引用本文： 楊爽, 趙海金, 蔡紹曦. 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(2): 214-217. doi: 10.7507/1671-6205.2015055 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)及支氣管哮喘(簡稱哮喘)是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，造成沉重的社會經濟負擔。1961年Orie等[1]提出著名的荷蘭假說，認為哮喘、慢阻肺是同一種疾病的不同表現，慢性氣道疾病的產生基于內因(遺傳因素)，而轉歸取決于外因(環境因素)，慢阻肺和哮喘是基于共同遺傳背景在不同環境因素影響下導致的一種疾病的兩種不同表現形式。而慢阻肺和哮喘在宿主因素[如家族史，遺傳因素，氣道高反應性(airway hyperresponsiveness，AHR)，肺功能低]、圍產期因素(如母親吸煙)、環境暴露(如吸煙、下呼吸道感染、環境污染、職業暴露)及急性加重史等危險因素交叉相似，因而可能重疊存在。
流行病學研究顯示，在慢性氣道疾病的老年患者中，一半甚至更多存在哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)，且與年齡增加相關[2]，超過40%的慢阻肺患者報告曾患有哮喘[3]，>50歲的阻塞性氣道疾病患者，有更高的比例合并存在慢阻肺及哮喘[4]。UPLIFT研究提示，超過50%的慢阻肺患者氣流受限有顯著的可逆性[5]。一項縱向研究顯示，16%的哮喘患者在21~33年的隨訪后發展為不完全可逆的氣流受限[6]。越來越多證據表明，ACOS較單一疾病有更快的疾病進程，慢阻肺患者存在AHR與急性加重及死亡率相關，而合并哮喘則導致合并癥及衛生資源利用增加[3, 7-8]。因此，有必要進一步規范ACOS定義，并深入探討其危險因素、發病機制以及制定合理的治療方案。
一 定義及診斷標準
目前對于ACOS的定義尚無明確共識，2014GINA指南中指出ACOS表現為持續氣流受限且具有部分哮喘及慢阻肺的臨床特征。典型癥狀如呼吸困難、喘息、慢性咳嗽等有時難以區分兩種疾病，尤其對于老年、吸煙的哮喘患者。肺功能為診斷慢阻肺的金標準，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)與用力肺活量(forced vital capacity rate，FVC)比值(FEV1/FVC)<70%提示不完全可逆的氣流受限。Gibson等[2]定義ACOS為合并存在氣流變異性增加及不完全可逆的氣道受限。考慮到單純以FEV1和支氣管舒張試驗為基礎的定義的局限性，Zeki等[9]認為ACOS應符合以下兩種臨床表型其中之一：(1)與哮喘相一致的變應性疾病，具有可變的氣流受限或不完全可逆的AHR[伴或不伴有肺氣腫或一氧化碳(CO)彌散量的降低]；(2)合并肺氣腫的慢阻肺具有可逆或部分可逆的氣流受限(伴或不伴有變應性癥狀或CO彌散量的降低)。
在實踐中，加拿大指南推薦，明確診斷為慢阻肺的患者，在吸入短效支氣管舒張劑后FEV1大幅度改善(例如≥400ml)應考慮哮喘診斷。最大呼氣峰流速(peak expiratory flow rate，PEFR)日間變異較大或反映氣流阻塞的其他指標在一定時間內有顯著波動、在吸入激素或口服激素治療后肺功能大幅度改善也提示合并存在哮喘。有學者提出診斷ACOS須滿足以下至少2條主要標準或2條主要標準加1條次要標準[10]。其中，主要標準包括：(1)支氣管舒張試驗強陽性(FEV1升高大于15%或絕對值升高≥400 mL)，(2)誘導痰嗜酸性粒細胞升高(計數≥3%)，(3)既往有哮喘病史；次要標準包括：(1)血清IgE升高，(2)個人特異體質，(3)支氣管舒張試驗陽性(FEV1升高≥12%或絕對值升高≥200ml)。2014GINA指南推薦，ACOS診斷應該符合一定的程序，即：(1)是否存在慢性氣道疾病，(2)評估患者臨床癥狀，(3)完善肺功能檢測，(4)可能需要的一些特殊檢測方法[(呼出氣一氧化氮水平(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、血及痰液嗜酸性粒細胞等)]，并按照哮喘、慢阻肺臨床特征項目表進行評估，若患者具備相對同等項目數量的二者特征，則需考慮ACOS診斷。
二 病理生理學特征
ACOS具有獨特的病理生理學特征，了解這些特征有助于深入認識此類疾病。一項橫斷面研究提示，149例穩定期慢阻肺患者中，53例鼻灌洗液細胞學嗜酸性粒細胞升高，49例過敏原皮膚點刺試驗陽性，88例有過敏性鼻炎癥狀，且鼻灌洗液嗜酸性粒細胞升高與支氣管舒張試驗陽性顯著相關(P<0.01)，大量慢阻肺患者表現出特應性[11]。Gibson等[2]研究了44例穩定期慢性氣道疾病(哮喘和慢阻肺)患者發現，ACOS患者的特應性(64%)介于哮喘(100%)及慢阻肺(25%)之間。提示檢測患者特應性，可能有助于區分、評估患者慢性氣道疾病。
ACOS患者誘導痰中細胞總數及中性粒細胞比例升高，中性粒細胞絕對計數較哮喘患者及老年正常對照組升高5倍[2]。與健康對照組相比，具有部分可逆氣流受限的慢阻肺患者，其誘導痰中嗜酸性粒細胞增多，且FeNO增高[12]。選取誘導痰嗜酸性粒細胞計數2.5%檢測慢阻肺合并哮喘的敏感性和特異性分別為82.4%和84.8%[13]。Ravensberg等[14]研究發現，吸煙的哮喘患者表現出以CD8+T細胞及CD68+巨噬細胞浸潤為特征的氣道炎癥，上皮細胞重構具有類似慢阻肺的特征。Dima等[15]研究提示，慢阻肺合并可逆氣流受限的患者與吸煙的哮喘患者相比，表現出痰中性粒細胞、白細胞介素8(interleukin 8，IL-8)、α腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)升高，而AHR無明顯差異，提示聯合肺功能、誘導痰、AHR檢測可能有助于區分這兩類疾病。
Iwamoto等[16]檢測了134例包括非吸煙健康者(n=26)、吸煙健康者(n=23)及哮喘(n=32)、慢阻肺(n=39)、ACOS(n=14)患者血漿中表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)、可溶性晚期糖基化終末產物受體(soluble receptor for advanced glycation end-products，sRAGE)以及痰中髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，SP-A及sRAGE為肺泡細胞源性標志物，MPO及NGAL為中性粒細胞源性標志物。研究結果表明，與哮喘患者相比，ACOS患者痰MPO與血漿SP-A水平明顯升高，而血漿sRAGE降低；同時，與慢阻肺患者相比，ACOS患者痰NGAL水平明顯升高(P=0.00016)，提示ACOS患者中性粒細胞炎癥和(或)氣道上皮損傷加重。因此，NGAL可能可以作為ACOS的炎癥標志物予以區分ACOS與慢阻肺。
高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)檢查結果顯示，吸煙、嚴重氣流受限的哮喘患者較不吸煙的哮喘患者氣道、實質的異常更常見，表現為支氣管壁增厚、肺過度充氣及肺氣腫改變[4]。Senhorini等[17]比較了12例年輕非吸煙哮喘患者、15例老年非吸煙危重哮喘患者及14例吸煙危重慢阻肺患者大小氣道組織結構學差異發現，年輕危重哮喘患者相對于慢阻肺患者基底膜、平滑肌、大小氣道外壁增厚，而老年危重哮喘患者氣道結構上呈現出與年輕危重哮喘、危重慢阻肺患者重疊相似的特征。
上述研究提示，ACOS患者在氣道炎癥細胞學、血漿炎癥標志物及氣道組織結構學等方面與單純哮喘、慢阻肺患者重疊相似，同時也有區別，因此，進一步完善病理生理學檢查，有助于區分此類疾病。
三 治療
鑒于大多數臨床試驗未納入ACOS患者，目前針對ACOS治療策略上尚缺乏指南性意見。大多數文獻建議此類患者應遵循個體化的治療，2014GINA指南指出戒煙、肺康復鍛煉、注射疫苗均是合理的方案，尤其對于吸煙的哮喘患者，早期戒煙有助于改善肺功能，延緩肺功能下降[18]。Martinez等[19]建議聯合應用吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids，ICS)+長效β2受體激動劑(long-acting β2 agonist，LABA)和(或)長效膽堿能受體拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)。Zeki等[9]推薦以癥狀為基礎的治療方案，存在動態阻塞或肺過度充氣時應用支氣管舒張劑可獲得最大獲益，而單用LAMA還是聯合LABA在ACOS治療中尚無定論。有文獻報道，合并哮喘癥狀的慢阻肺患者，早期使用ICS是必要的，而誘導痰嗜酸性粒細胞計數、HRCT提示支氣管壁增厚均是ICS反應良好的標志[13]，且可延緩肺功能下降，減少急性加重次數，提高生活質量[20-21]。目前推薦以針對炎癥表型為基礎的治療。Green等[22]比較了基于指南的傳統治療方案與基于氣道嗜酸性粒細胞炎癥的治療方案在中-極重度哮喘患者的治療差異性，為期12個月的研究結果提示，基于氣道嗜酸性粒細胞炎癥的治療方案可顯著減少極重度哮喘患者急性發作頻率。Siva等[21]證實誘導痰中嗜酸性粒細胞增多(≥3%)的慢阻肺患者較未增多的患者吸入糖皮質激素可顯著減少急性加重。這些研究結果提示，ACOS患者治療可能在基于炎癥表型治療中獲益。相關炎癥靶向藥物(如美泊利單抗等)在ACOS中的作用尚不明確。其他治療藥物如白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑等，其療效仍需進一步研究。同時治療阻塞疾病相關合并癥(如心衰、胃食管反流病等)也是非常重要的[9]。
同時需注意ACOS更常見于老年人，可能對吸入性藥物及全身激素有更多的不良反應。老年人對于疾病認知的不足、依從性差及診斷不足均影響整體治療效果及預后。
四 預后
ACOS相對單一慢阻肺及哮喘，表現為更差的肺功能、更多的呼吸系統癥狀、更低健康相關生活質量，且藥物消耗可能是單一疾病的2~6倍[9]。Kauppi等[23]對比了1546例單獨哮喘、慢阻肺及ACOS患者健康相關生活質量評分(health-related quality of life，HRQoL)，發現ACOS患者評分最低。同樣的，Miravitlles等[24]提出，相對于單純慢阻肺患者，ACOS具有更多喘息、呼吸困難臨床癥狀(P<0.001)，急性加重次數更多(P<0.001)，且生活質量(the St. George’s respiratory questionnaire，SGRQ)及活動耐力更低的特點。而活動耐力是慢阻肺患者住院率及死亡率的良好預測因子[25-26]。
研究結果顯示，慢阻肺合并哮喘與急性加重相關，且無論慢阻肺嚴重程度[3]。流行病學證據表明外周血嗜酸性粒細胞和慢阻肺急性加重死亡相關[12]。也有文獻報道，慢性支氣管炎型、肺氣腫型及ACOS等三種表型之間，急性加重次數、急診率及住院率差異均無統計學意義[18]。Fu等[27]在一項為期4年的隨訪研究中發現，慢阻肺患者預后較哮喘及ACOS患者差，其FEV1(P=0.003)、SGRQ(P=0.030)及6分鐘步行試驗(P=0.024)下降更明顯，且由體質量指數(B)、氣流阻塞(O)、呼吸困難(D)、運動能力(E)構成的BODE指數是全因死亡率的良好預測因子。
總之，ACOS是一類特殊的慢性氣道疾病表型，未來將重點探討其流行病學、自然病史與疾病轉歸及遺傳學基礎；確定ACOS的國際公認診斷標準；探討其早期診斷及預后評價靶標；通過前瞻性、隨機臨床實驗，并以主要終點事件如肺功能、生活質量及急性加重尋找ACOS最優的治療策略。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)及支氣管哮喘(簡稱哮喘)是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，造成沉重的社會經濟負擔。1961年Orie等[1]提出著名的荷蘭假說，認為哮喘、慢阻肺是同一種疾病的不同表現，慢性氣道疾病的產生基于內因(遺傳因素)，而轉歸取決于外因(環境因素)，慢阻肺和哮喘是基于共同遺傳背景在不同環境因素影響下導致的一種疾病的兩種不同表現形式。而慢阻肺和哮喘在宿主因素[如家族史，遺傳因素，氣道高反應性(airway hyperresponsiveness，AHR)，肺功能低]、圍產期因素(如母親吸煙)、環境暴露(如吸煙、下呼吸道感染、環境污染、職業暴露)及急性加重史等危險因素交叉相似，因而可能重疊存在。
流行病學研究顯示，在慢性氣道疾病的老年患者中，一半甚至更多存在哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)，且與年齡增加相關[2]，超過40%的慢阻肺患者報告曾患有哮喘[3]，>50歲的阻塞性氣道疾病患者，有更高的比例合并存在慢阻肺及哮喘[4]。UPLIFT研究提示，超過50%的慢阻肺患者氣流受限有顯著的可逆性[5]。一項縱向研究顯示，16%的哮喘患者在21~33年的隨訪后發展為不完全可逆的氣流受限[6]。越來越多證據表明，ACOS較單一疾病有更快的疾病進程，慢阻肺患者存在AHR與急性加重及死亡率相關，而合并哮喘則導致合并癥及衛生資源利用增加[3, 7-8]。因此，有必要進一步規范ACOS定義，并深入探討其危險因素、發病機制以及制定合理的治療方案。
一 定義及診斷標準
目前對于ACOS的定義尚無明確共識，2014GINA指南中指出ACOS表現為持續氣流受限且具有部分哮喘及慢阻肺的臨床特征。典型癥狀如呼吸困難、喘息、慢性咳嗽等有時難以區分兩種疾病，尤其對于老年、吸煙的哮喘患者。肺功能為診斷慢阻肺的金標準，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)與用力肺活量(forced vital capacity rate，FVC)比值(FEV1/FVC)<70%提示不完全可逆的氣流受限。Gibson等[2]定義ACOS為合并存在氣流變異性增加及不完全可逆的氣道受限。考慮到單純以FEV1和支氣管舒張試驗為基礎的定義的局限性，Zeki等[9]認為ACOS應符合以下兩種臨床表型其中之一：(1)與哮喘相一致的變應性疾病，具有可變的氣流受限或不完全可逆的AHR[伴或不伴有肺氣腫或一氧化碳(CO)彌散量的降低]；(2)合并肺氣腫的慢阻肺具有可逆或部分可逆的氣流受限(伴或不伴有變應性癥狀或CO彌散量的降低)。
在實踐中，加拿大指南推薦，明確診斷為慢阻肺的患者，在吸入短效支氣管舒張劑后FEV1大幅度改善(例如≥400ml)應考慮哮喘診斷。最大呼氣峰流速(peak expiratory flow rate，PEFR)日間變異較大或反映氣流阻塞的其他指標在一定時間內有顯著波動、在吸入激素或口服激素治療后肺功能大幅度改善也提示合并存在哮喘。有學者提出診斷ACOS須滿足以下至少2條主要標準或2條主要標準加1條次要標準[10]。其中，主要標準包括：(1)支氣管舒張試驗強陽性(FEV1升高大于15%或絕對值升高≥400 mL)，(2)誘導痰嗜酸性粒細胞升高(計數≥3%)，(3)既往有哮喘病史；次要標準包括：(1)血清IgE升高，(2)個人特異體質，(3)支氣管舒張試驗陽性(FEV1升高≥12%或絕對值升高≥200ml)。2014GINA指南推薦，ACOS診斷應該符合一定的程序，即：(1)是否存在慢性氣道疾病，(2)評估患者臨床癥狀，(3)完善肺功能檢測，(4)可能需要的一些特殊檢測方法[(呼出氣一氧化氮水平(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、血及痰液嗜酸性粒細胞等)]，并按照哮喘、慢阻肺臨床特征項目表進行評估，若患者具備相對同等項目數量的二者特征，則需考慮ACOS診斷。
二 病理生理學特征
ACOS具有獨特的病理生理學特征，了解這些特征有助于深入認識此類疾病。一項橫斷面研究提示，149例穩定期慢阻肺患者中，53例鼻灌洗液細胞學嗜酸性粒細胞升高，49例過敏原皮膚點刺試驗陽性，88例有過敏性鼻炎癥狀，且鼻灌洗液嗜酸性粒細胞升高與支氣管舒張試驗陽性顯著相關(P<0.01)，大量慢阻肺患者表現出特應性[11]。Gibson等[2]研究了44例穩定期慢性氣道疾病(哮喘和慢阻肺)患者發現，ACOS患者的特應性(64%)介于哮喘(100%)及慢阻肺(25%)之間。提示檢測患者特應性，可能有助于區分、評估患者慢性氣道疾病。
ACOS患者誘導痰中細胞總數及中性粒細胞比例升高，中性粒細胞絕對計數較哮喘患者及老年正常對照組升高5倍[2]。與健康對照組相比，具有部分可逆氣流受限的慢阻肺患者，其誘導痰中嗜酸性粒細胞增多，且FeNO增高[12]。選取誘導痰嗜酸性粒細胞計數2.5%檢測慢阻肺合并哮喘的敏感性和特異性分別為82.4%和84.8%[13]。Ravensberg等[14]研究發現，吸煙的哮喘患者表現出以CD8+T細胞及CD68+巨噬細胞浸潤為特征的氣道炎癥，上皮細胞重構具有類似慢阻肺的特征。Dima等[15]研究提示，慢阻肺合并可逆氣流受限的患者與吸煙的哮喘患者相比，表現出痰中性粒細胞、白細胞介素8(interleukin 8，IL-8)、α腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)升高，而AHR無明顯差異，提示聯合肺功能、誘導痰、AHR檢測可能有助于區分這兩類疾病。
Iwamoto等[16]檢測了134例包括非吸煙健康者(n=26)、吸煙健康者(n=23)及哮喘(n=32)、慢阻肺(n=39)、ACOS(n=14)患者血漿中表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)、可溶性晚期糖基化終末產物受體(soluble receptor for advanced glycation end-products，sRAGE)以及痰中髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，SP-A及sRAGE為肺泡細胞源性標志物，MPO及NGAL為中性粒細胞源性標志物。研究結果表明，與哮喘患者相比，ACOS患者痰MPO與血漿SP-A水平明顯升高，而血漿sRAGE降低；同時，與慢阻肺患者相比，ACOS患者痰NGAL水平明顯升高(P=0.00016)，提示ACOS患者中性粒細胞炎癥和(或)氣道上皮損傷加重。因此，NGAL可能可以作為ACOS的炎癥標志物予以區分ACOS與慢阻肺。
高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)檢查結果顯示，吸煙、嚴重氣流受限的哮喘患者較不吸煙的哮喘患者氣道、實質的異常更常見，表現為支氣管壁增厚、肺過度充氣及肺氣腫改變[4]。Senhorini等[17]比較了12例年輕非吸煙哮喘患者、15例老年非吸煙危重哮喘患者及14例吸煙危重慢阻肺患者大小氣道組織結構學差異發現，年輕危重哮喘患者相對于慢阻肺患者基底膜、平滑肌、大小氣道外壁增厚，而老年危重哮喘患者氣道結構上呈現出與年輕危重哮喘、危重慢阻肺患者重疊相似的特征。
上述研究提示，ACOS患者在氣道炎癥細胞學、血漿炎癥標志物及氣道組織結構學等方面與單純哮喘、慢阻肺患者重疊相似，同時也有區別，因此，進一步完善病理生理學檢查，有助于區分此類疾病。
三 治療
鑒于大多數臨床試驗未納入ACOS患者，目前針對ACOS治療策略上尚缺乏指南性意見。大多數文獻建議此類患者應遵循個體化的治療，2014GINA指南指出戒煙、肺康復鍛煉、注射疫苗均是合理的方案，尤其對于吸煙的哮喘患者，早期戒煙有助于改善肺功能，延緩肺功能下降[18]。Martinez等[19]建議聯合應用吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids，ICS)+長效β2受體激動劑(long-acting β2 agonist，LABA)和(或)長效膽堿能受體拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)。Zeki等[9]推薦以癥狀為基礎的治療方案，存在動態阻塞或肺過度充氣時應用支氣管舒張劑可獲得最大獲益，而單用LAMA還是聯合LABA在ACOS治療中尚無定論。有文獻報道，合并哮喘癥狀的慢阻肺患者，早期使用ICS是必要的，而誘導痰嗜酸性粒細胞計數、HRCT提示支氣管壁增厚均是ICS反應良好的標志[13]，且可延緩肺功能下降，減少急性加重次數，提高生活質量[20-21]。目前推薦以針對炎癥表型為基礎的治療。Green等[22]比較了基于指南的傳統治療方案與基于氣道嗜酸性粒細胞炎癥的治療方案在中-極重度哮喘患者的治療差異性，為期12個月的研究結果提示，基于氣道嗜酸性粒細胞炎癥的治療方案可顯著減少極重度哮喘患者急性發作頻率。Siva等[21]證實誘導痰中嗜酸性粒細胞增多(≥3%)的慢阻肺患者較未增多的患者吸入糖皮質激素可顯著減少急性加重。這些研究結果提示，ACOS患者治療可能在基于炎癥表型治療中獲益。相關炎癥靶向藥物(如美泊利單抗等)在ACOS中的作用尚不明確。其他治療藥物如白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑等，其療效仍需進一步研究。同時治療阻塞疾病相關合并癥(如心衰、胃食管反流病等)也是非常重要的[9]。
同時需注意ACOS更常見于老年人，可能對吸入性藥物及全身激素有更多的不良反應。老年人對于疾病認知的不足、依從性差及診斷不足均影響整體治療效果及預后。
四 預后
ACOS相對單一慢阻肺及哮喘，表現為更差的肺功能、更多的呼吸系統癥狀、更低健康相關生活質量，且藥物消耗可能是單一疾病的2~6倍[9]。Kauppi等[23]對比了1546例單獨哮喘、慢阻肺及ACOS患者健康相關生活質量評分(health-related quality of life，HRQoL)，發現ACOS患者評分最低。同樣的，Miravitlles等[24]提出，相對于單純慢阻肺患者，ACOS具有更多喘息、呼吸困難臨床癥狀(P<0.001)，急性加重次數更多(P<0.001)，且生活質量(the St. George’s respiratory questionnaire，SGRQ)及活動耐力更低的特點。而活動耐力是慢阻肺患者住院率及死亡率的良好預測因子[25-26]。
研究結果顯示，慢阻肺合并哮喘與急性加重相關，且無論慢阻肺嚴重程度[3]。流行病學證據表明外周血嗜酸性粒細胞和慢阻肺急性加重死亡相關[12]。也有文獻報道，慢性支氣管炎型、肺氣腫型及ACOS等三種表型之間，急性加重次數、急診率及住院率差異均無統計學意義[18]。Fu等[27]在一項為期4年的隨訪研究中發現，慢阻肺患者預后較哮喘及ACOS患者差，其FEV1(P=0.003)、SGRQ(P=0.030)及6分鐘步行試驗(P=0.024)下降更明顯，且由體質量指數(B)、氣流阻塞(O)、呼吸困難(D)、運動能力(E)構成的BODE指數是全因死亡率的良好預測因子。
總之，ACOS是一類特殊的慢性氣道疾病表型，未來將重點探討其流行病學、自然病史與疾病轉歸及遺傳學基礎；確定ACOS的國際公認診斷標準；探討其早期診斷及預后評價靶標；通過前瞻性、隨機臨床實驗，并以主要終點事件如肺功能、生活質量及急性加重尋找ACOS最優的治療策略。