引用本文： 李霞, 梁婭莎, 羅鳳鳴. 呼吸系統疾病治療中干粉吸入療法的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(2): 211-214. doi: 10.7507/1671-6205.2015054 復制
支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，以反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽為特征[1-2]。慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)也是一種常見的呼吸道疾病，主要與空氣污染、吸煙、職業粉塵和化學物質接觸等有關。我國這兩種常見呼吸系統疾病的發病率均較高[3-4]，給患者及家庭帶來了沉重的醫療負擔。此外，囊性肺纖維化和支氣管擴張癥也是呼吸科常見疾病，吸入療法是這些疾病的常用給藥方式。干粉吸入與霧化吸入、壓力定量吸入相比具有明顯優勢，且在臨床廣泛應用。本文主要介紹目前最常用的干粉吸入裝置及藥物研究的新進展。
一 干粉吸入劑及其分類
1.干粉吸入劑的優點及分類：經肺給藥(吸入劑)裝置主要有霧化吸入劑(nebulizer，NEB)、定量吸入劑(pressured metered-dose inhaler，pMDI)及干粉吸入劑(dry powders inhaler，DPI)。DPI是將微粉化的藥物單獨或與載體混合后，經特殊的給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進入呼吸道，發揮局部或全身作用的一種給藥體系。相比其他吸入劑，DPI具有很多優點，例如患者主動吸人藥粉，不存在給藥協同配合問題；無氟里昂拋射劑，避免了對大氣環境的污染，對呼吸道無明顯刺激；不含有酒精及防腐劑等溶媒，對病變黏膜無刺激性；作為固體劑型，尤其適合于多肽和蛋白質類藥物；不受藥物溶解度的限制，載藥量較高。目前臨床上常用的DPI主要有以下幾類：單劑量膠囊型，如噻托溴銨粉吸入劑；多劑量儲庫型，如布地奈德福莫特羅粉吸入劑；多劑量泡眼型，如沙美特羅替卡松粉吸人劑。
單劑量膠囊型DPI的優點是裝置的結構簡單，使用方便，內在阻力小[5]；缺點是每次使用時必須裝藥，對于視力較差，老年人，兒童，患有關節炎導致手抖的患者，以及急性哮喘患者較不方便。其次，防潮性能較差，藥粉容易受潮凝集而影響輸出量。多劑量泡囊型DPI的優點是每個劑量單位都單獨包裝并密封，使藥品的防潮性能得到了極大的改善，并且保證了釋放劑量的一致性；但復雜的結構導致生產成本較高。多劑量儲庫型的DPI結構相對簡單，成本較低，應用廣泛，種類繁多；缺點是傳送藥物的量嚴重地依賴于患者的吸氣速度。利用流體力學計算機輔助設計吸入裝置可以明顯改善吸入效率[6]。
2．干粉吸入劑的局限性：盡管DPI有很多優點，但其實際使用情況與理想狀況之間仍有一定差距。主要原因：(1)患者或醫生不能正確使用這種較為新型的裝置。Chopra等[7]對比了醫務人員中對Diskus(也叫Accuhaler 多劑量泡眼型)，Tuberhaler(都保，多劑量儲存型)和pMDI的使用情況。結果顯示，能正確使用pMDI的比例為80.9%，而Diskus和Turbuhaler正確使用率分別為64.2%和49.9%。(2)由于Turbuhaler和Diskus等目前常用的干粉吸入裝置均屬于吸氣驅動型，呼吸肌較弱的兒童、老年體弱患者和嚴重哮喘發作的患者較難達到要求的吸人速度。一項研究中列出了一些吸入裝置的最適宜的吸氣流速，Diskus在吸氣流速>30 L/min時，即能產生較好的吸人效果。而Turbuhaler要求吸入流速>60 L/min，這在一定程度上限制了Turbuhaler在老年體弱或年幼患者中的應用[8]。(3)患者的喜好也會影響吸入器的使用。雖然多數研究認為，Diskus的療效比Turbuhale更好，但在一項調查患者對吸入劑使用研究發現，53%的患者喜歡Easyhaler(茜樂)，而Turbuhaler和Diskus的比例分別為27%和20%[9]。
干粉吸入安全性較高，但部分干粉吸入制劑也有一定的不良反應。甘露醇干粉吸入是歐盟批準作為粘痰溶解劑用于囊性肺纖維化患者治療，但通過隨機對照試驗發現，此治療不能改善患者肺部急性感染加重的頻率、生活質量、住院次數及抗生素使用。該干粉吸入可能增加支氣管痙攣的風險，導致患者咳嗽和咯血[10]。目前大多數干粉吸入藥物均用乳糖作為輔劑。Robles等[11]報道了1例對牛奶蛋白過敏的脆性哮喘患者吸入含乳糖的吸入糖皮質激素(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)干粉制劑后因超敏反應導致哮喘急性加重，提示在臨床工作中詢問患者過敏史對選擇含乳糖吸入制劑至關重要。
二 干粉吸入藥物研究進展
長效β2受體激動劑/M受體拮抗劑/糖皮質激素吸入聯合制劑是慢阻肺和哮喘治療的主要劑型。Umeclidinium/vilanterol (商品名Anoro? Ellipta?； Laventair?) 是一種長效M受體拮抗劑與長效β2受體激動劑聯合的多劑量儲存型干粉吸入裝置，每日給藥1次。大規模多中心的臨床研究表明，該裝置對慢阻肺治療具有良好效果，在改善肺功能方面優于噻托嗅胺或沙美特羅替卡松。對呼吸困難、急性發作及生活質量均有明顯效果，且具有較好的耐受性[12]。但所有研究持續時間最多24周，需進一步觀察更長時間的療效和不良反應。氟替卡松/維蘭特羅干粉吸入是一種新的ICS/LABA吸入劑型，由于維蘭特羅作用時間較長，可每日給藥1次，用于慢阻肺和哮喘治療[13]。Indacaterol是一種新的長效β2受體激動劑，可每日給藥1次。Siler等[14]研究了Indacaterol給藥后慢阻肺患者感知藥物起效和肺功能改善的情況，結果發現 75 μg Indacaterol干粉吸入后患者感知起效時間與安慰劑無差異，盡管第1秒用力呼氣容積增加0.2 L(P<0.000 1)，作者提示需要新的量表評估患者療效感知。Fluticasone furoate(FF)是一種新型長效吸入糖皮質激素，可每日1次干粉吸入給藥。多中心隨機雙盲安慰劑對照研究表明，FF 50 μg治療12周內可明顯改善患者哮喘癥狀和肺功能，且患者耐受性較好[15]。Norris等[16]研究了一種M受體拮抗劑與β2受體激動劑聯合的DPI吸入藥物GSK961081的支氣管舒張作用，并通過心得安阻斷來了解兩種藥物作用的相互影響，結果發現M受體拮抗劑與β2受體激動劑有協同作用，單獨使用M受體拮抗劑的支氣管舒張作用時間短于聯合制劑，阻斷β2受體激動劑的作用可明顯抑制M受體拮抗劑的支氣管舒張作用。
抗炎藥和粘痰溶解劑是呼吸系統疾病常用藥物。脂質體N-乙酰半胱氨酸干粉在體外包被和干燥過程中保持了N-乙酰半胱氨酸的抗氧化活性，直徑約7 μm，提示其可作為干粉吸入藥物應用于臨床，但目前尚缺乏動物及人體試驗研究[17]。為了解辛伐他汀應用于肺部疾病治療的可能性，Tulbah等[18]制備了辛伐他汀吸入劑型。體外研究表明，這種干粉吸入劑型的辛伐他汀顆粒直徑適合作為吸入藥物，該藥物在10-6 mol/L濃度時對體外培養的氣道上皮細胞無明顯毒性，也不影響纖毛擺動，并能滲透入上皮細胞轉化為活性成分，單一劑量可在4 d內明顯減少氣道上皮細胞的粘液分泌量。
抗生素吸入療法在慢性肺部疾病伴細菌定植患者治療中由于局部濃度高具有明顯優勢，DPI因使用方便，較霧化吸入更容易為患者接受。綠膿桿菌慢性感染是囊性肺纖維化患者加重的重要原因之一。研究表明，單劑量環丙沙星干粉吸入32.5 mg和65 mg后囊性肺纖維化綠膿桿菌感染患者痰中藥物濃度可達34.90 mg/L(2.03~229.00 mg/L)和376.00 mg/L (8.95~1283.00 mg/L)，而血漿濃度很低，且無明顯不良反應，表明干粉吸入環丙沙星可用于囊性肺纖維化綠膿桿菌感染患者的治療[19]。對多粘菌素E甲磺酸鈉和妥布霉素干粉吸入治療囊性肺纖維化綠膿桿菌感染患者系統評價發現，兩種干粉吸入近期療效與妥布霉素霧化吸入類似，但所有研究均缺乏遠期療效的報道[20]。因此，需要進一步長期觀察這兩種藥物干粉吸入對囊性肺纖維化患者急性發作、肺功能、細菌清除的影響及其不良反應。Belotti等[21]通過噴射干燥法制備阿米卡星干粉供吸入，結果發現通過該技術可獲得適合吸入的阿米卡星干粉，可用于囊性肺纖維化患者的治療。大環內酯類抗生素可治療支氣管擴張癥患者局部炎癥和細菌定植。Young等[22]通過阿奇霉素和甘露醇混合制備用于吸入的干粉，并通過特殊裝置進行吸入，結果發現可較好輸出藥物，其顆粒適合吸入，且在咽部沉積較少，適合于支氣管擴張癥的治療。兩性霉素B是侵入性真菌感染治療的常用藥物。由于其低水溶性和溶液穩定性低，通過與十二烷基硫酸鈉混合形成干粉，增加了兩性霉素B的水溶性。研究表明，這種干粉氣動顆粒大小適合吸入，且在體外實驗中對紅細胞和巨噬細胞的毒性均較單純的兩性霉素B明顯降低，提示該制劑在肺部真菌感染治療中具有潛在價值[23]。Schoubben等[24]研究了抗結核藥物卷曲霉素干粉吸入的可能性。作者制備了卷曲霉素硫酸鹽顆粒，通過與乳糖混合獲得適合于吸入的干粉，具有良好的氣動特性，可供吸入治療肺結核。
目前肺癌化療是以全身給藥為主，局部給藥具有局部濃度高的特點，具有一定前景。腫瘤大小對局部給藥影響較大，既往研究納入肺癌患者腫瘤直徑均為3~5 cm，腫瘤過大則藥物不容易進入其內部達到治療目的[25]。化療藥物的理化特性，包括形狀、分子量、電荷及水溶性對藥物療效均有影響，目前抗癌藥治療肺癌局部給藥以霧化吸入為主[25]。Meenach等[26]通過酯化制備紫杉醇顆粒，體外實驗表明，該顆粒保持了細胞毒性，進一步研究表明這種顆粒因顆粒直徑適中因而吸入效率高，吸入后數周局部維持較高藥物濃度。Azarmi等[27]通過將多柔比星納米化制備吸入顆粒，體外研究表明該顆粒適合于干粉吸入給藥。干粉吸入治療肺癌雖然較為方便，但藥物顆粒在病灶局部的沉積、轉運、代謝等研究較少，且尚缺乏大規模的臨床研究，距臨床應用尚有很長的路。
腺苷霧化吸入可用于支氣管激發試驗，但霧化時間長，并且部分患者在最大藥物濃度吸入后仍未誘導出氣道高反應性。Lexmond等[28]研究了5例哮喘患者干粉和霧化吸入腺苷用于支氣管激發試驗，作者按霧化吸入等效劑量準備了8管腺苷吸入制劑，結果發現腺苷干粉吸入第5管全部出現支氣管激發試驗陽性，而僅4例患者霧化吸入腺苷在第6管出現陽性，提示干粉吸入腺苷在支氣管激發試驗中較霧化吸入敏感性更高。
綜上所述，干粉吸入療法由于其方便、安全及肺部藥物濃度較高在呼吸系統疾病，特別是哮喘及慢阻肺等慢性病中廣泛應用。高效的吸入裝置、適合干粉吸入的藥物對哮喘、慢阻肺、囊性肺纖維化及肺癌等疾病的治療具有良好的臨床應用前景。
支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，以反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽為特征[1-2]。慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)也是一種常見的呼吸道疾病，主要與空氣污染、吸煙、職業粉塵和化學物質接觸等有關。我國這兩種常見呼吸系統疾病的發病率均較高[3-4]，給患者及家庭帶來了沉重的醫療負擔。此外，囊性肺纖維化和支氣管擴張癥也是呼吸科常見疾病，吸入療法是這些疾病的常用給藥方式。干粉吸入與霧化吸入、壓力定量吸入相比具有明顯優勢，且在臨床廣泛應用。本文主要介紹目前最常用的干粉吸入裝置及藥物研究的新進展。
一 干粉吸入劑及其分類
1.干粉吸入劑的優點及分類：經肺給藥(吸入劑)裝置主要有霧化吸入劑(nebulizer，NEB)、定量吸入劑(pressured metered-dose inhaler，pMDI)及干粉吸入劑(dry powders inhaler，DPI)。DPI是將微粉化的藥物單獨或與載體混合后，經特殊的給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進入呼吸道，發揮局部或全身作用的一種給藥體系。相比其他吸入劑，DPI具有很多優點，例如患者主動吸人藥粉，不存在給藥協同配合問題；無氟里昂拋射劑，避免了對大氣環境的污染，對呼吸道無明顯刺激；不含有酒精及防腐劑等溶媒，對病變黏膜無刺激性；作為固體劑型，尤其適合于多肽和蛋白質類藥物；不受藥物溶解度的限制，載藥量較高。目前臨床上常用的DPI主要有以下幾類：單劑量膠囊型，如噻托溴銨粉吸入劑；多劑量儲庫型，如布地奈德福莫特羅粉吸入劑；多劑量泡眼型，如沙美特羅替卡松粉吸人劑。
單劑量膠囊型DPI的優點是裝置的結構簡單，使用方便，內在阻力小[5]；缺點是每次使用時必須裝藥，對于視力較差，老年人，兒童，患有關節炎導致手抖的患者，以及急性哮喘患者較不方便。其次，防潮性能較差，藥粉容易受潮凝集而影響輸出量。多劑量泡囊型DPI的優點是每個劑量單位都單獨包裝并密封，使藥品的防潮性能得到了極大的改善，并且保證了釋放劑量的一致性；但復雜的結構導致生產成本較高。多劑量儲庫型的DPI結構相對簡單，成本較低，應用廣泛，種類繁多；缺點是傳送藥物的量嚴重地依賴于患者的吸氣速度。利用流體力學計算機輔助設計吸入裝置可以明顯改善吸入效率[6]。
2．干粉吸入劑的局限性：盡管DPI有很多優點，但其實際使用情況與理想狀況之間仍有一定差距。主要原因：(1)患者或醫生不能正確使用這種較為新型的裝置。Chopra等[7]對比了醫務人員中對Diskus(也叫Accuhaler 多劑量泡眼型)，Tuberhaler(都保，多劑量儲存型)和pMDI的使用情況。結果顯示，能正確使用pMDI的比例為80.9%，而Diskus和Turbuhaler正確使用率分別為64.2%和49.9%。(2)由于Turbuhaler和Diskus等目前常用的干粉吸入裝置均屬于吸氣驅動型，呼吸肌較弱的兒童、老年體弱患者和嚴重哮喘發作的患者較難達到要求的吸人速度。一項研究中列出了一些吸入裝置的最適宜的吸氣流速，Diskus在吸氣流速>30 L/min時，即能產生較好的吸人效果。而Turbuhaler要求吸入流速>60 L/min，這在一定程度上限制了Turbuhaler在老年體弱或年幼患者中的應用[8]。(3)患者的喜好也會影響吸入器的使用。雖然多數研究認為，Diskus的療效比Turbuhale更好，但在一項調查患者對吸入劑使用研究發現，53%的患者喜歡Easyhaler(茜樂)，而Turbuhaler和Diskus的比例分別為27%和20%[9]。
干粉吸入安全性較高，但部分干粉吸入制劑也有一定的不良反應。甘露醇干粉吸入是歐盟批準作為粘痰溶解劑用于囊性肺纖維化患者治療，但通過隨機對照試驗發現，此治療不能改善患者肺部急性感染加重的頻率、生活質量、住院次數及抗生素使用。該干粉吸入可能增加支氣管痙攣的風險，導致患者咳嗽和咯血[10]。目前大多數干粉吸入藥物均用乳糖作為輔劑。Robles等[11]報道了1例對牛奶蛋白過敏的脆性哮喘患者吸入含乳糖的吸入糖皮質激素(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)干粉制劑后因超敏反應導致哮喘急性加重，提示在臨床工作中詢問患者過敏史對選擇含乳糖吸入制劑至關重要。
二 干粉吸入藥物研究進展
長效β2受體激動劑/M受體拮抗劑/糖皮質激素吸入聯合制劑是慢阻肺和哮喘治療的主要劑型。Umeclidinium/vilanterol (商品名Anoro? Ellipta?； Laventair?) 是一種長效M受體拮抗劑與長效β2受體激動劑聯合的多劑量儲存型干粉吸入裝置，每日給藥1次。大規模多中心的臨床研究表明，該裝置對慢阻肺治療具有良好效果，在改善肺功能方面優于噻托嗅胺或沙美特羅替卡松。對呼吸困難、急性發作及生活質量均有明顯效果，且具有較好的耐受性[12]。但所有研究持續時間最多24周，需進一步觀察更長時間的療效和不良反應。氟替卡松/維蘭特羅干粉吸入是一種新的ICS/LABA吸入劑型，由于維蘭特羅作用時間較長，可每日給藥1次，用于慢阻肺和哮喘治療[13]。Indacaterol是一種新的長效β2受體激動劑，可每日給藥1次。Siler等[14]研究了Indacaterol給藥后慢阻肺患者感知藥物起效和肺功能改善的情況，結果發現 75 μg Indacaterol干粉吸入后患者感知起效時間與安慰劑無差異，盡管第1秒用力呼氣容積增加0.2 L(P<0.000 1)，作者提示需要新的量表評估患者療效感知。Fluticasone furoate(FF)是一種新型長效吸入糖皮質激素，可每日1次干粉吸入給藥。多中心隨機雙盲安慰劑對照研究表明，FF 50 μg治療12周內可明顯改善患者哮喘癥狀和肺功能，且患者耐受性較好[15]。Norris等[16]研究了一種M受體拮抗劑與β2受體激動劑聯合的DPI吸入藥物GSK961081的支氣管舒張作用，并通過心得安阻斷來了解兩種藥物作用的相互影響，結果發現M受體拮抗劑與β2受體激動劑有協同作用，單獨使用M受體拮抗劑的支氣管舒張作用時間短于聯合制劑，阻斷β2受體激動劑的作用可明顯抑制M受體拮抗劑的支氣管舒張作用。
抗炎藥和粘痰溶解劑是呼吸系統疾病常用藥物。脂質體N-乙酰半胱氨酸干粉在體外包被和干燥過程中保持了N-乙酰半胱氨酸的抗氧化活性，直徑約7 μm，提示其可作為干粉吸入藥物應用于臨床，但目前尚缺乏動物及人體試驗研究[17]。為了解辛伐他汀應用于肺部疾病治療的可能性，Tulbah等[18]制備了辛伐他汀吸入劑型。體外研究表明，這種干粉吸入劑型的辛伐他汀顆粒直徑適合作為吸入藥物，該藥物在10-6 mol/L濃度時對體外培養的氣道上皮細胞無明顯毒性，也不影響纖毛擺動，并能滲透入上皮細胞轉化為活性成分，單一劑量可在4 d內明顯減少氣道上皮細胞的粘液分泌量。
抗生素吸入療法在慢性肺部疾病伴細菌定植患者治療中由于局部濃度高具有明顯優勢，DPI因使用方便，較霧化吸入更容易為患者接受。綠膿桿菌慢性感染是囊性肺纖維化患者加重的重要原因之一。研究表明，單劑量環丙沙星干粉吸入32.5 mg和65 mg后囊性肺纖維化綠膿桿菌感染患者痰中藥物濃度可達34.90 mg/L(2.03~229.00 mg/L)和376.00 mg/L (8.95~1283.00 mg/L)，而血漿濃度很低，且無明顯不良反應，表明干粉吸入環丙沙星可用于囊性肺纖維化綠膿桿菌感染患者的治療[19]。對多粘菌素E甲磺酸鈉和妥布霉素干粉吸入治療囊性肺纖維化綠膿桿菌感染患者系統評價發現，兩種干粉吸入近期療效與妥布霉素霧化吸入類似，但所有研究均缺乏遠期療效的報道[20]。因此，需要進一步長期觀察這兩種藥物干粉吸入對囊性肺纖維化患者急性發作、肺功能、細菌清除的影響及其不良反應。Belotti等[21]通過噴射干燥法制備阿米卡星干粉供吸入，結果發現通過該技術可獲得適合吸入的阿米卡星干粉，可用于囊性肺纖維化患者的治療。大環內酯類抗生素可治療支氣管擴張癥患者局部炎癥和細菌定植。Young等[22]通過阿奇霉素和甘露醇混合制備用于吸入的干粉，并通過特殊裝置進行吸入，結果發現可較好輸出藥物，其顆粒適合吸入，且在咽部沉積較少，適合于支氣管擴張癥的治療。兩性霉素B是侵入性真菌感染治療的常用藥物。由于其低水溶性和溶液穩定性低，通過與十二烷基硫酸鈉混合形成干粉，增加了兩性霉素B的水溶性。研究表明，這種干粉氣動顆粒大小適合吸入，且在體外實驗中對紅細胞和巨噬細胞的毒性均較單純的兩性霉素B明顯降低，提示該制劑在肺部真菌感染治療中具有潛在價值[23]。Schoubben等[24]研究了抗結核藥物卷曲霉素干粉吸入的可能性。作者制備了卷曲霉素硫酸鹽顆粒，通過與乳糖混合獲得適合于吸入的干粉，具有良好的氣動特性，可供吸入治療肺結核。
目前肺癌化療是以全身給藥為主，局部給藥具有局部濃度高的特點，具有一定前景。腫瘤大小對局部給藥影響較大，既往研究納入肺癌患者腫瘤直徑均為3~5 cm，腫瘤過大則藥物不容易進入其內部達到治療目的[25]。化療藥物的理化特性，包括形狀、分子量、電荷及水溶性對藥物療效均有影響，目前抗癌藥治療肺癌局部給藥以霧化吸入為主[25]。Meenach等[26]通過酯化制備紫杉醇顆粒，體外實驗表明，該顆粒保持了細胞毒性，進一步研究表明這種顆粒因顆粒直徑適中因而吸入效率高，吸入后數周局部維持較高藥物濃度。Azarmi等[27]通過將多柔比星納米化制備吸入顆粒，體外研究表明該顆粒適合于干粉吸入給藥。干粉吸入治療肺癌雖然較為方便，但藥物顆粒在病灶局部的沉積、轉運、代謝等研究較少，且尚缺乏大規模的臨床研究，距臨床應用尚有很長的路。
腺苷霧化吸入可用于支氣管激發試驗，但霧化時間長，并且部分患者在最大藥物濃度吸入后仍未誘導出氣道高反應性。Lexmond等[28]研究了5例哮喘患者干粉和霧化吸入腺苷用于支氣管激發試驗，作者按霧化吸入等效劑量準備了8管腺苷吸入制劑，結果發現腺苷干粉吸入第5管全部出現支氣管激發試驗陽性，而僅4例患者霧化吸入腺苷在第6管出現陽性，提示干粉吸入腺苷在支氣管激發試驗中較霧化吸入敏感性更高。
綜上所述，干粉吸入療法由于其方便、安全及肺部藥物濃度較高在呼吸系統疾病，特別是哮喘及慢阻肺等慢性病中廣泛應用。高效的吸入裝置、適合干粉吸入的藥物對哮喘、慢阻肺、囊性肺纖維化及肺癌等疾病的治療具有良好的臨床應用前景。