d（生后 14 d），患兒皮膚黃染消退，精神可，哭聲大，心肺查體無異常，肝臟回縮至肋下 1 cm，小便顏色正常，TB 降至 75.5 μmol/L（參考范圍 2～210 μmol/L），肝酶丙氨酸氨基轉移酶 43 U/L（參考范圍<49 U/L）、門冬氨酸氨基轉移酶 63 U/L（參考范圍<49 U/L）、凝血功能活化部分凝血活酶時間 39.0 s（參考范圍 45～65 s）、凝血酶原時間 13.1 s（參考范圍 13～20 s）、凝血酶時間 22.4 s（參考范圍 14～21 s）、國際標準化比率 1.24（參考范圍 0.8～1.5）、纖維蛋白原 138 mg/dL（參考范圍 200～400 mg/dL）、血紅蛋白（156 g/L，參考范圍 138～198 g/L）及血小板計數［224×10⁹/L，參考范圍（100～300）×10⁹/L］均明顯好轉后于 2020 年 1 月 28 日出院。

圖1 患兒住院期間膽紅素及肝酶變化趨勢

黑箭表示開始予無乳糖深度水解配方奶喂養；a. TB 變化趨勢圖；b. IBIL 變化趨勢圖；c. DBIL 變化趨勢圖；d. 肝酶丙氨酸氨基轉移酶和門冬氨酸氨基轉移酶變化趨勢圖

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疾病確診：患兒持續無乳糖深度水解配方奶喂養，1 月齡時全外顯子二代基因測序（武漢康圣達醫學檢驗所）示患兒GALT基因發現兩處突變（c.378-2A>T 及 c.1018G>A，分別位于 9 號染色體 5 號外顯子附近內含子和 10 號外顯子）；其中，c.378-2A> T為內含子的剪切位點突變，尚無法預測其所致的氨基酸改變；c.1018G> A為錯義突變，導致氨基酸改變p.E340K）。其父母行一代基因測序驗證后證實兩處突變分別來自父母，父母無臨床表型，但患兒構成復合雜合突變（圖 2、 3），符合疾病隱性遺傳規律，故診斷為經典型半乳糖血癥。

圖2 GALT基因 5 號外顯子測序

紅箭表示基因突變位點；a. 患兒存在 c.378-2A>T 雜合突變（染色體位置：chr9:34647827）；b. 父親為野生型；c. 母親存在相同的 c.378-2A>T 雜合突變

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圖3 GALT基因 10 號外顯子測序

紅箭表示基因突變位點；a. 患兒存在 c.1018G>A 雜合突變（染色體位置：chr9:34649520）；b. 父親存在相同的 c.1018G>A 雜合突變；c. 母親為野生型

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隨訪：患兒于我院兒童保健科隨訪 1 年，以我國九省/市兒童體格發育表作為參考標準，與同年齡同性別的兒童進行體格生長比較評價，結果采用標準差記分法（Z 積分），計算 Z 值，Z 值在±2 以內為正常范圍。患兒 1 月齡時，體重 3.7 kg（Z=?1.47），身長 53 cm（Z=?0.84），頭圍 37 cm（Z=0.08）；6 月齡時，體重 8.3 kg（Z=?0.1），身長 66.8 cm（Z=?0.63），頭圍 43.5 cm（Z=?0.01）；12 月齡時，體重 10.25 kg（Z=0.18），身長 77.5 cm（Z=0.35），頭圍 46.5 cm（Z=0.1）。

持續無乳糖配方奶喂養，于 6 月齡添加輔食，鼓勵水果、蔬菜、豆類、未發酵大豆制品、少量成熟乳酪（半乳糖含量<25 mg/100 g），但回避高量含乳糖食物，飲食均衡，進食習慣良好。神經心理發育提示 3 月齡抬頭，4 月齡翻身，6 月齡獨坐、爬，10 月齡能模仿成人動作，目前患兒 12 月齡，能無意識發“baba、mama”的音，但不能扶站。Gesell 發育量表測評：適應性發育商 82.02，大運動發育商 79.77，精細動作發育商 82.78，語言發育商 73.35，個人社會發育商 78.68，提示語言能區輕度發育遲緩。定期復查肝功能、膽紅素、維生素 D、血鈣、血半乳糖-1-磷酸均正常。

討論　半乳糖血癥是一種由于半乳糖代謝過程中酶缺陷引起的常染色體隱性遺傳病。半乳糖主要由母乳及乳類制品中的乳糖水解而成，乳糖在腸道乳糖酶的作用下水解為半乳糖和葡萄糖，半乳糖在腸道吸收入血后主要在肝臟經 Leloir 途徑代謝。在肝臟中，半乳糖先后在半乳糖激酶（galactokinase，GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-差向異構酶（uridine diphosphate galactose-4-epimerase，GALE）的作用下生成 1-磷酸葡萄糖，1-磷酸葡萄糖進入葡萄糖代謝途徑為機體供能^[1]。上述途徑中的半乳糖代謝酶的缺乏可導致半乳糖及其異常代謝產物在體內堆積，造成肝臟、腎臟、眼、腦等重要臟器損傷甚至死亡。存活下來的患者，遠期可因半乳糖代謝產物的毒性作用，發生神經系統發育異常如認知障礙以及白內障、卵巢功能不全等并發癥。根據酶缺陷的類型可將半乳糖血癥分為 3 型：GALT 缺乏型、GALE 缺乏型和 GALK 缺乏型 ^[2]。其中 GALT 缺乏型最為常見，被稱為經典型半乳糖血癥，本例患兒父母均攜帶GALT突變基因但無臨床表型，構成復合雜合突變，符合疾病隱性遺傳規律。

經典型半乳糖血癥患兒出生時多無異常表現，常在攝取母乳或含乳糖普通配方奶后數天發病，早期表現為喂養困難、黃疸、嘔吐、低血糖、嗜睡、腹瀉、肝功能異常、出血傾向和膿毒癥等，第 2～5 周病情惡化，可以出現多器官功能障礙等終末期臨床表現，其疾病的嚴重程度與 GALT 缺陷程度相關。未經及時診治，患兒多在新生兒期死亡，極少數幸存者也難以避免精神發育遲滯、白內障等遠期并發癥，少數輕癥患者僅僅有消化道的癥狀，但如果持續攝入正常乳糖飲食，在嬰幼兒期會逐漸出現生長遲緩及智力發育落后^[3-4]。因此盡早的識別及診斷非常重要，經典半乳糖血癥早期主要受累器官為肝臟，臨床上需與膽道閉鎖、宮內感染、希特林蛋白缺乏癥、酪氨酸血癥、尼曼-匹克氏病 C 型等做鑒別診斷。目前經典型半乳糖血癥實驗室診斷主要依賴新生兒篩查（newborn screening，NBS）、紅細胞 GALT 活性、基因檢測等。NBS 主要采用熒光定量檢測新生兒足底血濾紙片中的半乳糖含量，嬰兒是否接受過母乳或含乳糖配方奶喂養一般不影響熒光測定結果，但嬰兒 3 個月內接受過輸血治療可能使其出現假陰性。此外，足底血濾片無意中被加熱可能使結果呈假陽性。對于 NBS 陽性的嬰兒，均需考慮到經典半乳糖血癥的可能性，應早期給予飲食干預，并進一步檢測以明確診斷。紅細胞 GALT 活性喪失或基因檢測發現致病突變可確診本病^[5-8]。但是目前我國尚未常規開展半乳糖血癥的血串聯質譜篩查及酶學檢查，常規實驗室檢查難以診斷，因此容易造成漏診及誤診。

本例患兒以黃疸起病，病程中出現嗜睡、低血糖、肝臟腫大、多器官功能衰竭等，病情進展快，經光療、抗感染、改善凝血功能等治療，效果欠佳，且病情持續惡化。臨床診療中及時發現 DBIL 逐漸升高，總膽汁酸、血氨水平升高，行嬰兒肝炎相關病毒檢測均陰性，考慮肝臟相關代謝疾病可能。該患兒常規串聯質譜提示精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，并未行半乳糖測定，而臨床表現及串聯質譜的結果可見于希特林蛋白缺乏癥。希特林蛋白缺乏癥是由于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/腺嘌呤二核苷酸升高，引發各種代謝紊亂，抑制了糖酵解、糖異生、GALE，擾亂了蛋白質及核酸合成，同時抑制脂肪酸氧化，促進脂肪合成，也可導致半乳糖蓄積，造成多器官障礙，與半乳糖血癥的部分臨床表現重疊。由于目前國內新生兒血串聯質譜并未包含半乳糖測定，因此，該患兒的臨床表現，如黃疸、肝臟長大、肝功能異常使得在疾病診療過程中難以進行早期鑒別。但兩種綜合征均可通過不同的通路導致半乳糖蓄積，造成多器官障礙，因此二者治療都是予以低乳糖配方飲食，雖然早期診療中未確診半乳糖血癥，但因二者治療方案相似，所以予以無乳糖配方奶治療后患兒預后明顯改善。患兒在隨后 1 年的生長發育隨訪中，一直采用限制乳糖飲食治療，體格生長、大運動發育正常，患兒僅語言發育輕度落后，無其他精神發育異常表現，目前予以語言訓練中。

通過本例患兒的診療過程可見，對于生后早期出現黃疸、嘔吐、腹瀉、肝功能損傷、出血傾向的嬰兒，需考慮到半乳糖血癥的可能性，對于懷疑半乳糖血癥兒童，應立即停止半乳糖飲食的攝入^[5，9-10]。對于確診為經典型半乳糖血癥的患兒，需終身限制乳糖飲食，長期隨訪體格生長、營養狀態、神經系統發育、視覺系統、生殖功能等情況。