引用本文： 盧祺, 于濱生. 脊柱內植物的3D打印技術研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2016, 30(9): 1160-1165. doi: 10.7507/1002-1892.20160236 復制
3D打印技術是以數字模型文件為基礎，利用金屬粉末或塑料粉材等可黏合材料，通過逐層打印方式構造物體的一種快速成型技術[1-2]。醫用3D打印技術集計算機輔助設計、計算機輔助制造、數控技術、激光技術、高分子材料和三維CT技術等領域為一體，可根據患者個性化特點和臨床要求，快速、精準地打印病灶模型和合適的內植物，并應用于臨床。3D打印技術初期主要用于個性化手術方案設計、手術導板設計制作以及模擬手術，隨著3D打印技術與材料的發展，利用該技術制造骨科內植物已逐漸進入臨床應用階段[3-4]。目前3D打印的內植物及附件已用于人工髖關節置換[5]、人工膝關節置換[6]、骨盆置換[7]、椎體置換[8]及脊柱椎間融合[9]等。隨著3D打印在脊柱外科領域應用的日益廣泛，現對脊柱內植物的3D打印技術、打印材料、打印工藝進行總結，分析3D打印脊柱內植物主要存在的問題，以供臨床醫生與科研人員參考。
1 3D打印技術
目前，用于制備脊柱內植物的3D打印技術主要包括選擇性激光燒結技術（selective laser sintering，SLS）、選擇性激光熔融技術（selective laser melting，SLM）、電子束熔融技術（electron beam melting，EBM）。
1.1 SLS
SLS是使用高功率激光定點燒結小顆粒熱塑性材料粉末，利用激光的能量使粉末產生高溫并與相鄰粉末發生燒結反應，從而連接在一起的3D打印技術[10]。SLS最大優點為使用的成型材料十分廣泛，理論上任何加熱后能夠形成原子間黏結的粉末材料都可作為SLS的成型材料[11]。SLS不僅能快速制造各種復雜結構的支架，而且能夠通過選擇材料、調節工藝參數和后處理方法等，靈活控制醫用材料的微觀結構和力學性能[12]。將高分子復合材料聚已內酯（polycaprolactone, PCL）、羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/PCL與SLS技術相結合，可制造出微結構可控、多孔性、力學特性與組織相容性優越的骨修復支架，研究表明20%HA/PCL支架材料可顯著促進MSCs的增殖與分化[13-14]。OsteoFab是美國牛津性能材料公司提出的新一代植入物制造技術，其采用SLS技術打印OXPEKK聚合物材料，制造出具有高生物相容性和良好生物力學特性的脊柱內植物，目前該技術已經成功應用于臨床。
1.2 SLM
SLM是采用高精度激光束連續照射金屬粉末，將其定點快速完全熔化，結合快速冷卻凝固技術，分層疊加形成致密金屬零件的一種3D打印技術[15-16]。SLM最大優點是能夠逐層熔化各種金屬粉末生成形狀復雜的金屬零件。目前，適用于SLM的金屬材料主要有鐵合金、鎳合金、銅合金和鈦合金，其中鈦及其合金已廣泛應用于骨科內植物的制造[17]。有研究利用SLM打印類似人松質骨的鈦合金骨替代物，該多孔內植物孔隙率達83%、孔徑為500～600?μm，具有良好的骨傳導性，能有效促進骨生成[18]。SLM成型精度高，但成型速度較慢，往往需要二次熱處理，適用于小型、精度要求高的骨科內植物打印[19]。現已有多家公司利用SLM制造的脊柱椎間融合器上市并應用于臨床。
1.3 EBM
EBM是通過數字化控制，使用電子束槍產生高能電子束，選擇性地對已鋪設的金屬粉末進行選域掃描，使選定區域內的金屬粉末瞬間高溫熔化融合，通過層疊熔融，短時間內制造出任意形狀金屬零件的一種3D打印技術[20]。EBM的成型精度略遜于SLM，但具有成型速度快、效率高，能抽真空去除雜質并保留材料優異性能，高溫環境下一次成型，殘余應力低，無需進行二次熱處理等優勢[19-20]。有研究利用EBM制造了具有相互連通孔隙、幾何結構復雜的鈦合金內植物，并指出多孔鈦合金內植物具有良好的遠期骨整合效果和優越的軟組織生物相容性，提示利用這種3D打印技術可以為患者提供個性化定制快速成型的內植物[21]。國外已有多家假體廠家利用EBM進行脊柱內植物的制造，如4WEB、Joimax等公司的椎間融合器產品均已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）認證并上市。
2 3D打印材料
2.1 鈦及其合金材料
鈦及其合金因具有良好生物相容性，已廣泛應用于骨科內植物的制造。純鈦具有較高的耐腐蝕性，只要其表面被暴露在氧化性介質中，就能自發形成穩定的惰性氧化物層。如對植入物強度要求較高，可以選擇Ti-6Al-4V合金。Ti-6Al-4V是目前3D打印醫用內植物應用最普遍的材料，該材料具有良好的抗疲勞、耐腐蝕特性，比重較低，而且強度系數與彈性模量接近于人骨[22]，同時還具有良好的生物相容性、優異的抗腐蝕性與較高的機械強度[23]。最近有研究證實相對于聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）材料，Ti-6Al-4V能更好的促進成骨細胞黏附與分化[24]。除Ti-6Al-4V外，Ti-6Al-7Nb作為新一代的內植物材料，在化學組成上利用鈮取代有爭議的釩，使其具有更好的力學特性、更高的抗腐蝕性和生物相容性，已有研究證實其作為骨科內植物材料的可行性[25]。也有學者用Ti-24Nb-4Zr-8Sn作為Ti-6Al-4V的一種替代材料，且相關研究表明該材料具有抗骨吸收的特性，使內植物不容易松脫[26]。目前，通過SLM與EBM制造的鈦合金脊柱內植物已進入臨床應用階段。
2.2 鎂及其合金材料
研究表明，鎂合金可促進成骨細胞黏附、分化和增殖，同時能促進成骨細胞生長并產生骨基質[27]。鎂及其合金在體內具有骨誘導性，在促進骨生長的同時不會產生炎性反應，作為骨科內植物材料有巨大潛力[28]。鎂合金雖有良好的生物相容性和可降解性，但在體內降解過快、力學性能不足，不利于承重部位的骨組織生長和骨力學結構的動態平衡重建[29]。有學者利用SLM打印鎂金屬內植物，認為打印獲得的內植物機械特性較其他金屬更接近于人骨，有望用于生物醫療領域[30-31]。有研究利用3D低溫快速成型技術制備新型生物活性復合鎂骨修復支架，其類似于松質骨的蜂窩立體棒狀結構有利于骨的直接附著，而200～300 μm的孔徑則有利于骨細胞及血管長入；75%以上的孔隙率使材料具有骨傳導性，而85%以上的孔連通率能保證細胞的新陳代謝[32]。有實驗將生物可吸收鎂合金椎間融合器植入羊頸椎椎間融合模型，評價其生物力學穩定性和組織學特性，結果提示可吸收鎂合金椎間融合器剛度和融合特性較差，尚不適用于脊柱手術[33]。目前，鎂作為脊柱內植物材料仍處于實驗階段，臨床研究還需更多的實驗數據支持。
2.3 其他生物相容性金屬材料
4D打印的興起引起人們對形狀記憶合金的關注。鎳鈦合金（Ni-Ti）是一種新型的功能材料，這種材料具有形狀記憶效應，能在某一特定溫度下自動恢復為原始形狀。Ni-Ti成功應用于醫學領域，引起了廣大臨床醫生和研究人員的關注[34]。有研究指出合金粉末的顆粒大小、形狀、粒徑分布以及表面特性對其流變特性有很大的影響，并以Ti-45Nb、Ti-23Nb-10Zr和Ni-Ti的金屬粉末作為SLM打印材料，結果顯示Ti-45Nb粉末需要經過退火處理，改進其流變特性才能滿足SLM打印要求；Ti-23Nb-10Zr粉末雖能進行SLM打印，但其流變特性仍不能達到SLM高精度打印要求[35]。隨著4D打印技術的成熟，形狀記憶合金將用于制備更多創新的脊柱內植物。能夠以粉末形式用于打印的生物相容性材料還有不銹鋼316L和鈷鉻合金（CoCr）等，其作為3D打印材料用于制備內植物已獲得廣泛研究，但目前主要應用于齒科內植物的打印，尚未應用于打印脊柱內植物。
2.4 PEEK/聚醚酮酮（polyether ketone ketone，PEKK）
PEKK及PEEK屬于聚芳醚酮類化合物，具有優良的電性能、耐燃性、耐輻照性、耐溶劑性等特性。耐高溫和較高的化學穩定性使其可用于制造需高溫消毒的醫療器械[36]。有學者使用SLS燒結PEEK-HA混合粉末制造多孔復合高分子材料支架，評價其孔隙率、微觀結構和生物活性，結果表明該支架具有可控的微觀結構和較高的穩定性[37]。有研究利用SLS以PEKK復合HA晶體為材料制備骨內生支架；該支架具有相互連通的孔隙架構和HA晶體內嵌于支架表面的微觀結構，能夠提高骨科內植物的固定效果，以適用于脊柱椎間融合[38]。目前，FDA已批準美國牛津性能材料公司采用OXPEKK材料制造的脊柱內植物產品應用于臨床。
3 3D打印工藝
人骨由皮質骨和松質骨組成，兩者在有機物和無機物的比例、孔隙大小及組織密度上均有差別[39]。脊柱椎體表層的骨密質較薄，內部的骨松質是其主體。椎弓根前端接椎體，骨密質較椎體厚，但骨松質仍較多；后端接椎板、橫突和關節突，這些結構幾乎全由骨密質構成，是椎骨最堅固的部分[40]。基于這些結構特點，脊柱內植物要求根據植入部位的骨質力學特性對孔隙率等進行精確設計，使之更接近椎骨的結構特性[41]。金屬內植物具有高彈性模量，與骨面之間容易形成彈性失配，產生應力屏蔽，導致鄰近骨質密度降低，假體下沉[42]。3D打印技術通過控制孔隙率、孔徑大小和孔隙分布，使金屬脊柱內植物擁有多孔結構，更接近于人骨組織結構，避免內植物下沉和椎間高度丟失等問題。多孔內植物材料因具有足夠的孔隙結構和合適的機械特性，一直以來被視為理想的骨替代物，相互聯通的孔隙結構允許骨組織生長，避免內植物松動[43]。有研究利用SLM制造類似于人松質骨結構的生物活性多孔鈦金屬內植物，并證明該內植物是良好的人工骨替代物[44]。有學者利用EBM制造多孔結構的鈦合金椎間融合器，并與常規PEEK材料的椎間融合器比較，結果顯示多孔結構的鈦合金椎間融合器比PEEK材料的椎間融合器有著更好的骨結合特性與更少的微移動特性[45]。
3D打印應用于脊柱內植物制造的另一項重要工藝是表面粗糙技術。內植物的相關生物效應，如成骨細胞黏附、增長與分化，與其表面能量和粗糙度相關[46]。有研究比較了5種不同表面結構的鈦內植物，發現表面粗糙的內植物較表面光滑的內植物能更好促進骨生長[47]。有學者利用EBM通過熔融Ti-6Al-4V金屬粉末使光滑的鈦合金螺釘表面粗糙，并與表面光滑的螺釘比較，結果顯示經加工后的表面粗糙螺釘與周圍骨組織有更多的骨性結合和更好的抗扭特性，體現了使用EBM制造表面粗糙內植物的潛力[48]。
4 3D打印脊柱內植物的臨床應用進展
個體化、精準化治療是骨科發展的一個重要方向。3D打印技術作為數字化技術的集中體現，是實現復雜脊柱手術個體化、精準化的有效手段。2014年5月，法國醫生Vincent Fiere使用MEDICREA公司開發的以PEKK為材料的3D打印脊柱椎間融合器，成功完成1例脊柱融合手術。北京大學第三醫院劉忠軍教授團隊完成了世界首例3D打印人工定制樞椎置換術治療頸椎惡性腫瘤[8]。北京大學人民醫院郭衛教授團隊采用3D打印技術制作的人工全骶骨假體，為1例骶骨脊索瘤患者成功完成了骶骨惡性腫瘤術后的骨缺損修復[49]。
雖然目前使用個體化訂制3D打印脊柱內植物的病例較少，但批量化生產的3D打印脊柱內植物已進入臨床商用階段。國外多家醫療公司采用3D打印技術制造的脊柱內植物已獲得FDA認證。4WEB作為首家獲得FDA認證的3D打印骨科植入物供應商，其生產的3D打印脊椎桁架椎間融合器[50]已應用于臨床，其特殊的力學設計使得載荷有效分配至假體較大面積上，從而減少了應力集中導致的假體沉降等并發癥[51]。德國Joimax公司利用EBM以Ti-6Al-4V粉末作為材料制造的多孔鈦合金椎間融合器已獲得FDA銷售許可，進入臨床商用階段。K2M醫療設備公司開發出新型層狀鈦技術可用于3D打印多孔脊柱內植物，該技術利用3D打印與生物材料制成的優質多孔鈦金屬內植物能夠促進骨骼在內植物中生長。近年來，Tsunami、RENOVIS和EIT等公司也相繼推出了金屬3D打印椎間融合器產品，這些產品的共同特點是采用了多孔或表面多孔鈦合金結構。多項研究已證實，多孔結構使鈦合金的彈性模量降低，更接近骨組織的彈性模量，減少了應力遮擋效應[52-53]。開放的多孔結構允許骨組織長入內植物內部，提供更多的骨-材料結合位點，限制了骨與內植物之間的微移動，從而增加內植物-骨結合的力學穩定性[54-55]。有研究對融合節段進行了生物力學分析，發現3D打印多孔鈦合金融合器較傳統的PEEK融合器具有更好的力學穩定性[45]。鈦合金多孔內植物不僅有良好的表面特性與力學性能，還擁有極好的長期骨整合特性與軟組織生物相容性[21]。除了采用金屬材料制造的3D打印脊柱內植物外，美國牛津性能材料公司使用特制的OXPEKK粉末通過SLS制造的SpineFab VBR系統脊柱植入物于2015年8月獲得FDA的市場準入許可，這是目前唯一一個獲得FDA批準植入的聚合物3D打印承重裝置。2016年5月，北京愛康醫療公司基于3D ACT技術研發的人工椎體系統，正式獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準，得到上市許可，成為全球首例經過臨床驗證的金屬3D打印人工椎體。
5 3D打印脊柱內植物的主要問題與展望
3D打印技術是一項革命性的創新技術，在脊柱內植物的制造方面相對于傳統制造工藝有著明顯的優勢。通過個體化定制，使3D打印的內植物能夠滿足特殊高難度手術的要求，在脊柱外科個體化治療領域有較大潛力，但在實際應用過程中仍存在一些問題有待解決。3D打印的內植物除了證明其治療的有效性、精準性外，還需證實其安全性。脊柱內植物在強度、剛度、抗疲勞性、生物相容性、金屬離子釋放等方面有著嚴格要求，3D打印內植物植入人體后能否滿足這些要求仍有待更多的基礎研究及長期隨訪觀察。由于3D打印脊柱內植物技術較新，其植入人體后所產生的相關并發癥、與傳統工藝制造的脊柱內植物的療效比較、使用3D打印脊柱內植物的成本效益分析以及醫生與患者對3D打印內植物的接受程度等問題，目前尚無相關研究報道，有待3D打印脊柱內植物大量使用后總結。另外，在國外多種采用3D打印技術制造的脊柱內植物已獲得FDA的市場準入許可并進入商業銷售臨床應用，但我國與3D技術制造的骨科內植物相關政策法規還有待完善。醫用3D打印技術涉及物理學、化學、材料學、計算機與醫學等多個學科領域，需要生物工程、生物材料、影像學處理、計算機造模、臨床專科等領域的專業人士合作，目前仍缺乏相關的研究中心及合作機構把這些人力資源匯集起來，限制了3D打印內植物從科研向臨床轉化。與傳統工藝制造的脊柱內植物相比，在常規脊柱手術的應用上，3D打印內植物沒有顯著優勢，所以3D打印脊柱內植物應走個體化、精準化的路線。當傳統工藝制造的標準化內植物無法滿足患者的特殊治療需求時，使用3D打印制造個體化內植物，根據患者個體情況，用較低的制造成本，定制最合適的內植物，達到最佳的治療效果，才是3D打印骨科內植物的發展方向。
生物3D打印技術的面世，開拓了3D打印在醫學領域應用的新方向。有研究通過打印出微通道結構，使營養與氧分進入人造組織，在保持組織內細胞存活的同時還能使組織建立血管系統[56]。這使得3D打印人造骨骼成為現實，這項技術有望應用于骨科內植物的制備。此外，隨著混合材料的3D打印技術日趨成熟，更多的采用混合材料制造的骨科內植物將被研發。智能材料的應用使3D打印增加了一個時間維度，打印出的物體形狀結構可隨時間發生變化[57]，該材料的研發與應用將把骨科內植物帶進4D打印時代。
3D打印技術是以數字模型文件為基礎，利用金屬粉末或塑料粉材等可黏合材料，通過逐層打印方式構造物體的一種快速成型技術[1-2]。醫用3D打印技術集計算機輔助設計、計算機輔助制造、數控技術、激光技術、高分子材料和三維CT技術等領域為一體，可根據患者個性化特點和臨床要求，快速、精準地打印病灶模型和合適的內植物，并應用于臨床。3D打印技術初期主要用于個性化手術方案設計、手術導板設計制作以及模擬手術，隨著3D打印技術與材料的發展，利用該技術制造骨科內植物已逐漸進入臨床應用階段[3-4]。目前3D打印的內植物及附件已用于人工髖關節置換[5]、人工膝關節置換[6]、骨盆置換[7]、椎體置換[8]及脊柱椎間融合[9]等。隨著3D打印在脊柱外科領域應用的日益廣泛，現對脊柱內植物的3D打印技術、打印材料、打印工藝進行總結，分析3D打印脊柱內植物主要存在的問題，以供臨床醫生與科研人員參考。
1 3D打印技術
目前，用于制備脊柱內植物的3D打印技術主要包括選擇性激光燒結技術（selective laser sintering，SLS）、選擇性激光熔融技術（selective laser melting，SLM）、電子束熔融技術（electron beam melting，EBM）。
1.1 SLS
SLS是使用高功率激光定點燒結小顆粒熱塑性材料粉末，利用激光的能量使粉末產生高溫并與相鄰粉末發生燒結反應，從而連接在一起的3D打印技術[10]。SLS最大優點為使用的成型材料十分廣泛，理論上任何加熱后能夠形成原子間黏結的粉末材料都可作為SLS的成型材料[11]。SLS不僅能快速制造各種復雜結構的支架，而且能夠通過選擇材料、調節工藝參數和后處理方法等，靈活控制醫用材料的微觀結構和力學性能[12]。將高分子復合材料聚已內酯（polycaprolactone, PCL）、羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/PCL與SLS技術相結合，可制造出微結構可控、多孔性、力學特性與組織相容性優越的骨修復支架，研究表明20%HA/PCL支架材料可顯著促進MSCs的增殖與分化[13-14]。OsteoFab是美國牛津性能材料公司提出的新一代植入物制造技術，其采用SLS技術打印OXPEKK聚合物材料，制造出具有高生物相容性和良好生物力學特性的脊柱內植物，目前該技術已經成功應用于臨床。
1.2 SLM
SLM是采用高精度激光束連續照射金屬粉末，將其定點快速完全熔化，結合快速冷卻凝固技術，分層疊加形成致密金屬零件的一種3D打印技術[15-16]。SLM最大優點是能夠逐層熔化各種金屬粉末生成形狀復雜的金屬零件。目前，適用于SLM的金屬材料主要有鐵合金、鎳合金、銅合金和鈦合金，其中鈦及其合金已廣泛應用于骨科內植物的制造[17]。有研究利用SLM打印類似人松質骨的鈦合金骨替代物，該多孔內植物孔隙率達83%、孔徑為500～600?μm，具有良好的骨傳導性，能有效促進骨生成[18]。SLM成型精度高，但成型速度較慢，往往需要二次熱處理，適用于小型、精度要求高的骨科內植物打印[19]。現已有多家公司利用SLM制造的脊柱椎間融合器上市并應用于臨床。
1.3 EBM
EBM是通過數字化控制，使用電子束槍產生高能電子束，選擇性地對已鋪設的金屬粉末進行選域掃描，使選定區域內的金屬粉末瞬間高溫熔化融合，通過層疊熔融，短時間內制造出任意形狀金屬零件的一種3D打印技術[20]。EBM的成型精度略遜于SLM，但具有成型速度快、效率高，能抽真空去除雜質并保留材料優異性能，高溫環境下一次成型，殘余應力低，無需進行二次熱處理等優勢[19-20]。有研究利用EBM制造了具有相互連通孔隙、幾何結構復雜的鈦合金內植物，并指出多孔鈦合金內植物具有良好的遠期骨整合效果和優越的軟組織生物相容性，提示利用這種3D打印技術可以為患者提供個性化定制快速成型的內植物[21]。國外已有多家假體廠家利用EBM進行脊柱內植物的制造，如4WEB、Joimax等公司的椎間融合器產品均已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）認證并上市。
2 3D打印材料
2.1 鈦及其合金材料
鈦及其合金因具有良好生物相容性，已廣泛應用于骨科內植物的制造。純鈦具有較高的耐腐蝕性，只要其表面被暴露在氧化性介質中，就能自發形成穩定的惰性氧化物層。如對植入物強度要求較高，可以選擇Ti-6Al-4V合金。Ti-6Al-4V是目前3D打印醫用內植物應用最普遍的材料，該材料具有良好的抗疲勞、耐腐蝕特性，比重較低，而且強度系數與彈性模量接近于人骨[22]，同時還具有良好的生物相容性、優異的抗腐蝕性與較高的機械強度[23]。最近有研究證實相對于聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）材料，Ti-6Al-4V能更好的促進成骨細胞黏附與分化[24]。除Ti-6Al-4V外，Ti-6Al-7Nb作為新一代的內植物材料，在化學組成上利用鈮取代有爭議的釩，使其具有更好的力學特性、更高的抗腐蝕性和生物相容性，已有研究證實其作為骨科內植物材料的可行性[25]。也有學者用Ti-24Nb-4Zr-8Sn作為Ti-6Al-4V的一種替代材料，且相關研究表明該材料具有抗骨吸收的特性，使內植物不容易松脫[26]。目前，通過SLM與EBM制造的鈦合金脊柱內植物已進入臨床應用階段。
2.2 鎂及其合金材料
研究表明，鎂合金可促進成骨細胞黏附、分化和增殖，同時能促進成骨細胞生長并產生骨基質[27]。鎂及其合金在體內具有骨誘導性，在促進骨生長的同時不會產生炎性反應，作為骨科內植物材料有巨大潛力[28]。鎂合金雖有良好的生物相容性和可降解性，但在體內降解過快、力學性能不足，不利于承重部位的骨組織生長和骨力學結構的動態平衡重建[29]。有學者利用SLM打印鎂金屬內植物，認為打印獲得的內植物機械特性較其他金屬更接近于人骨，有望用于生物醫療領域[30-31]。有研究利用3D低溫快速成型技術制備新型生物活性復合鎂骨修復支架，其類似于松質骨的蜂窩立體棒狀結構有利于骨的直接附著，而200～300 μm的孔徑則有利于骨細胞及血管長入；75%以上的孔隙率使材料具有骨傳導性，而85%以上的孔連通率能保證細胞的新陳代謝[32]。有實驗將生物可吸收鎂合金椎間融合器植入羊頸椎椎間融合模型，評價其生物力學穩定性和組織學特性，結果提示可吸收鎂合金椎間融合器剛度和融合特性較差，尚不適用于脊柱手術[33]。目前，鎂作為脊柱內植物材料仍處于實驗階段，臨床研究還需更多的實驗數據支持。
2.3 其他生物相容性金屬材料
4D打印的興起引起人們對形狀記憶合金的關注。鎳鈦合金（Ni-Ti）是一種新型的功能材料，這種材料具有形狀記憶效應，能在某一特定溫度下自動恢復為原始形狀。Ni-Ti成功應用于醫學領域，引起了廣大臨床醫生和研究人員的關注[34]。有研究指出合金粉末的顆粒大小、形狀、粒徑分布以及表面特性對其流變特性有很大的影響，并以Ti-45Nb、Ti-23Nb-10Zr和Ni-Ti的金屬粉末作為SLM打印材料，結果顯示Ti-45Nb粉末需要經過退火處理，改進其流變特性才能滿足SLM打印要求；Ti-23Nb-10Zr粉末雖能進行SLM打印，但其流變特性仍不能達到SLM高精度打印要求[35]。隨著4D打印技術的成熟，形狀記憶合金將用于制備更多創新的脊柱內植物。能夠以粉末形式用于打印的生物相容性材料還有不銹鋼316L和鈷鉻合金（CoCr）等，其作為3D打印材料用于制備內植物已獲得廣泛研究，但目前主要應用于齒科內植物的打印，尚未應用于打印脊柱內植物。
2.4 PEEK/聚醚酮酮（polyether ketone ketone，PEKK）
PEKK及PEEK屬于聚芳醚酮類化合物，具有優良的電性能、耐燃性、耐輻照性、耐溶劑性等特性。耐高溫和較高的化學穩定性使其可用于制造需高溫消毒的醫療器械[36]。有學者使用SLS燒結PEEK-HA混合粉末制造多孔復合高分子材料支架，評價其孔隙率、微觀結構和生物活性，結果表明該支架具有可控的微觀結構和較高的穩定性[37]。有研究利用SLS以PEKK復合HA晶體為材料制備骨內生支架；該支架具有相互連通的孔隙架構和HA晶體內嵌于支架表面的微觀結構，能夠提高骨科內植物的固定效果，以適用于脊柱椎間融合[38]。目前，FDA已批準美國牛津性能材料公司采用OXPEKK材料制造的脊柱內植物產品應用于臨床。
3 3D打印工藝
人骨由皮質骨和松質骨組成，兩者在有機物和無機物的比例、孔隙大小及組織密度上均有差別[39]。脊柱椎體表層的骨密質較薄，內部的骨松質是其主體。椎弓根前端接椎體，骨密質較椎體厚，但骨松質仍較多；后端接椎板、橫突和關節突，這些結構幾乎全由骨密質構成，是椎骨最堅固的部分[40]。基于這些結構特點，脊柱內植物要求根據植入部位的骨質力學特性對孔隙率等進行精確設計，使之更接近椎骨的結構特性[41]。金屬內植物具有高彈性模量，與骨面之間容易形成彈性失配，產生應力屏蔽，導致鄰近骨質密度降低，假體下沉[42]。3D打印技術通過控制孔隙率、孔徑大小和孔隙分布，使金屬脊柱內植物擁有多孔結構，更接近于人骨組織結構，避免內植物下沉和椎間高度丟失等問題。多孔內植物材料因具有足夠的孔隙結構和合適的機械特性，一直以來被視為理想的骨替代物，相互聯通的孔隙結構允許骨組織生長，避免內植物松動[43]。有研究利用SLM制造類似于人松質骨結構的生物活性多孔鈦金屬內植物，并證明該內植物是良好的人工骨替代物[44]。有學者利用EBM制造多孔結構的鈦合金椎間融合器，并與常規PEEK材料的椎間融合器比較，結果顯示多孔結構的鈦合金椎間融合器比PEEK材料的椎間融合器有著更好的骨結合特性與更少的微移動特性[45]。
3D打印應用于脊柱內植物制造的另一項重要工藝是表面粗糙技術。內植物的相關生物效應，如成骨細胞黏附、增長與分化，與其表面能量和粗糙度相關[46]。有研究比較了5種不同表面結構的鈦內植物，發現表面粗糙的內植物較表面光滑的內植物能更好促進骨生長[47]。有學者利用EBM通過熔融Ti-6Al-4V金屬粉末使光滑的鈦合金螺釘表面粗糙，并與表面光滑的螺釘比較，結果顯示經加工后的表面粗糙螺釘與周圍骨組織有更多的骨性結合和更好的抗扭特性，體現了使用EBM制造表面粗糙內植物的潛力[48]。
4 3D打印脊柱內植物的臨床應用進展
個體化、精準化治療是骨科發展的一個重要方向。3D打印技術作為數字化技術的集中體現，是實現復雜脊柱手術個體化、精準化的有效手段。2014年5月，法國醫生Vincent Fiere使用MEDICREA公司開發的以PEKK為材料的3D打印脊柱椎間融合器，成功完成1例脊柱融合手術。北京大學第三醫院劉忠軍教授團隊完成了世界首例3D打印人工定制樞椎置換術治療頸椎惡性腫瘤[8]。北京大學人民醫院郭衛教授團隊采用3D打印技術制作的人工全骶骨假體，為1例骶骨脊索瘤患者成功完成了骶骨惡性腫瘤術后的骨缺損修復[49]。
雖然目前使用個體化訂制3D打印脊柱內植物的病例較少，但批量化生產的3D打印脊柱內植物已進入臨床商用階段。國外多家醫療公司采用3D打印技術制造的脊柱內植物已獲得FDA認證。4WEB作為首家獲得FDA認證的3D打印骨科植入物供應商，其生產的3D打印脊椎桁架椎間融合器[50]已應用于臨床，其特殊的力學設計使得載荷有效分配至假體較大面積上，從而減少了應力集中導致的假體沉降等并發癥[51]。德國Joimax公司利用EBM以Ti-6Al-4V粉末作為材料制造的多孔鈦合金椎間融合器已獲得FDA銷售許可，進入臨床商用階段。K2M醫療設備公司開發出新型層狀鈦技術可用于3D打印多孔脊柱內植物，該技術利用3D打印與生物材料制成的優質多孔鈦金屬內植物能夠促進骨骼在內植物中生長。近年來，Tsunami、RENOVIS和EIT等公司也相繼推出了金屬3D打印椎間融合器產品，這些產品的共同特點是采用了多孔或表面多孔鈦合金結構。多項研究已證實，多孔結構使鈦合金的彈性模量降低，更接近骨組織的彈性模量，減少了應力遮擋效應[52-53]。開放的多孔結構允許骨組織長入內植物內部，提供更多的骨-材料結合位點，限制了骨與內植物之間的微移動，從而增加內植物-骨結合的力學穩定性[54-55]。有研究對融合節段進行了生物力學分析，發現3D打印多孔鈦合金融合器較傳統的PEEK融合器具有更好的力學穩定性[45]。鈦合金多孔內植物不僅有良好的表面特性與力學性能，還擁有極好的長期骨整合特性與軟組織生物相容性[21]。除了采用金屬材料制造的3D打印脊柱內植物外，美國牛津性能材料公司使用特制的OXPEKK粉末通過SLS制造的SpineFab VBR系統脊柱植入物于2015年8月獲得FDA的市場準入許可，這是目前唯一一個獲得FDA批準植入的聚合物3D打印承重裝置。2016年5月，北京愛康醫療公司基于3D ACT技術研發的人工椎體系統，正式獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準，得到上市許可，成為全球首例經過臨床驗證的金屬3D打印人工椎體。
5 3D打印脊柱內植物的主要問題與展望
3D打印技術是一項革命性的創新技術，在脊柱內植物的制造方面相對于傳統制造工藝有著明顯的優勢。通過個體化定制，使3D打印的內植物能夠滿足特殊高難度手術的要求，在脊柱外科個體化治療領域有較大潛力，但在實際應用過程中仍存在一些問題有待解決。3D打印的內植物除了證明其治療的有效性、精準性外，還需證實其安全性。脊柱內植物在強度、剛度、抗疲勞性、生物相容性、金屬離子釋放等方面有著嚴格要求，3D打印內植物植入人體后能否滿足這些要求仍有待更多的基礎研究及長期隨訪觀察。由于3D打印脊柱內植物技術較新，其植入人體后所產生的相關并發癥、與傳統工藝制造的脊柱內植物的療效比較、使用3D打印脊柱內植物的成本效益分析以及醫生與患者對3D打印內植物的接受程度等問題，目前尚無相關研究報道，有待3D打印脊柱內植物大量使用后總結。另外，在國外多種采用3D打印技術制造的脊柱內植物已獲得FDA的市場準入許可并進入商業銷售臨床應用，但我國與3D技術制造的骨科內植物相關政策法規還有待完善。醫用3D打印技術涉及物理學、化學、材料學、計算機與醫學等多個學科領域，需要生物工程、生物材料、影像學處理、計算機造模、臨床專科等領域的專業人士合作，目前仍缺乏相關的研究中心及合作機構把這些人力資源匯集起來，限制了3D打印內植物從科研向臨床轉化。與傳統工藝制造的脊柱內植物相比，在常規脊柱手術的應用上，3D打印內植物沒有顯著優勢，所以3D打印脊柱內植物應走個體化、精準化的路線。當傳統工藝制造的標準化內植物無法滿足患者的特殊治療需求時，使用3D打印制造個體化內植物，根據患者個體情況，用較低的制造成本，定制最合適的內植物，達到最佳的治療效果，才是3D打印骨科內植物的發展方向。
生物3D打印技術的面世，開拓了3D打印在醫學領域應用的新方向。有研究通過打印出微通道結構，使營養與氧分進入人造組織，在保持組織內細胞存活的同時還能使組織建立血管系統[56]。這使得3D打印人造骨骼成為現實，這項技術有望應用于骨科內植物的制備。此外，隨著混合材料的3D打印技術日趨成熟，更多的采用混合材料制造的骨科內植物將被研發。智能材料的應用使3D打印增加了一個時間維度，打印出的物體形狀結構可隨時間發生變化[57]，該材料的研發與應用將把骨科內植物帶進4D打印時代。