手術切除是目前可切除非小細胞肺癌（NSCLC）的首要根治性治療，但不少患者，尤其是中晚期患者，會出現術后復發的情況。尋找能更有效減少復發風險和毒副作用更小的圍手術期治療為當前可切除 NSCLC 治療亟待解決的問題之一。免疫檢查點抑制劑（ICI）能有效打破腫瘤細胞的免疫逃避機制，已經有部分研究顯示 ICI 新輔助治療可切除 NSCLC 能獲得不錯的可行性、安全性和療效。但是部分關鍵問題至今仍然是未知之數，包括 ICI 新輔助治療能否最終減少 NSCLC 術后復發，獲益人群的選擇以及最佳的治療方案等。所幸已經有數個 Ⅲ期隨機對照臨床研究正在進行，希望這些大型臨床研究能給我們提供更加有力的證據。
引用本文： 張汝思, 張蘭軍. 免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除非小細胞肺癌現狀與展望. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(11): 1348-1352. doi: 10.7507/1007-4848.202001058 復制
肺癌是全世界范圍內發病率最高的癌癥，也是死亡率最高的癌癥[1]，其中約 80% 的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。對于臨床分期為ⅠA 期的 NSCLC 患者，ⅠA1、ⅠA2 和ⅠA3 期的 5 年生存率分別可達 92%、83% 和 77%，手術切除是這部分患者的主要治療手段，基本能達到治愈的效果。但是，對于臨床分期ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB 和ⅢC 期患者，5 年生存率分別為 68%、60%、53%、36%、26% 和 13%[2]，相當一部分的患者即使接受了手術也最終會面臨腫瘤復發并導致死亡的結局。如何更加有效減少患者術后復發的風險，提高 NSCLC 術后長期生存率為當今重要研究方向。
目前已有臨床研究證據表明術后輔助含鉑雙藥化療能有效降低 NSCLC 患者術后復發的風險，提高 5 年生存率[3-5]，目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）指南亦推薦術后病理分期為ⅡB 期或以上的患者常規接受輔助化療，ⅠB/ⅡA 期高危患者接受輔助化療[6]。但是 LACE（lung adjuvant cisplatin evaluation）Meta 分析表明術后輔助含鉑雙藥化療對比術后單純觀察，5 年生存率僅能提高 5.4%，而且是以高達 66% 的 3～4 級毒副作用為代價的[7]。尋找更有效和毒副作用更小的 NSCLC 圍手術期輔助或新輔助治療途徑為當前可切除 NSCLC 治療亟待解決的問題之一。
1 免疫檢查點抑制劑
正常人體免疫系統不僅可以識別外來病原體，也能識別機體惡變的腫瘤細胞，并對其有效殺滅。腫瘤的形成與腫瘤細胞的免疫逃避機制密切相關，人體免疫系統與腫瘤的斗爭可大致歸納為 3 個時期：第一個時期為消除期，此時的免疫系統通過對腫瘤抗原的識別，在免疫細胞和免疫因子的作用下殺滅腫瘤細胞；第二個時期為平衡期，部分腫瘤細胞在免疫系統的篩選作用下頑強生存，此時免疫系統僅對部分腫瘤細胞有殺滅作用；第三個時期為免疫逃避期，此時腫瘤細胞已經完全逃避免疫系統的殺滅作用[8]。
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）能有效解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，打破腫瘤細胞的免疫逃逸機制，為腫瘤免疫治療的有效策略之一。程序性死亡受體配體 1（PD-1）和結構表達相似的細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）是兩個最重要的 T 淋巴細胞免疫檢查點。目前，美國藥品與食品監督管理局（FDA）已經批準 7 個單克隆抗體藥物，分別為 Nivolumab（PD-1），Pembrolizumab（PD-1），Cemiplimab（PD-1），Atezolizumab（PD-L1），Avelumab（PD-L1），Durvalumab（PD-L1）和 Ipilimumab（CTLA-4）。
目前已經有大量臨床研究表明 ICI 治療晚期 NSCLC 相比標準化療有更好的治療效果。2 個Ⅲ期臨床試驗（CheckMate 017 和 CheckMate 057）表明對于一線治療后出現進展的晚期 NSCLC，Nivolumab 相比多西他賽能顯著延長總體生存時間，而且產生的不良反應也更少[9-10]。另一方面，一項Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-024）也表明對于 PD-L1 表達水平高于 50%，沒有表皮生長因子受體（EGFR）或者間變性淋巴瘤激酶（ALK） 突變的晚期 NSCLC，Pembrolizumab 相比含鉑化療能顯著延長無進展生存時間和總體生存時間，并顯著降低不良反應的發生率[11]。正是基于這些研究，NCCN 指南推薦對晚期 NSCLC 患者使用 ICI[6]。
目前關于 ICI 新輔助治療 NSCLC 的證據尚不充分，但是現有的探索性試驗結果讓人十分驚喜，大型Ⅲ期隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）也正在進行中，其結果也讓人十分期待。理論上，新輔助 ICI 治療相比輔助治療有以下優勢：（1）輔助治療的首要結局通常是總體生存率，對于可切除 NSCLC，這往往需要 10 年以上的隨訪，而新輔助治療的首要結局則可以采用病理學的緩解來評估，這包括主要病理學緩解率（major pathological response，MPR）和病理學完全緩解率（pathological complete response，pCR），這有助于提高臨床研究的效率，減少人力、資金的投入，加快研究進展和適應證的批準[12]；（2）新輔助療法有助于識別有潛在預后意義的生物標記物，利用這些生物標記物可篩選出治療獲益最大的人群，實現最大的治療效益；（3）腫瘤切除前腫瘤負荷較大，免疫原性高，更容易使機體免疫系統識別腫瘤抗原，進而能讓免疫系統更好地殺滅腫瘤，并實現對腫瘤的長期監控；（4）腫瘤切除前血管和淋巴管道完整，藥物能更好地到達病灶[13]。
2 現有證據
據筆者所知，目前在學術期刊發表，或者在學術會議公布結果（包含中期分析結果）的 ICI 新輔助治療 NSCLC 的研究主要有 7 個（表 1），均為Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，大部分為單臂設計，樣本量 10～101，主要目的為探索 ICI 新輔助治療 NSCLC 的可行性、安全性和治療效果[14-20]。在入選標準方面，7 項研究均為可切除 NSCLC，但是大部分沒有納入ⅠA 期患者，筆者認為主要基于兩點考慮：（1）ⅠA 期患者預后好，術后 5 年生存率可達 90% 以上，直接手術已經達到根治作用，無需新輔助治療；（2）腫瘤過小難以術前明確病理。另外值得一提的是，NADIM 研究只入選ⅢA 期患者，目前對于 N2 站淋巴結陽性的ⅢA 期患者，NCCN 臨床指南是推薦先行新輔助化療的，因此其干預也是 PD-1 抗體聯合化療新輔助治療。至于其它 6 項研究的干預，3 項研究選擇了 PD-1 抗體單藥新輔助治療，LCMC3 選擇了 PD-L1 抗體單藥新輔助治療，NEOSTAR 項研究選擇了 PD-1 抗體聯合 CTLA-4 抗體，AAAQ3153 則選擇了 PD-L1 抗體聯合化療新輔助治療。
表1
現有免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除非小細胞肺癌的結果［n/N（%）］
從已公布的結果來看，大部分的新輔助治療都是可行的，即大部分接受 ICI 新輔助治療的患者都可以如期接受手術，較少出現手術延期甚至是取消手術的情況。主要 MPR 是目前研究的主要結局變量，其定義為肺和淋巴結腫瘤殘留≤10% 的參與者人數占所有治療參與者的比例，通常 MPR 越高，新輔助治療的療效就越好[12]。另一方面，安全性也是很重要的一方面，大部分的研究都公布了新輔助治療后出現 3 級或以上不良事件的參與者人數占所有治療參與者的比例。值得指出的是：（1）PD-L1 抗體（Atezolizumab）引起的不良事件似乎是最多的，比例位于前兩位；（2）NADIM 研究采用了 PD-1 抗體聯合化療的干預，取得了目前為止最高的 MPR 和 pCR，定義為肺和淋巴結無腫瘤殘留的參與者人數占所有治療參與者的比例），并 100% 如期進行手術，但是卻沒有公布具體不良事件的發生率。
ICI 新輔助治療 NSCLC 對于手術的影響也是另外一個值得關注的地方，但目前僅有兩項研究公布了 ICI 新輔助治療后相關的手術結果。在 NA_00092076 中，20 例 NSCLC 患者接受了 Nivolumab 單藥治療后進行手術，其中 13 例患者原計劃是腔鏡手術，最后有 7 例（54%）患者中轉開胸，故開胸的比例為 70%（14/20），原因主要為胸膜粘連造成的手術困難。手術相關并發癥發生率為 50%（10/20），其中最常見的為房性心律失常（6/20，30%），但是沒有出現手術相關的死亡[21]。在 NEOSTAR 中，37 例 NSCLC 患者接受了 Nivolumab +/– Ipilimumab 治療后進行手術，其中開胸手術占比為 73%（27/37），術后并發癥發生率為 22%（8/37），其中最常見的并發癥為肺持續漏氣（8/22，22%），手術相關死亡率為 3%（1/37），死因為支氣管胸膜瘺合并肺炎（經糖皮質激素治療）[22]。
由于現有的結果均來源于Ⅰ/Ⅱ期單臂臨床試驗，筆者認為無法單憑現有結果判斷 ICI 新輔助治療是否有益于可切除 NSCLC 患者，更無法推斷出 ICI 新輔助治療 NSCLC 的最佳治療方案。但是有一點是基本可以肯定的：ICI 新輔助治療 NSCLC 是可行、有效和相對安全的，目前的結果表明 ICI 新輔助治療 NSCLC 的研究值得進一步進行。
3 未解之題與展望
目前最關鍵的問題就是 ICI 新輔助治療能否最終讓可切除 NSCLC 患者獲益。這主要取決于 3 個方面：（1）可行性，ICI 新輔助治療后能否如期進行根治性切除；（2）安全性，ICI 新輔助治療所產生的不良事件發生率有多高，是否處于可控范圍之內，ICI 新輔助治療是否會增加手術難度，改變手術方式，增加手術風險；（3）有效性，最終的目的是證明 ICI 新輔助治療相比直接手術能有效減少術后復發風險，并顯著延長術后的長期生存，另外，有效性也能通過病理緩解率（MPR/pCR）來反映。
其次，如何精準選擇獲益人群也是一個很重要的問題。到底是所有可切除 NSCLC 患者，包括早期和局部晚期（ⅢA 期，出現縱隔淋巴結轉移），都能從 ICI 新輔助治療中獲益，還是說只有局部晚期患者（ⅢA～ⅢB）能獲益。另一方面，雖然 PD-L1、TMB 等免疫標志物能一定程度指示 ICI 的療效，但目前依然缺乏高敏感性、高特異性、一致穩定的免疫標志物來選擇最有可能獲益的患者。同時，外周血 ctDNA 檢測對于 ICI 新輔助治療 NSCLC 的預測和預后作用也十分值得探索。
最后一點就是目前 ICI 新輔助治療 NSCLC 的最優治療方案尚未確定。選擇哪一種 ICI 療效最好；選擇 ICI 單藥新輔助還是聯合新輔助；聯合新輔助的話是 ICI 聯合化療還是 ICI 聯合另一種 ICI；新輔助治療的具體劑量和周期；新輔助治療術前療效評估的標準；手術切除后是否需要繼續輔助治療等等現在都是未明確的，但都是一些很實際、需要解決的問題。
基于 ClinicalTrials.gov 提供的數據，目前正在進行的 ICI 新輔助治療 NSCLC 的Ⅲ期 RCT 共有 5 項（表 2）。入選患者大部分為可切除 NSCLC 患者（ⅠB～ⅢB），但是值得一提的是一個國內的臨床研究（JS001-029-Ⅲ-NSCLC）則只入選ⅢA 期 NSCLC 患者。研究設計多為雙臂對比研究，均包含 ICI 聯合化療新輔助對比安慰劑聯合化療新輔助。另外，CheckMate 816 研究則為三臂研究，除了前述兩個臂，還添加了 PD-1 抗體聯合 CTLA-4 抗體新輔助治療這個臂。遺憾的是，目前筆者所知的 ICI 新輔助 RCT 均缺乏目前標準治療的對照組，即無新輔助治療、直接手術、根據術后病理分期決定是否需要使用輔助治療的對照組。所以筆者認為即使是有陽性結果，也只能改變目前局部晚期（縱隔淋巴結轉移）ⅢA～ⅢB 期患者的治療規范，即在原本的新輔助化療基礎上加上 ICI。
表2
目前正在進行免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除非小細胞肺癌的Ⅲ期隨機、對照臨床研究*
CheckMate 816 是目前 ICI 新輔助治療 NSCLC 進度最快的Ⅲ期 RCT，已經完成了入組，估計 2020 年 4 月即有初步結果。希望這些Ⅲ期 ICI 新輔助治療 NSCLC 的臨床研究能給我們提供更加有力的證據，也希望 ICI 新輔助治療能進一步減少 NSCLC 復發風險，從而提升患者術后的長期生存率。
利益沖突：無。
作者貢獻：張汝思負責文獻搜集、數據分析、文章撰寫、文章修改；張蘭軍負責課題設計、文章撰寫、文章審核。
肺癌是全世界范圍內發病率最高的癌癥，也是死亡率最高的癌癥[1]，其中約 80% 的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。對于臨床分期為ⅠA 期的 NSCLC 患者，ⅠA1、ⅠA2 和ⅠA3 期的 5 年生存率分別可達 92%、83% 和 77%，手術切除是這部分患者的主要治療手段，基本能達到治愈的效果。但是，對于臨床分期ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB 和ⅢC 期患者，5 年生存率分別為 68%、60%、53%、36%、26% 和 13%[2]，相當一部分的患者即使接受了手術也最終會面臨腫瘤復發并導致死亡的結局。如何更加有效減少患者術后復發的風險，提高 NSCLC 術后長期生存率為當今重要研究方向。
目前已有臨床研究證據表明術后輔助含鉑雙藥化療能有效降低 NSCLC 患者術后復發的風險，提高 5 年生存率[3-5]，目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）指南亦推薦術后病理分期為ⅡB 期或以上的患者常規接受輔助化療，ⅠB/ⅡA 期高危患者接受輔助化療[6]。但是 LACE（lung adjuvant cisplatin evaluation）Meta 分析表明術后輔助含鉑雙藥化療對比術后單純觀察，5 年生存率僅能提高 5.4%，而且是以高達 66% 的 3～4 級毒副作用為代價的[7]。尋找更有效和毒副作用更小的 NSCLC 圍手術期輔助或新輔助治療途徑為當前可切除 NSCLC 治療亟待解決的問題之一。
1 免疫檢查點抑制劑
正常人體免疫系統不僅可以識別外來病原體，也能識別機體惡變的腫瘤細胞，并對其有效殺滅。腫瘤的形成與腫瘤細胞的免疫逃避機制密切相關，人體免疫系統與腫瘤的斗爭可大致歸納為 3 個時期：第一個時期為消除期，此時的免疫系統通過對腫瘤抗原的識別，在免疫細胞和免疫因子的作用下殺滅腫瘤細胞；第二個時期為平衡期，部分腫瘤細胞在免疫系統的篩選作用下頑強生存，此時免疫系統僅對部分腫瘤細胞有殺滅作用；第三個時期為免疫逃避期，此時腫瘤細胞已經完全逃避免疫系統的殺滅作用[8]。
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）能有效解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，打破腫瘤細胞的免疫逃逸機制，為腫瘤免疫治療的有效策略之一。程序性死亡受體配體 1（PD-1）和結構表達相似的細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）是兩個最重要的 T 淋巴細胞免疫檢查點。目前，美國藥品與食品監督管理局（FDA）已經批準 7 個單克隆抗體藥物，分別為 Nivolumab（PD-1），Pembrolizumab（PD-1），Cemiplimab（PD-1），Atezolizumab（PD-L1），Avelumab（PD-L1），Durvalumab（PD-L1）和 Ipilimumab（CTLA-4）。
目前已經有大量臨床研究表明 ICI 治療晚期 NSCLC 相比標準化療有更好的治療效果。2 個Ⅲ期臨床試驗（CheckMate 017 和 CheckMate 057）表明對于一線治療后出現進展的晚期 NSCLC，Nivolumab 相比多西他賽能顯著延長總體生存時間，而且產生的不良反應也更少[9-10]。另一方面，一項Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-024）也表明對于 PD-L1 表達水平高于 50%，沒有表皮生長因子受體（EGFR）或者間變性淋巴瘤激酶（ALK） 突變的晚期 NSCLC，Pembrolizumab 相比含鉑化療能顯著延長無進展生存時間和總體生存時間，并顯著降低不良反應的發生率[11]。正是基于這些研究，NCCN 指南推薦對晚期 NSCLC 患者使用 ICI[6]。
目前關于 ICI 新輔助治療 NSCLC 的證據尚不充分，但是現有的探索性試驗結果讓人十分驚喜，大型Ⅲ期隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）也正在進行中，其結果也讓人十分期待。理論上，新輔助 ICI 治療相比輔助治療有以下優勢：（1）輔助治療的首要結局通常是總體生存率，對于可切除 NSCLC，這往往需要 10 年以上的隨訪，而新輔助治療的首要結局則可以采用病理學的緩解來評估，這包括主要病理學緩解率（major pathological response，MPR）和病理學完全緩解率（pathological complete response，pCR），這有助于提高臨床研究的效率，減少人力、資金的投入，加快研究進展和適應證的批準[12]；（2）新輔助療法有助于識別有潛在預后意義的生物標記物，利用這些生物標記物可篩選出治療獲益最大的人群，實現最大的治療效益；（3）腫瘤切除前腫瘤負荷較大，免疫原性高，更容易使機體免疫系統識別腫瘤抗原，進而能讓免疫系統更好地殺滅腫瘤，并實現對腫瘤的長期監控；（4）腫瘤切除前血管和淋巴管道完整，藥物能更好地到達病灶[13]。
2 現有證據
據筆者所知，目前在學術期刊發表，或者在學術會議公布結果（包含中期分析結果）的 ICI 新輔助治療 NSCLC 的研究主要有 7 個（表 1），均為Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，大部分為單臂設計，樣本量 10～101，主要目的為探索 ICI 新輔助治療 NSCLC 的可行性、安全性和治療效果[14-20]。在入選標準方面，7 項研究均為可切除 NSCLC，但是大部分沒有納入ⅠA 期患者，筆者認為主要基于兩點考慮：（1）ⅠA 期患者預后好，術后 5 年生存率可達 90% 以上，直接手術已經達到根治作用，無需新輔助治療；（2）腫瘤過小難以術前明確病理。另外值得一提的是，NADIM 研究只入選ⅢA 期患者，目前對于 N2 站淋巴結陽性的ⅢA 期患者，NCCN 臨床指南是推薦先行新輔助化療的，因此其干預也是 PD-1 抗體聯合化療新輔助治療。至于其它 6 項研究的干預，3 項研究選擇了 PD-1 抗體單藥新輔助治療，LCMC3 選擇了 PD-L1 抗體單藥新輔助治療，NEOSTAR 項研究選擇了 PD-1 抗體聯合 CTLA-4 抗體，AAAQ3153 則選擇了 PD-L1 抗體聯合化療新輔助治療。
表1
現有免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除非小細胞肺癌的結果［n/N（%）］
從已公布的結果來看，大部分的新輔助治療都是可行的，即大部分接受 ICI 新輔助治療的患者都可以如期接受手術，較少出現手術延期甚至是取消手術的情況。主要 MPR 是目前研究的主要結局變量，其定義為肺和淋巴結腫瘤殘留≤10% 的參與者人數占所有治療參與者的比例，通常 MPR 越高，新輔助治療的療效就越好[12]。另一方面，安全性也是很重要的一方面，大部分的研究都公布了新輔助治療后出現 3 級或以上不良事件的參與者人數占所有治療參與者的比例。值得指出的是：（1）PD-L1 抗體（Atezolizumab）引起的不良事件似乎是最多的，比例位于前兩位；（2）NADIM 研究采用了 PD-1 抗體聯合化療的干預，取得了目前為止最高的 MPR 和 pCR，定義為肺和淋巴結無腫瘤殘留的參與者人數占所有治療參與者的比例），并 100% 如期進行手術，但是卻沒有公布具體不良事件的發生率。
ICI 新輔助治療 NSCLC 對于手術的影響也是另外一個值得關注的地方，但目前僅有兩項研究公布了 ICI 新輔助治療后相關的手術結果。在 NA_00092076 中，20 例 NSCLC 患者接受了 Nivolumab 單藥治療后進行手術，其中 13 例患者原計劃是腔鏡手術，最后有 7 例（54%）患者中轉開胸，故開胸的比例為 70%（14/20），原因主要為胸膜粘連造成的手術困難。手術相關并發癥發生率為 50%（10/20），其中最常見的為房性心律失常（6/20，30%），但是沒有出現手術相關的死亡[21]。在 NEOSTAR 中，37 例 NSCLC 患者接受了 Nivolumab +/– Ipilimumab 治療后進行手術，其中開胸手術占比為 73%（27/37），術后并發癥發生率為 22%（8/37），其中最常見的并發癥為肺持續漏氣（8/22，22%），手術相關死亡率為 3%（1/37），死因為支氣管胸膜瘺合并肺炎（經糖皮質激素治療）[22]。
由于現有的結果均來源于Ⅰ/Ⅱ期單臂臨床試驗，筆者認為無法單憑現有結果判斷 ICI 新輔助治療是否有益于可切除 NSCLC 患者，更無法推斷出 ICI 新輔助治療 NSCLC 的最佳治療方案。但是有一點是基本可以肯定的：ICI 新輔助治療 NSCLC 是可行、有效和相對安全的，目前的結果表明 ICI 新輔助治療 NSCLC 的研究值得進一步進行。
3 未解之題與展望
目前最關鍵的問題就是 ICI 新輔助治療能否最終讓可切除 NSCLC 患者獲益。這主要取決于 3 個方面：（1）可行性，ICI 新輔助治療后能否如期進行根治性切除；（2）安全性，ICI 新輔助治療所產生的不良事件發生率有多高，是否處于可控范圍之內，ICI 新輔助治療是否會增加手術難度，改變手術方式，增加手術風險；（3）有效性，最終的目的是證明 ICI 新輔助治療相比直接手術能有效減少術后復發風險，并顯著延長術后的長期生存，另外，有效性也能通過病理緩解率（MPR/pCR）來反映。
其次，如何精準選擇獲益人群也是一個很重要的問題。到底是所有可切除 NSCLC 患者，包括早期和局部晚期（ⅢA 期，出現縱隔淋巴結轉移），都能從 ICI 新輔助治療中獲益，還是說只有局部晚期患者（ⅢA～ⅢB）能獲益。另一方面，雖然 PD-L1、TMB 等免疫標志物能一定程度指示 ICI 的療效，但目前依然缺乏高敏感性、高特異性、一致穩定的免疫標志物來選擇最有可能獲益的患者。同時，外周血 ctDNA 檢測對于 ICI 新輔助治療 NSCLC 的預測和預后作用也十分值得探索。
最后一點就是目前 ICI 新輔助治療 NSCLC 的最優治療方案尚未確定。選擇哪一種 ICI 療效最好；選擇 ICI 單藥新輔助還是聯合新輔助；聯合新輔助的話是 ICI 聯合化療還是 ICI 聯合另一種 ICI；新輔助治療的具體劑量和周期；新輔助治療術前療效評估的標準；手術切除后是否需要繼續輔助治療等等現在都是未明確的，但都是一些很實際、需要解決的問題。
基于 ClinicalTrials.gov 提供的數據，目前正在進行的 ICI 新輔助治療 NSCLC 的Ⅲ期 RCT 共有 5 項（表 2）。入選患者大部分為可切除 NSCLC 患者（ⅠB～ⅢB），但是值得一提的是一個國內的臨床研究（JS001-029-Ⅲ-NSCLC）則只入選ⅢA 期 NSCLC 患者。研究設計多為雙臂對比研究，均包含 ICI 聯合化療新輔助對比安慰劑聯合化療新輔助。另外，CheckMate 816 研究則為三臂研究，除了前述兩個臂，還添加了 PD-1 抗體聯合 CTLA-4 抗體新輔助治療這個臂。遺憾的是，目前筆者所知的 ICI 新輔助 RCT 均缺乏目前標準治療的對照組，即無新輔助治療、直接手術、根據術后病理分期決定是否需要使用輔助治療的對照組。所以筆者認為即使是有陽性結果，也只能改變目前局部晚期（縱隔淋巴結轉移）ⅢA～ⅢB 期患者的治療規范，即在原本的新輔助化療基礎上加上 ICI。
表2
目前正在進行免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除非小細胞肺癌的Ⅲ期隨機、對照臨床研究*
CheckMate 816 是目前 ICI 新輔助治療 NSCLC 進度最快的Ⅲ期 RCT，已經完成了入組，估計 2020 年 4 月即有初步結果。希望這些Ⅲ期 ICI 新輔助治療 NSCLC 的臨床研究能給我們提供更加有力的證據，也希望 ICI 新輔助治療能進一步減少 NSCLC 復發風險，從而提升患者術后的長期生存率。
利益沖突：無。
作者貢獻：張汝思負責文獻搜集、數據分析、文章撰寫、文章修改；張蘭軍負責課題設計、文章撰寫、文章審核。
