引用本文： 崔靖宇, 汪曉東, 李立. 2020.V6 版《NCCN 直腸癌臨床實踐指南》與 2020.V2 版《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》更新解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1348-1351. doi: 10.7507/1007-9424.202005090 復制
2020 年 6 月，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）更新了《NCCN 直腸癌臨床實踐指南》和《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》。每年的 V1 版本為主要更新，V6 版本更加細化了某些項目，直腸癌指南 2020.V6 版本與 2019.V3 版本比較，肛門癌指南 2020.V2 與 2019.V2 版本比較，主要從診斷、輔助治療、新輔助治療及轉移性結直腸癌的治療策略進行解讀。新版指南主要更新點包括：用藥劑量，錯配修復基因（MMR）/微衛星不穩定性（MSI）測試，FOLFOXRI 用于新輔助治療，以及 HER-2 和 NTRK 基因融合的應用。
1 直腸癌方面從 2019.3 版到 2020.6 版的具體更新內容
1.1 MMR/MSI 作為治療指標之一
V1 新版《NCCN 直腸癌臨床實踐指南》更新了 MMR/MSI 作為指導治療的指標之一。MMR 是 DNA 錯配修復基因，它的表達缺失可引起 DNA 復制過程中錯配的累積，導致 MSI 的發生，約 15% 的結直腸癌是經由 MSI 途徑引發的。對于 MSI 和 MMR 這兩個指標以前也有用，主要是對化療藥物 5-Fu 以及對患者預后的評估。有研究[1]表明，MSI 對林奇綜合征以及結直腸癌的診斷、預后以及化療敏感性具有重要的意義。
目前已知免疫組化方法價廉、耗時少，病理科可以常規用于檢測 MMR 蛋白，可用于小腫瘤標本檢測。所以近年來大多采用免疫組化（IHC）方法對 MMR 蛋白進行檢測，并有國內外的研究[2-3]顯示其預測 MSI 狀態的敏感度和特異度均>90%，聯合應用敏感度更高，因此免疫組化方法可用作一線篩查。MSI 檢測方法與特異度分析采用 PCR 方法檢測腫瘤 MSI 狀態是最早確立的鑒別 MSI 結直腸癌的分子手段，且被認為是檢測 MSI 的金標準，但是實驗周期較長、實驗室條件要求高、價格昂貴。
1997 年，美國國家癌癥研究所（NCI）建議使用由 5 個檢測位點作為 MSI 標準化檢測的依據。但這一組檢測位點由于含有二核苷酸標記而受到限制，與其他類型的標志物相比，這些標志物對檢測具有 MMR 缺陷的腫瘤的敏感度和特異度較低。檢測位點的選取標準首選特異度強的，降低非靶向位點擴增的假陽性；然后選敏感度高的，可以有效地屏蔽背景噪音對檢測結果的影響。
2020.V1 版本更新中確認了免疫組化方法中 4 種基因蛋白表達的檢測，可指導下一步的基因檢測。
在 MLH1 基因缺失的情況下出現 BRAFV600E 突變，將排除絕大多數病例中的林奇綜合征診斷。然而，大約 1% 的 BRAFV600E 突變（和 MLH-1 基因缺失）的癌癥是林奇綜合征。在 BRAFV600E 突變的情況下，應謹慎地將有家族史的病例排除在生殖系篩查之外。對于異常的 MLH1-IHC 應進行 BRAFV600E 突變的腫瘤檢測。BRAFV600E 突變的存在與散發性癌癥一致。然而，在有家族史的背景下，應謹慎地排除基于 BRAFV600E 突變的胚系遺傳篩查。90% 以上的林奇綜合征具有 MSI 高（MSI-H）的特征，而散發性結直腸癌中只有約 15% 患者具有 MSI-H 特征，所以臨床上可用 MSI 檢測來進行林奇綜合征的篩查。NCCN 專家組強烈建議在所有 50 歲以下的結腸癌患者中開展 MSI 檢測，因為該群體患林奇綜合征的可能性更大。
其中值得注意的是：Ⅱ 期 MSI-H 患者可能預后良好，不受益于 5-Fu 輔助治療。MMR 或 MSI 測試只能在臨床檢驗改進修正計劃（Clinical?Laboratory?Improvement?Amendments，CLIA）批準的實驗室進行。MSI 檢測可通過聚合酶鏈反應（PCR）或經驗證的高通量測序技術（NGS）小組完成，后者尤其適用于需要 RAS 和 BRAF 基因分型的轉移性疾病患者。
V5 版本更新還增添了派姆單抗（僅適用于 dMMR/MSI-H）作為適合強化治療患者的治療選擇。這些療法經 FDA 批準用于在使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后病情進展的結直腸癌患者。然而，在臨床試驗中，一些患者沒有接受以前所有的 3 種系統治療。37% 的患者接受納武利尤單抗單藥治療，24% 的患者一線或二線中接受伊匹單抗/納武利尤單抗聯合治療，28% 的患者在納武利尤單抗治療前未接受所有 3 種指定的先前治療，31% 的患者在伊匹單抗/納武利尤單抗聯合治療未接受所有 3 種指定的先前治療。
1.2 BRAF 基因 V600E 突變患者的后續治療方案
轉移性結直腸癌治療策略是更新的重點部分，指南針對 BRAF 基因 V600E 突變患者的后續治療提供了方案。在 2019 年的 NCCN 指南中明確提出了結直腸癌患者需要檢測 BRAF 等基因，根據基因突變情況選擇靶向藥物。在結直腸癌中，BRAF 突變可以分為 V600E 和 non V600E 突變，其中常見的是 V600E （位于 15 號外顯子第 600 位密碼子的纈氨酸被谷氨酸代替），據報道[4]V600E 突變在結直腸癌中的發生率為 5%～12%。這一突變造成 BRAF 激酶活性比野生型增強 130～700 倍，從而導致表皮細胞生長因子受體（EGFR）通路自發持續異常激活，從而參與結腸癌細胞的發生發展以及對 EGFR 單抗的耐藥。
對于 V600E 突變患者的治療方法，在 2019 版指南中推薦 3 種靶向治療方案：① 伊立替康+西妥昔單抗/帕妥珠單抗+維莫非尼；② 達拉菲尼+曲美替尼+西妥昔單抗/帕妥珠單抗；③ 達拉非尼+曲美替尼+（西妥昔單抗或帕尼單抗）/康奈非尼+比美替尼+西妥昔單抗/帕妥珠單抗。而在最新版指南中，刪除了第 1 種方案“伊立替康+（西妥昔單抗或帕尼單抗）+維莫非尼”作為 BRAFV600E 突變陽性晚期患者的后續治療選擇。
治療方案“伊立替康+西妥昔單抗+維莫非尼”，其有效率為 16%，疾病控制率（DCR）為 67%。該方案依托的研究是 SWOG S1406 研究[5]，該研究對比伊立替康+西妥昔單抗±維莫非尼治療 BRAFV600E 突變 RAS 野生型的晚期結直腸癌療效，共有 99 例患者入組，隨機分組至試驗組（伊立替康+西妥昔單抗+維莫非尼）及對照組（伊立替康+西妥昔單抗），所有受試者均接受過至少兩線系統化療，主要研究終點為無進展生存時間（PFS），次要研究終點為治療相關毒性、總生存期（OS）以及客觀緩解率（ORR）。這個研究是靶向 BRAF 突變晚期結直腸癌治療的首個陽性研究，VIC 顯著改善了難治性 BRAFV600E突變 mCRC 患者的 PFS，且不良反應可耐受；應用 IC 方案治療進展后的患者，在 IC 方案基礎上增加威羅菲尼（Vemurafenib）仍可提高療效； VIC 方案的 OS 獲益不顯著，這可能受到 IC 組進展后較高比例患者接受交叉治療的影響；對照組數據提示 BRAFV600E 突變 mCRC 患者不能從抗 EGFR 治療中獲益；支持進一步研究多靶點抑制聯合治療該類患者（如 BEACON 研究：抗 EGFR+抗 BRAF+MEK 抑制劑）；對 BRAF 突變患者今后的治療指明了方向：可考慮化療聯合雙靶向治療；有必要進行 Ⅲ 期研究驗證結果。
2020.V1 版增添后 2020.V3 版又刪除了“達拉菲尼+曲美替尼+（西妥昔單抗或帕尼單抗）”以及“恩可拉菲尼+（西妥昔單抗或帕尼單抗）+比尼替尼”作為 BRAFV600E 突變陽性晚期患者的后續治療選擇。2020.V3 版還明確了“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗/拉帕替尼（HER-2 擴增且 RAS 為野生型基因）作為之前未使用過 HER-2 抑制劑的進展或轉移的結直腸癌患者的后續系統性治療用藥方案。
1.3 手術治療及術前新輔助化療方案
針對直腸癌的術前新輔助治療提供了新的治療選擇，V1 版更新指南中添加了“FOLFOXRI（用于 T4、N+）”作為新輔助治療及常規治療的化療選擇（注：FOLFOXIRI=氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康； 帕尼單抗或西妥昔單抗為 EGFR 抑制劑）。但是放化療后不推薦三藥（伊立替康+西妥昔單抗/帕尼單抗+維莫非尼）；并且治療后必須重新評價，考慮是否可行手術治療方案。
手術治療方案方面更新了：① 新輔助放化療以后如果患者 cCR，MRI、腸鏡和肛門指檢未發現腫瘤殘留證據，注釋增加了觀察等待（Watch and Wait）選擇。② 手術治療原則中增加了兩點：其一，如果術前評估有側方淋巴結轉移者可以行 beyond TME 平面切除（治療性側方淋巴結清掃）；其二，如果腫瘤侵犯周圍組織 beyond TME 平面，可以多學科會診后行 beyond TME 平面切除加重建。
1.4 腫瘤出芽
在病理原則章節中，2020.V1 版添加了腫瘤出芽（tumor budding）被鑒定為結腸癌的新預后因素。近幾年來，腫瘤出芽已被定為結腸癌一個新預后因素。近年來，國際上對腫瘤出芽的報道有一個共識：腫瘤芽被定義為單個細胞或 HE 染色檢測到的 4 個細胞簇。應在選定的 0.785 mm（大多數顯微鏡為 20 倍目鏡/通過轉換因子）的熱點處報告芽的總數。芽接分為 3 個等級：低級（0～4 芽）、中級（5～9 芽）和高級（10 芽或更多芽） [6]。最近的兩項研究[6-7]使用這個評分系統顯示腫瘤出芽是 Ⅱ 期結腸癌的獨立預后因素。美國臨床腫瘤協會（ASCO）的 Ⅱ 期結腸癌指南將腫瘤出芽界定為一個不利（高風險）因素。有研究[7-8]表明，pT1 結直腸癌中的高級別腫瘤出芽，包括惡性息肉，與淋巴結轉移的風險增加相關。然而，評估腫瘤出芽和分級的方法是不統一的[9]。
1.5 病理檢測方法
V1 版本還明確了 HER2 測試及 NTRK 基因融合檢測作為結直腸癌病理檢測的方法。診斷檢測通過免疫組織化學（IHC）、熒光原位雜交（FISH）或 NGS 進行。IHC 染色陽性者為：50% 以上的腫瘤細胞呈 3+染色。3+染色是一種強烈的膜染色，可以是周向的、基底外側的或側面的。對 HER2 評分為 2+的患者應該重新進行 FISH 測試。研究[10]認為當超過 50% 的細胞中 HER2:CEP17 比率≥2 時，FISH 的 HER2 擴增被認為是陽性的。NGS 是另一種檢測 HER2 擴增的方法。抗 HER2 治療僅適用于同樣是 RAS 和 BRAF 野生型的 HER2 擴增腫瘤[11]。
神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合在結直腸癌中極為罕見。在 2 314 例結直腸癌中，總發病率約為 0.35%。在一項對 8 例含有 NTRK 融合的結直腸癌的研究[12]中，在 dMMR（MLH-1）/MSI-H 的小亞群中發現了 7 例。這些數據支持將應進行 NTRK 融合試驗的結直腸癌亞群限制在野生型 KRAS、NRAS、BRAF、mr 和 MSI-H 的亞群中，可以說，對于那些 MMR-decient（dMMR）/MSI-H 的患者，NTRK 抑制劑只有在 NTRK 融合的情況下才有活性，NTRK 突變的情況則無。目前已知，RNA 測序是檢測 NTRK 融合的最佳辦法，通過 RNA、NGS 確認被 IHC 檢測為陽性的腫瘤更加準確。
1.6 手術治療原則章節
V2 版的手術原則章節中提出將切除范圍擴大至全直腸系膜切除平面。
1992 年英國 Heald 教授針對中低位直腸癌提出的 TME 理念和技術成為 20 世紀直腸癌治療領域的里程碑。手術作為直腸癌最主要的治療手段，達到 R0 切除是其根本目的。TME 的意義不僅僅在于大幅度降低了術后局部復發率，還在于規范了腫瘤 R0 切除手術范圍，并被確定為中低位直腸癌的標準術式。因此，近幾年來直腸癌 NCCN 指南始終推薦經腹會陰聯合切除或低位前切除手術應該遵循 TME 的原則，從而降低環周切緣陽性率。
關于腫瘤遠端切除范圍（包括直腸系膜和腸管），2005 年 NCCN 指南最早提出推薦手術范圍應至腫瘤下緣 4～5 cm，以達到充分切除直腸系膜。2006 年指南增補了對于距離肛緣不足 5 cm 的低位直腸癌，切除腫瘤遠端腸管 1～2 cm 是可以接受的，但需術中冰凍病理檢查證實切緣陰性。關于淋巴結清掃的范圍，指南推薦盡可能切除或活檢清掃范圍以外的臨床可疑轉移淋巴結，若無臨床可疑轉移淋巴結，不建議擴大淋巴結清掃范圍。2020 版指南提出 TME 主要適用于無遠處轉移的直腸中下部的 T1～T3 期直腸癌，且癌腫未侵出筋膜臟層，大多數適合低位前切除者基本上均適用于 TME。TME 的手術原則是：① 直視下在骶前間隙中進行銳性分離；② 保持盆筋膜臟層的完整無破損；③ 腫瘤遠端直腸系膜的切除不得少于 5 cm。凡不能達到上述要求者，均不能稱作直腸系膜全切除術。
2 肛門癌方面從 2019.2 版到 2020.2 版的具體更新內容
2.1 肛門癌轉移性疾病的治療方案推薦
《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》的 2020.V1 版中 添加了“多西他賽/順鉑/氟尿嘧啶（2B 等級證據）”作為轉移性疾病的治療選擇（適用于 ANAL-1、ANAL-2、ANAL-3、ANAL-4）。肛門鱗狀細胞癌是一類罕見腫瘤，全球范圍內在所有胃腸道腫瘤的患者中，肛門鱗狀細胞癌的發病率不到 3%。在肛門鱗狀細胞癌中，90% 的患者可以檢測到表達人乳頭瘤病毒（HPV）相關的腫瘤蛋白（如 E6 和 E7），約 15% 的肛門鱗狀細胞癌患者診斷時已為晚期；此外，初始接受放化療的早期患者，最終也有 20% 會發生局部或遠處轉移[13]。多西他賽是一個潛在的微管蛋白穩定劑，可以誘導細胞有絲分裂停止和細胞死亡，實現抗腫瘤作用。一項回顧性、多中心、單臂 Ⅱ 期研究[13]，研究對象納入條件：① 年齡 18 歲或以上且組織學確診的肛門鱗狀細胞癌患者； ② 轉移性病灶（無論是否可切除）或放化療后出現不可切除的局部復發；③ 患者的 ECOG PS 評分為 0～1 分；④ 至少有 1 個符合 RECIST1.1 標準的可測量病灶；⑤ 可接受 DCF 化療（順鉑、5-Fu、多西紫杉醇）。該研究結果顯示，DCF 化療用于轉移性或不可切除的局部晚期復發性肛門鱗狀細胞癌患者，可以延長無進展生存時間 （PFS），47% 的患者開始 DFS 治療后 12 個月未出現疾病進展。基于這一研究結果，對于 ECOG PS 評分 0～1 分的轉移性或不可切除的局部復發性肛門鱗狀細胞癌患者，可以考慮改良的 DCF 方案，因標準 DCF 方案的因粒細胞缺少導致的粒缺性發熱發生比例較高，不推薦臨床使用。
2.2 對于肛門癌的部分治療方法也給予了參考[14 ]
《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》的 V1 版中增添了“卡鉑+紫杉醇”進行治療的第 2 種劑量選擇供其參考：即第 1 天給藥卡鉑 AUC5；第 1、8、15 天靜脈注射紫杉醇 80 mg/m2，每 28 天循環 1 次[15]。
V1 版中增添了改良 DCF 的劑量并給出了相應參考：第 1 天靜脈注射多西他賽 40 mg/m2和順鉑 40 mg/m2，第 1 天和第 2 天靜脈注射氟尿嘧啶 1 200 mg/（m2·d）、即 46～48 h 內總計 2 400 mg/m2，每 2 周重復 1 次[13]。
2020.V2 版本增添了“每 6 周注射 1 次派姆單抗 400 mg”作為治療選擇[16]。
3 小結
本文著重討論了 2020.V6 版《NCCN 結直腸癌診治指南》中的如下幾點：① MMR/MSI 作為治療指標之一；② BRAF 基因 V600E 突變患者的后續治療方案；③ 更新的手術治療及術前新輔助化療方案；④ 腫瘤出芽被添加為新的預后因素；⑤ 明確了 HER2 測試及 NTPK 基因融合檢測作為結直腸癌病理檢測的方法；⑥ 手術原則章節提出“將切除范圍擴大到全直腸系膜”這一概念。同時就 2020.V2 版本《NCCN 肛門癌診治指南》中主要更新的肛門癌轉移性疾病的治療方案推薦及新的治療方案參考給予了討論。以上幾點是重要的更新內容，其會對現有結直腸癌及肛門癌的診斷治療以及預測預后的臨床思路產生重大影響。新版本的其他更新內容還包括術中放療原則更為細化，并強調了發生梗阻的討論，本文未進行敘述分析，詳見 2020.V6 版《NCCN 結直腸癌診治指南》及 2020.V2 版《NCCN 肛門癌診治指南》（
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：崔靖宇進行文章的構思與設計和論文撰寫；汪曉東進行論文修訂并負責文章的質量控制及審校以及監督管理；李立對文章整體負責、監督管理。
2020 年 6 月，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）更新了《NCCN 直腸癌臨床實踐指南》和《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》。每年的 V1 版本為主要更新，V6 版本更加細化了某些項目，直腸癌指南 2020.V6 版本與 2019.V3 版本比較，肛門癌指南 2020.V2 與 2019.V2 版本比較，主要從診斷、輔助治療、新輔助治療及轉移性結直腸癌的治療策略進行解讀。新版指南主要更新點包括：用藥劑量，錯配修復基因（MMR）/微衛星不穩定性（MSI）測試，FOLFOXRI 用于新輔助治療，以及 HER-2 和 NTRK 基因融合的應用。
1 直腸癌方面從 2019.3 版到 2020.6 版的具體更新內容
1.1 MMR/MSI 作為治療指標之一
V1 新版《NCCN 直腸癌臨床實踐指南》更新了 MMR/MSI 作為指導治療的指標之一。MMR 是 DNA 錯配修復基因，它的表達缺失可引起 DNA 復制過程中錯配的累積，導致 MSI 的發生，約 15% 的結直腸癌是經由 MSI 途徑引發的。對于 MSI 和 MMR 這兩個指標以前也有用，主要是對化療藥物 5-Fu 以及對患者預后的評估。有研究[1]表明，MSI 對林奇綜合征以及結直腸癌的診斷、預后以及化療敏感性具有重要的意義。
目前已知免疫組化方法價廉、耗時少，病理科可以常規用于檢測 MMR 蛋白，可用于小腫瘤標本檢測。所以近年來大多采用免疫組化（IHC）方法對 MMR 蛋白進行檢測，并有國內外的研究[2-3]顯示其預測 MSI 狀態的敏感度和特異度均>90%，聯合應用敏感度更高，因此免疫組化方法可用作一線篩查。MSI 檢測方法與特異度分析采用 PCR 方法檢測腫瘤 MSI 狀態是最早確立的鑒別 MSI 結直腸癌的分子手段，且被認為是檢測 MSI 的金標準，但是實驗周期較長、實驗室條件要求高、價格昂貴。
1997 年，美國國家癌癥研究所（NCI）建議使用由 5 個檢測位點作為 MSI 標準化檢測的依據。但這一組檢測位點由于含有二核苷酸標記而受到限制，與其他類型的標志物相比，這些標志物對檢測具有 MMR 缺陷的腫瘤的敏感度和特異度較低。檢測位點的選取標準首選特異度強的，降低非靶向位點擴增的假陽性；然后選敏感度高的，可以有效地屏蔽背景噪音對檢測結果的影響。
2020.V1 版本更新中確認了免疫組化方法中 4 種基因蛋白表達的檢測，可指導下一步的基因檢測。
在 MLH1 基因缺失的情況下出現 BRAFV600E 突變，將排除絕大多數病例中的林奇綜合征診斷。然而，大約 1% 的 BRAFV600E 突變（和 MLH-1 基因缺失）的癌癥是林奇綜合征。在 BRAFV600E 突變的情況下，應謹慎地將有家族史的病例排除在生殖系篩查之外。對于異常的 MLH1-IHC 應進行 BRAFV600E 突變的腫瘤檢測。BRAFV600E 突變的存在與散發性癌癥一致。然而，在有家族史的背景下，應謹慎地排除基于 BRAFV600E 突變的胚系遺傳篩查。90% 以上的林奇綜合征具有 MSI 高（MSI-H）的特征，而散發性結直腸癌中只有約 15% 患者具有 MSI-H 特征，所以臨床上可用 MSI 檢測來進行林奇綜合征的篩查。NCCN 專家組強烈建議在所有 50 歲以下的結腸癌患者中開展 MSI 檢測，因為該群體患林奇綜合征的可能性更大。
其中值得注意的是：Ⅱ 期 MSI-H 患者可能預后良好，不受益于 5-Fu 輔助治療。MMR 或 MSI 測試只能在臨床檢驗改進修正計劃（Clinical?Laboratory?Improvement?Amendments，CLIA）批準的實驗室進行。MSI 檢測可通過聚合酶鏈反應（PCR）或經驗證的高通量測序技術（NGS）小組完成，后者尤其適用于需要 RAS 和 BRAF 基因分型的轉移性疾病患者。
V5 版本更新還增添了派姆單抗（僅適用于 dMMR/MSI-H）作為適合強化治療患者的治療選擇。這些療法經 FDA 批準用于在使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后病情進展的結直腸癌患者。然而，在臨床試驗中，一些患者沒有接受以前所有的 3 種系統治療。37% 的患者接受納武利尤單抗單藥治療，24% 的患者一線或二線中接受伊匹單抗/納武利尤單抗聯合治療，28% 的患者在納武利尤單抗治療前未接受所有 3 種指定的先前治療，31% 的患者在伊匹單抗/納武利尤單抗聯合治療未接受所有 3 種指定的先前治療。
1.2 BRAF 基因 V600E 突變患者的后續治療方案
轉移性結直腸癌治療策略是更新的重點部分，指南針對 BRAF 基因 V600E 突變患者的后續治療提供了方案。在 2019 年的 NCCN 指南中明確提出了結直腸癌患者需要檢測 BRAF 等基因，根據基因突變情況選擇靶向藥物。在結直腸癌中，BRAF 突變可以分為 V600E 和 non V600E 突變，其中常見的是 V600E （位于 15 號外顯子第 600 位密碼子的纈氨酸被谷氨酸代替），據報道[4]V600E 突變在結直腸癌中的發生率為 5%～12%。這一突變造成 BRAF 激酶活性比野生型增強 130～700 倍，從而導致表皮細胞生長因子受體（EGFR）通路自發持續異常激活，從而參與結腸癌細胞的發生發展以及對 EGFR 單抗的耐藥。
對于 V600E 突變患者的治療方法，在 2019 版指南中推薦 3 種靶向治療方案：① 伊立替康+西妥昔單抗/帕妥珠單抗+維莫非尼；② 達拉菲尼+曲美替尼+西妥昔單抗/帕妥珠單抗；③ 達拉非尼+曲美替尼+（西妥昔單抗或帕尼單抗）/康奈非尼+比美替尼+西妥昔單抗/帕妥珠單抗。而在最新版指南中，刪除了第 1 種方案“伊立替康+（西妥昔單抗或帕尼單抗）+維莫非尼”作為 BRAFV600E 突變陽性晚期患者的后續治療選擇。
治療方案“伊立替康+西妥昔單抗+維莫非尼”，其有效率為 16%，疾病控制率（DCR）為 67%。該方案依托的研究是 SWOG S1406 研究[5]，該研究對比伊立替康+西妥昔單抗±維莫非尼治療 BRAFV600E 突變 RAS 野生型的晚期結直腸癌療效，共有 99 例患者入組，隨機分組至試驗組（伊立替康+西妥昔單抗+維莫非尼）及對照組（伊立替康+西妥昔單抗），所有受試者均接受過至少兩線系統化療，主要研究終點為無進展生存時間（PFS），次要研究終點為治療相關毒性、總生存期（OS）以及客觀緩解率（ORR）。這個研究是靶向 BRAF 突變晚期結直腸癌治療的首個陽性研究，VIC 顯著改善了難治性 BRAFV600E突變 mCRC 患者的 PFS，且不良反應可耐受；應用 IC 方案治療進展后的患者，在 IC 方案基礎上增加威羅菲尼（Vemurafenib）仍可提高療效； VIC 方案的 OS 獲益不顯著，這可能受到 IC 組進展后較高比例患者接受交叉治療的影響；對照組數據提示 BRAFV600E 突變 mCRC 患者不能從抗 EGFR 治療中獲益；支持進一步研究多靶點抑制聯合治療該類患者（如 BEACON 研究：抗 EGFR+抗 BRAF+MEK 抑制劑）；對 BRAF 突變患者今后的治療指明了方向：可考慮化療聯合雙靶向治療；有必要進行 Ⅲ 期研究驗證結果。
2020.V1 版增添后 2020.V3 版又刪除了“達拉菲尼+曲美替尼+（西妥昔單抗或帕尼單抗）”以及“恩可拉菲尼+（西妥昔單抗或帕尼單抗）+比尼替尼”作為 BRAFV600E 突變陽性晚期患者的后續治療選擇。2020.V3 版還明確了“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗/拉帕替尼（HER-2 擴增且 RAS 為野生型基因）作為之前未使用過 HER-2 抑制劑的進展或轉移的結直腸癌患者的后續系統性治療用藥方案。
1.3 手術治療及術前新輔助化療方案
針對直腸癌的術前新輔助治療提供了新的治療選擇，V1 版更新指南中添加了“FOLFOXRI（用于 T4、N+）”作為新輔助治療及常規治療的化療選擇（注：FOLFOXIRI=氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康； 帕尼單抗或西妥昔單抗為 EGFR 抑制劑）。但是放化療后不推薦三藥（伊立替康+西妥昔單抗/帕尼單抗+維莫非尼）；并且治療后必須重新評價，考慮是否可行手術治療方案。
手術治療方案方面更新了：① 新輔助放化療以后如果患者 cCR，MRI、腸鏡和肛門指檢未發現腫瘤殘留證據，注釋增加了觀察等待（Watch and Wait）選擇。② 手術治療原則中增加了兩點：其一，如果術前評估有側方淋巴結轉移者可以行 beyond TME 平面切除（治療性側方淋巴結清掃）；其二，如果腫瘤侵犯周圍組織 beyond TME 平面，可以多學科會診后行 beyond TME 平面切除加重建。
1.4 腫瘤出芽
在病理原則章節中，2020.V1 版添加了腫瘤出芽（tumor budding）被鑒定為結腸癌的新預后因素。近幾年來，腫瘤出芽已被定為結腸癌一個新預后因素。近年來，國際上對腫瘤出芽的報道有一個共識：腫瘤芽被定義為單個細胞或 HE 染色檢測到的 4 個細胞簇。應在選定的 0.785 mm（大多數顯微鏡為 20 倍目鏡/通過轉換因子）的熱點處報告芽的總數。芽接分為 3 個等級：低級（0～4 芽）、中級（5～9 芽）和高級（10 芽或更多芽） [6]。最近的兩項研究[6-7]使用這個評分系統顯示腫瘤出芽是 Ⅱ 期結腸癌的獨立預后因素。美國臨床腫瘤協會（ASCO）的 Ⅱ 期結腸癌指南將腫瘤出芽界定為一個不利（高風險）因素。有研究[7-8]表明，pT1 結直腸癌中的高級別腫瘤出芽，包括惡性息肉，與淋巴結轉移的風險增加相關。然而，評估腫瘤出芽和分級的方法是不統一的[9]。
1.5 病理檢測方法
V1 版本還明確了 HER2 測試及 NTRK 基因融合檢測作為結直腸癌病理檢測的方法。診斷檢測通過免疫組織化學（IHC）、熒光原位雜交（FISH）或 NGS 進行。IHC 染色陽性者為：50% 以上的腫瘤細胞呈 3+染色。3+染色是一種強烈的膜染色，可以是周向的、基底外側的或側面的。對 HER2 評分為 2+的患者應該重新進行 FISH 測試。研究[10]認為當超過 50% 的細胞中 HER2:CEP17 比率≥2 時，FISH 的 HER2 擴增被認為是陽性的。NGS 是另一種檢測 HER2 擴增的方法。抗 HER2 治療僅適用于同樣是 RAS 和 BRAF 野生型的 HER2 擴增腫瘤[11]。
神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合在結直腸癌中極為罕見。在 2 314 例結直腸癌中，總發病率約為 0.35%。在一項對 8 例含有 NTRK 融合的結直腸癌的研究[12]中，在 dMMR（MLH-1）/MSI-H 的小亞群中發現了 7 例。這些數據支持將應進行 NTRK 融合試驗的結直腸癌亞群限制在野生型 KRAS、NRAS、BRAF、mr 和 MSI-H 的亞群中，可以說，對于那些 MMR-decient（dMMR）/MSI-H 的患者，NTRK 抑制劑只有在 NTRK 融合的情況下才有活性，NTRK 突變的情況則無。目前已知，RNA 測序是檢測 NTRK 融合的最佳辦法，通過 RNA、NGS 確認被 IHC 檢測為陽性的腫瘤更加準確。
1.6 手術治療原則章節
V2 版的手術原則章節中提出將切除范圍擴大至全直腸系膜切除平面。
1992 年英國 Heald 教授針對中低位直腸癌提出的 TME 理念和技術成為 20 世紀直腸癌治療領域的里程碑。手術作為直腸癌最主要的治療手段，達到 R0 切除是其根本目的。TME 的意義不僅僅在于大幅度降低了術后局部復發率，還在于規范了腫瘤 R0 切除手術范圍，并被確定為中低位直腸癌的標準術式。因此，近幾年來直腸癌 NCCN 指南始終推薦經腹會陰聯合切除或低位前切除手術應該遵循 TME 的原則，從而降低環周切緣陽性率。
關于腫瘤遠端切除范圍（包括直腸系膜和腸管），2005 年 NCCN 指南最早提出推薦手術范圍應至腫瘤下緣 4～5 cm，以達到充分切除直腸系膜。2006 年指南增補了對于距離肛緣不足 5 cm 的低位直腸癌，切除腫瘤遠端腸管 1～2 cm 是可以接受的，但需術中冰凍病理檢查證實切緣陰性。關于淋巴結清掃的范圍，指南推薦盡可能切除或活檢清掃范圍以外的臨床可疑轉移淋巴結，若無臨床可疑轉移淋巴結，不建議擴大淋巴結清掃范圍。2020 版指南提出 TME 主要適用于無遠處轉移的直腸中下部的 T1～T3 期直腸癌，且癌腫未侵出筋膜臟層，大多數適合低位前切除者基本上均適用于 TME。TME 的手術原則是：① 直視下在骶前間隙中進行銳性分離；② 保持盆筋膜臟層的完整無破損；③ 腫瘤遠端直腸系膜的切除不得少于 5 cm。凡不能達到上述要求者，均不能稱作直腸系膜全切除術。
2 肛門癌方面從 2019.2 版到 2020.2 版的具體更新內容
2.1 肛門癌轉移性疾病的治療方案推薦
《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》的 2020.V1 版中 添加了“多西他賽/順鉑/氟尿嘧啶（2B 等級證據）”作為轉移性疾病的治療選擇（適用于 ANAL-1、ANAL-2、ANAL-3、ANAL-4）。肛門鱗狀細胞癌是一類罕見腫瘤，全球范圍內在所有胃腸道腫瘤的患者中，肛門鱗狀細胞癌的發病率不到 3%。在肛門鱗狀細胞癌中，90% 的患者可以檢測到表達人乳頭瘤病毒（HPV）相關的腫瘤蛋白（如 E6 和 E7），約 15% 的肛門鱗狀細胞癌患者診斷時已為晚期；此外，初始接受放化療的早期患者，最終也有 20% 會發生局部或遠處轉移[13]。多西他賽是一個潛在的微管蛋白穩定劑，可以誘導細胞有絲分裂停止和細胞死亡，實現抗腫瘤作用。一項回顧性、多中心、單臂 Ⅱ 期研究[13]，研究對象納入條件：① 年齡 18 歲或以上且組織學確診的肛門鱗狀細胞癌患者； ② 轉移性病灶（無論是否可切除）或放化療后出現不可切除的局部復發；③ 患者的 ECOG PS 評分為 0～1 分；④ 至少有 1 個符合 RECIST1.1 標準的可測量病灶；⑤ 可接受 DCF 化療（順鉑、5-Fu、多西紫杉醇）。該研究結果顯示，DCF 化療用于轉移性或不可切除的局部晚期復發性肛門鱗狀細胞癌患者，可以延長無進展生存時間 （PFS），47% 的患者開始 DFS 治療后 12 個月未出現疾病進展。基于這一研究結果，對于 ECOG PS 評分 0～1 分的轉移性或不可切除的局部復發性肛門鱗狀細胞癌患者，可以考慮改良的 DCF 方案，因標準 DCF 方案的因粒細胞缺少導致的粒缺性發熱發生比例較高，不推薦臨床使用。
2.2 對于肛門癌的部分治療方法也給予了參考[14 ]
《NCCN 肛門癌臨床實踐指南》的 V1 版中增添了“卡鉑+紫杉醇”進行治療的第 2 種劑量選擇供其參考：即第 1 天給藥卡鉑 AUC5；第 1、8、15 天靜脈注射紫杉醇 80 mg/m2，每 28 天循環 1 次[15]。
V1 版中增添了改良 DCF 的劑量并給出了相應參考：第 1 天靜脈注射多西他賽 40 mg/m2和順鉑 40 mg/m2，第 1 天和第 2 天靜脈注射氟尿嘧啶 1 200 mg/（m2·d）、即 46～48 h 內總計 2 400 mg/m2，每 2 周重復 1 次[13]。
2020.V2 版本增添了“每 6 周注射 1 次派姆單抗 400 mg”作為治療選擇[16]。
3 小結
本文著重討論了 2020.V6 版《NCCN 結直腸癌診治指南》中的如下幾點：① MMR/MSI 作為治療指標之一；② BRAF 基因 V600E 突變患者的后續治療方案；③ 更新的手術治療及術前新輔助化療方案；④ 腫瘤出芽被添加為新的預后因素；⑤ 明確了 HER2 測試及 NTPK 基因融合檢測作為結直腸癌病理檢測的方法；⑥ 手術原則章節提出“將切除范圍擴大到全直腸系膜”這一概念。同時就 2020.V2 版本《NCCN 肛門癌診治指南》中主要更新的肛門癌轉移性疾病的治療方案推薦及新的治療方案參考給予了討論。以上幾點是重要的更新內容，其會對現有結直腸癌及肛門癌的診斷治療以及預測預后的臨床思路產生重大影響。新版本的其他更新內容還包括術中放療原則更為細化，并強調了發生梗阻的討論，本文未進行敘述分析，詳見 2020.V6 版《NCCN 結直腸癌診治指南》及 2020.V2 版《NCCN 肛門癌診治指南》（
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：崔靖宇進行文章的構思與設計和論文撰寫；汪曉東進行論文修訂并負責文章的質量控制及審校以及監督管理；李立對文章整體負責、監督管理。