引用本文： 羅國晶, 唐學陽, 田麗, 陳香, 萬珊, 余希杰. 罕見假性軟骨發育不全軟骨寡聚基質蛋白基因突變一例. 中國修復重建外科雜志, 2017, 31(12): 1527-1528. doi: 10.7507/1002-1892.201708010 復制
1 病例介紹
患兒 女，3 歲 2 個月，出生時身高、體質量、外貌正常。2 歲時開始出現步態異常，呈“鴨步樣”，身高、體質量增長緩慢，語言和智力尚正常，精神、胃納良好。父母身高、體質量均正常，否認近親結婚和類似家族史。入院體格檢查：身高 80 cm，體質量 10.5 kg，頭發黃，面部無畸形，眼距正常，無藍鞏膜；輕度 O 型腿；心、肺、腹部和神經系統等無異常發現；血鈣、維生素 D 正常，ALP 降低，肝、腎功能正常。X 線片檢查示四肢管狀骨較粗，各掌指骨、跖趾骨、脛骨近端、股骨遠端和近側干骺端明顯增寬變粗不規則，邊緣可見邊刺狀突出，骺板中心凹陷，呈輕度骨骺包埋狀，腕骨、跗骨骨骺不規則并刺狀突起，骨質密度欠均勻；腰椎生理曲度存在，骶骨后翹較明顯，腰椎體前緣呈“花瓶樣”改變，椎弓根間距未見 V 形改變，椎弓根未見變短，雙側下胸段肋骨后端可見“括號征”，雙側髖臼、恥骨上肢骨質密度不均勻，雙側髖臼上緣硬化、變平，髖臼窩稍變淺，恥骨聯合間隙增寬，未見坐骨切跡變窄或“魚鉤狀”改變。見圖 1。考慮假性軟骨發育不全（pseudoachondroplasia，PSACH）可能。父母腰椎正側位和骨盆 X 線片未見異常。軟骨寡聚基質蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）外顯子檢測到一個雜合的基因突變：COMP c.1417-1419delGAC p.（Asp473del），該突變為框內缺失突變，即翻譯產物蛋白中第 473 位蛋氨酸殘基天冬氨酸缺失。見圖 2。患兒父母未檢測到 COMP 突變。患兒確診為 PSACH。
圖1
患兒 X 線片
a. 右手掌指骨正位片；b. 左膝關節側位片；c. 骨盆正位片；d. 腰椎側位片
圖2
患兒及其父母 COMP 外顯子檢測結果
a. 患兒；b. 患兒父親；c. 患兒母親
2 討論
PSACH 是一種以身材矮小、步態異常、早發性關節疼痛而智力和相貌正常為特征的短肢型侏儒，屬于常染色體顯性遺傳病。該疾病罕見，發病率為百萬分之四，其中中國個案報道不足 40 例。迄今為止，只有 COMP 基因突變可以導致 PSACH。COMP 基因位于 19 號染色體，含 19 個外顯子和 18 個內含子。COMP 突變大部分集中在 13 號外顯子，缺失突變后癥狀典型而嚴重，原因是 COMP 突變會阻礙 COMP 蛋白和Ⅸ型膠原蛋白在軟骨轉運，導致軟骨細胞內質網應激和凋亡增加，阻礙軟骨內成骨過程。遺憾的是，目前國內臨床和科研人員對 PSACH 知之甚少，國內報道的大多數 PSACH 病例并未做 COMP 基因檢測，僅通過典型的影像學檢查診斷，使得我國 PSACH 患者的 COMP 突變譜很不明確。本例患兒的 COMP c.1417-1419del GAC p.（Asp473del）突變是國外最常見的致病突變，但我國既往僅報道了 1 例。
雖然 PSACH 都是由 COMP 突變引起的，但 COMP 突變并非僅僅導致 PSACH。COMP 突變還可以導致多發性骨骺發育不良（multiple epiphyseal dysplasia，MED），體現了等位基因異質性的特征。因而確定 COMP 突變確定后還需與 MED 鑒別。MED 遺傳方式以外顯完全的常染色體顯性遺傳為主。正常情況下在 COMP 的 CLRs 序列高度保守，其中有 5 個連續的（GAC）5 序列編碼門冬氨酸殘基。如果缺失 1 個 GAC 密碼子，即（GAC）4，將導致典型 PSACH（該突變占全部病例的 1/3，為最常見突變，本例患兒即為該突變）。但如果該位點突變插入 1 個 GAC 密碼子即（GAC）6，將導致病情較輕的 MED；而插入 2 個 GAC 密碼子即（GAC）7，則會導致典型的 PSACH 表型。除了根據突變類型鑒別，臨床癥狀和影像學檢查對鑒別 MED 也非常重要。MED 是癥狀最輕的骨骼發育不良疾病，臨床表現為早發關節疼痛、僵硬以及輕到中度的身材矮小；影像學表現為管狀骨的骨骺異常，少有干骺端和脊柱受累，矮小程度無 PSACH 明顯。因此，綜合本例患兒的臨床表現、影像學改變和實驗室檢查，可以排除 MED 的可能性。我們還與國內報道的第 1 例相同突變患兒進行比較，該例患兒為 2 歲男童，結果發現 2 例患兒出生體質量、身長、出牙時間和學步時間均接近，影像學特點一致；最大不同是第 1 例男童有雞胸，表明該位點基因突變一般比較典型，臨床表型相近。此外，其他需要與之鑒別的疾病還有軟骨發育不全等。
目前仍無有效藥物治療 PSACH。動物實驗中早期應用阿司匹林和白蘆藜醇可以明顯增加小鼠的身長，但尚未證明在人體有效。隨著病情發展，約 50% 患者需要行關節置換術。因此，對于 PSACH 患者的治療依然任重道遠。
1 病例介紹
患兒 女，3 歲 2 個月，出生時身高、體質量、外貌正常。2 歲時開始出現步態異常，呈“鴨步樣”，身高、體質量增長緩慢，語言和智力尚正常，精神、胃納良好。父母身高、體質量均正常，否認近親結婚和類似家族史。入院體格檢查：身高 80 cm，體質量 10.5 kg，頭發黃，面部無畸形，眼距正常，無藍鞏膜；輕度 O 型腿；心、肺、腹部和神經系統等無異常發現；血鈣、維生素 D 正常，ALP 降低，肝、腎功能正常。X 線片檢查示四肢管狀骨較粗，各掌指骨、跖趾骨、脛骨近端、股骨遠端和近側干骺端明顯增寬變粗不規則，邊緣可見邊刺狀突出，骺板中心凹陷，呈輕度骨骺包埋狀，腕骨、跗骨骨骺不規則并刺狀突起，骨質密度欠均勻；腰椎生理曲度存在，骶骨后翹較明顯，腰椎體前緣呈“花瓶樣”改變，椎弓根間距未見 V 形改變，椎弓根未見變短，雙側下胸段肋骨后端可見“括號征”，雙側髖臼、恥骨上肢骨質密度不均勻，雙側髖臼上緣硬化、變平，髖臼窩稍變淺，恥骨聯合間隙增寬，未見坐骨切跡變窄或“魚鉤狀”改變。見圖 1。考慮假性軟骨發育不全（pseudoachondroplasia，PSACH）可能。父母腰椎正側位和骨盆 X 線片未見異常。軟骨寡聚基質蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）外顯子檢測到一個雜合的基因突變：COMP c.1417-1419delGAC p.（Asp473del），該突變為框內缺失突變，即翻譯產物蛋白中第 473 位蛋氨酸殘基天冬氨酸缺失。見圖 2。患兒父母未檢測到 COMP 突變。患兒確診為 PSACH。
圖1
患兒 X 線片
a. 右手掌指骨正位片；b. 左膝關節側位片；c. 骨盆正位片；d. 腰椎側位片
圖2
患兒及其父母 COMP 外顯子檢測結果
a. 患兒；b. 患兒父親；c. 患兒母親
2 討論
PSACH 是一種以身材矮小、步態異常、早發性關節疼痛而智力和相貌正常為特征的短肢型侏儒，屬于常染色體顯性遺傳病。該疾病罕見，發病率為百萬分之四，其中中國個案報道不足 40 例。迄今為止，只有 COMP 基因突變可以導致 PSACH。COMP 基因位于 19 號染色體，含 19 個外顯子和 18 個內含子。COMP 突變大部分集中在 13 號外顯子，缺失突變后癥狀典型而嚴重，原因是 COMP 突變會阻礙 COMP 蛋白和Ⅸ型膠原蛋白在軟骨轉運，導致軟骨細胞內質網應激和凋亡增加，阻礙軟骨內成骨過程。遺憾的是，目前國內臨床和科研人員對 PSACH 知之甚少，國內報道的大多數 PSACH 病例并未做 COMP 基因檢測，僅通過典型的影像學檢查診斷，使得我國 PSACH 患者的 COMP 突變譜很不明確。本例患兒的 COMP c.1417-1419del GAC p.（Asp473del）突變是國外最常見的致病突變，但我國既往僅報道了 1 例。
雖然 PSACH 都是由 COMP 突變引起的，但 COMP 突變并非僅僅導致 PSACH。COMP 突變還可以導致多發性骨骺發育不良（multiple epiphyseal dysplasia，MED），體現了等位基因異質性的特征。因而確定 COMP 突變確定后還需與 MED 鑒別。MED 遺傳方式以外顯完全的常染色體顯性遺傳為主。正常情況下在 COMP 的 CLRs 序列高度保守，其中有 5 個連續的（GAC）5 序列編碼門冬氨酸殘基。如果缺失 1 個 GAC 密碼子，即（GAC）4，將導致典型 PSACH（該突變占全部病例的 1/3，為最常見突變，本例患兒即為該突變）。但如果該位點突變插入 1 個 GAC 密碼子即（GAC）6，將導致病情較輕的 MED；而插入 2 個 GAC 密碼子即（GAC）7，則會導致典型的 PSACH 表型。除了根據突變類型鑒別，臨床癥狀和影像學檢查對鑒別 MED 也非常重要。MED 是癥狀最輕的骨骼發育不良疾病，臨床表現為早發關節疼痛、僵硬以及輕到中度的身材矮小；影像學表現為管狀骨的骨骺異常，少有干骺端和脊柱受累，矮小程度無 PSACH 明顯。因此，綜合本例患兒的臨床表現、影像學改變和實驗室檢查，可以排除 MED 的可能性。我們還與國內報道的第 1 例相同突變患兒進行比較，該例患兒為 2 歲男童，結果發現 2 例患兒出生體質量、身長、出牙時間和學步時間均接近，影像學特點一致；最大不同是第 1 例男童有雞胸，表明該位點基因突變一般比較典型，臨床表型相近。此外，其他需要與之鑒別的疾病還有軟骨發育不全等。
目前仍無有效藥物治療 PSACH。動物實驗中早期應用阿司匹林和白蘆藜醇可以明顯增加小鼠的身長，但尚未證明在人體有效。隨著病情發展，約 50% 患者需要行關節置換術。因此，對于 PSACH 患者的治療依然任重道遠。
