引用本文： 韓李周, 鄭紅, 何全利, 靳雙周. 變應性支氣管肺曲霉病一例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 294-297. doi: 10.7507/1671-6205.2016069 復制
臨床資料
患者男性，43歲，麻醉師。因“發作性咳嗽、喘息13年，加重3個月”于2015年4月3日入院。13年前，患者受涼及勞累后出現咳嗽、少量咳痰、喘息等癥狀，伴發熱，體溫超過38.0 ℃。就診于我院門診，給予胸部CT檢查，提示“右中上肺實變及滲出影”，給予“抗感染、抗炎”等治療后病情緩解。10年前，勞累后再次出現咳嗽、喘息、發熱等癥狀，就診于我院門診，胸部CT檢查提示“右上肺及左上肺滲出及實變影”，給予“抗感染、抗炎”等治療后病情再次緩解。此后多于受涼、勞累、運動后或接觸刺激性氣味時出現咳嗽、喘息等癥狀，常遷延不愈。4年前，診斷為“支氣管哮喘”，間斷應用“沙丁胺醇氣霧劑、信必可都保”等藥物治療。3個月前，勞累后出現咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等癥狀，無發熱，就診于我院門診，給予“頭孢克肟片、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、阿奇霉素、莫西沙星片”及“沙丁胺醇氣霧劑、信必可都保、孟魯司特”等藥物，并給予“潑尼松片10 mg/d”治療3 d，癥狀無緩解。查血常規示：WBC (10.43~14.86)×109/L，E% (7.3~32.3)%。肺功能檢查示：輕度阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能減低，肺彌散功能輕度減低，支氣管激發試驗(+)(表 1)。胸部CT示雙肺多發支氣管擴張，右上葉支氣管擴張，呈“指套征”，左上肺實變滲出影，雙肺多發結節及滲出影(圖 1)。為求進一步診治，以“支氣管哮喘？”收住我科。既往“過敏性鼻炎”及“鼻竇炎”10余年；2年前曾接受“鼻竇穿刺術”，穿刺物較少，未進行病檢及培養。無藥物過敏史。
表1
治療前后肺功能變化
圖1
2015年4月2日胸部CT像右上葉支氣管擴張，呈“指套征”，左上葉實變滲出??圖 2??患者咳出的柱狀痰栓
查體：T 36.9 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 126/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音低，可聞及散在哮鳴音，心率88次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
輔助檢查：4月2日血常規：WBC 15.65×109/L，N% 51.5%，E% 30.3%，RBC 5.34 ×1012/L，Hb 156 g/L，PLT 237×109/L；血沉8 mm/1 h；血糖5.8 mmol/L；結核抗體(-)；肺炎支原體抗體(-)；肺炎衣原體抗體IgM(-)。4月3日鏡前四項(-)。肝腎功能：球蛋白35.5 g/L；免疫8項：IgG 19.84 g/L，C4 0.52 g/L，高敏C反應蛋白43.85 mg/L；降鈣素原0.158 ng/mL；G試驗<10 pg/mL；內毒素12.40 pg/mL。4月4日心電圖：竇性心律，正常心電圖；尿常規未見異常；糞常規+隱血+蟲卵檢查未見異常。4月4、5日痰涂片：未見真菌及抗酸桿菌。4月6日抗體譜15項(-)。4月7日抗中性粒細胞抗體譜(-)；類風濕全套(-)。4月3日總IgE>5 000 kU/L (正常參考值<60 kU/L)，煙曲霉IgE 48.4 kU/L(正常參考值<0.35 kU/L)(廣州呼吸疾病研究所，4月7日回報)。
考慮診斷變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)。給予伏立康唑靜滴1周，伊曲康唑口服16周；甲基潑尼松龍40 mg靜注1周，潑尼松片40 mg起，每周減5 mg，減至20 mg時改為2周減5 mg直至停用，序貫布地奈德福莫特羅吸入治療；住院1~10 d給予哌拉西林他唑巴坦4.5 q8h靜滴。治療1周復查胸部CT，左上肺實變滲出基本吸收。入院期間患者咳出柱狀痰栓(圖 2)。4月15日氣管鏡檢查示各段支氣管腔內見較多白色黏稠膠凍狀分泌物(圖 3)。4月21日復查肺功能示小氣道功能明顯好轉，支氣管激發試驗(-)(表 1)。6月2日復查胸部CT示雙肺多發結節及滲出基本吸收，支氣管擴張變化不明顯(圖 4)。
圖3
4月15日氣管鏡檢查像??右中間段氣管腔可見白色黏稠膠凍狀分泌物??圖 4??6月2日胸部CT像??左上肺實變滲出完全吸收，雙肺多發結節及滲出基本吸收，支氣管擴張無明顯變化
討論
ABPA是曲霉病譜中的少見類型，是人體對寄生于支氣管內的曲霉抗原發生變態反應所引起的肺部疾病。國內的發病率尚不清楚，多見于病例報告。馬艷良等[1]在為期半年的研究中連續對200名門診哮喘患者進行篩查，結果發現5例ABPA；劉曉芳等[2]4年中發現慢性阻塞性肺疾病合并ABPA 3例，提示ABPA可能被低估。ABPA的發病機制與IgE介導的I型和IgG介導的Ⅲ型變態反應有關。煙曲霉(Aspergillus fumigatus，Af)孢子被機體吸入后，粘附于氣道內的黏液中，通過形成菌絲體出芽繁殖，并不斷產生霉菌毒素和Af抗原，前者可抑制肺內吞噬細胞的活性，阻礙其對Af的吞噬，造成Af在氣道內定植，并阻塞管腔；后者在敏感個體誘發抗原抗體反應，并且Af抗原決定部位與支氣管上皮的胞質結構類似，可誘導針對支氣管上皮的自體免疫反應的發生。最終血清總IgE、Af特異性抗體濃度升高，局部嗜酸細胞、單核細胞浸潤，氣道壁及周圍肺組織發生炎癥反應，支氣管痙攣、腺體分泌增多[3]。另外，真菌性鼻竇炎(fungal sinusitis，FS)，特別是變應性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis，AFS)也可能與本病相關。研究發現ABPA氣道阻塞物與AFS鼻竇內團塊狀物質結構具有相似性[4]，臨床上有AFS合并難治性哮喘的報道，患者血清總IgE、特異性IgE均明顯升高[5]。兩者同為真菌作用于敏感個體引起的變應性疾病，可能合并存在，也不排除AFS患者鼻腔分泌物反復微量誤吸引起ABPA的可能。本例合并鼻竇炎(圖 5)，雖無病理支持為FS，應給予密切隨訪。
圖5
頭部CT像
雙側上頜竇內可見分泌物填充
ABPA病理表現：(1)?支氣管腔內黏液栓塞，可見夏科-雷登晶體；(2)?富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管；(3)?嗜酸粒細胞性肺炎；(4)?中心型支氣管擴張[6]。
ABPA臨床表現并不特異，通過對57例患者的分析發現，咳嗽(51/57)、咳痰(50/57)、喘息(47/57)、氣促(44/57)發生率高，發熱(33/57)、咯血(28/57)、咳痰栓(18/57)、胸痛(13/57)、消瘦(8/57)等亦不少見[7]，幾乎涵蓋呼吸科所有常見癥狀，易誤診為支氣管哮喘或肺結核。本例給予第5級別的控制哮喘治療，患者臨床癥狀仍未緩解，才引起門診醫生警惕。
ABPA的常見影像學表現為中心型支氣管擴張和黏液栓的形成，支氣管擴張常累及段或亞段支氣管，表現為“靜脈曲張樣”改變，黏液栓塞表現為牙膏樣、樹枝樣、蝌蚪狀密度增高影[3]。慢阻肺合并ABPA可僅表現為輕度的柱狀支氣管擴張與管壁增厚[2]，而血清型-ABPA無支氣管擴張表現，被認為是ABPA的早期階段。ABPA的另一特點是游走性浸潤影，與黏液栓塞的反復形成與清除有關。如何早期通過影像學檢查提出ABPA的診斷是難點。本例2002年胸部CT示右中上肺大片狀實變、滲出，而周邊“馬賽克征”提示已存在小氣道功能不全(圖 6)；2005年胸部CT示左上肺實變、支氣管迂曲(圖 7)，兩次“肺炎”均遷延不愈，給予“抗生素及地塞米松”治療好轉，彼時即可能為ABPA；本病例入院時的胸部CT具有典型ABPA表現(圖 1)。
圖6
2002年6月17日胸部CT像
右肺大片狀滲出、實變，實變周邊“馬賽克征”
圖7
2005年3月11日胸部CT像
左上肺實變、支氣管迂曲
ABPA肺功能檢查常表現為阻塞性通氣功能障礙，殘總比增加，部分患者氣道可逆試驗或激發試驗陽性[8]。因此，極易誤診為單純的支氣管哮喘。本例治療后短期內小氣道功能明顯好轉，且激發試驗轉陰(表 1)，不同于哮喘。
目前國內無統一的ABPA診斷標準，2008年IDSA診斷標準為[9]：主要診斷標準：(1)?發作性的支氣管阻塞(哮喘)；(2)?外周血嗜酸粒細胞增多；(3)?曲霉抗原皮內試驗呈速發陽性反應；(4)?血清曲霉變應原沉淀抗體(+)；(5)?血清總IgE水平升高；(6)?肺部曾出現浸潤陰影(游走性或固定性)；(7)?中央型支氣管擴張。次要診斷標準：(1)?通過痰涂片或培養方法多次檢測到曲霉；(2)?咳出褐色痰栓；(3)?血清曲霉特異性IgE升高；(4)?曲霉抗原皮內試驗呈遲發陽性反應。主要診斷標準和次要診斷標準各符合2條以上可以確診，患者咳痰栓對本病診斷具有重要的提示作用。
ABPA需要與嗜酸粒細胞增多的疾病鑒別，包括外源性過敏性肺泡炎(EAA)、變應性肉芽腫性血管炎(CSS)、嗜酸粒細胞性肺炎(EP)、高IgE綜合征(HIES)等。也需要鑒別“真菌致敏的嚴重哮喘”(severe asthma with fungal sensitation，SAFS)等，該病與ABPA有諸多相似之處，包括難以控制的哮喘、真菌皮膚點刺試驗陽性或真菌抗原特異性的血清IgE陽性等，但血清總IgE低于1 000 U/L，二者關系有待于深入研究。
ABPA推薦糖皮質激素聯合伊曲康唑口服液治療。伊曲康唑200 mg bid治療至少16周[9]，潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1或0.5 mg·kg-1·d-1起，依據血清IgE下降情況及臨床癥狀控制情況決定療程。本例經抗炎、抗真菌治療，1周后復查胸部CT，左上肺實變滲出基本吸收，2個月后雙肺多發結節及滲出也基本吸收，而支氣管擴張變化不明顯(圖 4)，中心型支氣管擴張能否恢復，有待進一步觀察。
臨床資料
患者男性，43歲，麻醉師。因“發作性咳嗽、喘息13年，加重3個月”于2015年4月3日入院。13年前，患者受涼及勞累后出現咳嗽、少量咳痰、喘息等癥狀，伴發熱，體溫超過38.0 ℃。就診于我院門診，給予胸部CT檢查，提示“右中上肺實變及滲出影”，給予“抗感染、抗炎”等治療后病情緩解。10年前，勞累后再次出現咳嗽、喘息、發熱等癥狀，就診于我院門診，胸部CT檢查提示“右上肺及左上肺滲出及實變影”，給予“抗感染、抗炎”等治療后病情再次緩解。此后多于受涼、勞累、運動后或接觸刺激性氣味時出現咳嗽、喘息等癥狀，常遷延不愈。4年前，診斷為“支氣管哮喘”，間斷應用“沙丁胺醇氣霧劑、信必可都保”等藥物治療。3個月前，勞累后出現咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等癥狀，無發熱，就診于我院門診，給予“頭孢克肟片、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、阿奇霉素、莫西沙星片”及“沙丁胺醇氣霧劑、信必可都保、孟魯司特”等藥物，并給予“潑尼松片10 mg/d”治療3 d，癥狀無緩解。查血常規示：WBC (10.43~14.86)×109/L，E% (7.3~32.3)%。肺功能檢查示：輕度阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能減低，肺彌散功能輕度減低，支氣管激發試驗(+)(表 1)。胸部CT示雙肺多發支氣管擴張，右上葉支氣管擴張，呈“指套征”，左上肺實變滲出影，雙肺多發結節及滲出影(圖 1)。為求進一步診治，以“支氣管哮喘？”收住我科。既往“過敏性鼻炎”及“鼻竇炎”10余年；2年前曾接受“鼻竇穿刺術”，穿刺物較少，未進行病檢及培養。無藥物過敏史。
表1
治療前后肺功能變化
圖1
2015年4月2日胸部CT像右上葉支氣管擴張，呈“指套征”，左上葉實變滲出??圖 2??患者咳出的柱狀痰栓
查體：T 36.9 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 126/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音低，可聞及散在哮鳴音，心率88次/min，律齊，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
輔助檢查：4月2日血常規：WBC 15.65×109/L，N% 51.5%，E% 30.3%，RBC 5.34 ×1012/L，Hb 156 g/L，PLT 237×109/L；血沉8 mm/1 h；血糖5.8 mmol/L；結核抗體(-)；肺炎支原體抗體(-)；肺炎衣原體抗體IgM(-)。4月3日鏡前四項(-)。肝腎功能：球蛋白35.5 g/L；免疫8項：IgG 19.84 g/L，C4 0.52 g/L，高敏C反應蛋白43.85 mg/L；降鈣素原0.158 ng/mL；G試驗<10 pg/mL；內毒素12.40 pg/mL。4月4日心電圖：竇性心律，正常心電圖；尿常規未見異常；糞常規+隱血+蟲卵檢查未見異常。4月4、5日痰涂片：未見真菌及抗酸桿菌。4月6日抗體譜15項(-)。4月7日抗中性粒細胞抗體譜(-)；類風濕全套(-)。4月3日總IgE>5 000 kU/L (正常參考值<60 kU/L)，煙曲霉IgE 48.4 kU/L(正常參考值<0.35 kU/L)(廣州呼吸疾病研究所，4月7日回報)。
考慮診斷變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)。給予伏立康唑靜滴1周，伊曲康唑口服16周；甲基潑尼松龍40 mg靜注1周，潑尼松片40 mg起，每周減5 mg，減至20 mg時改為2周減5 mg直至停用，序貫布地奈德福莫特羅吸入治療；住院1~10 d給予哌拉西林他唑巴坦4.5 q8h靜滴。治療1周復查胸部CT，左上肺實變滲出基本吸收。入院期間患者咳出柱狀痰栓(圖 2)。4月15日氣管鏡檢查示各段支氣管腔內見較多白色黏稠膠凍狀分泌物(圖 3)。4月21日復查肺功能示小氣道功能明顯好轉，支氣管激發試驗(-)(表 1)。6月2日復查胸部CT示雙肺多發結節及滲出基本吸收，支氣管擴張變化不明顯(圖 4)。
圖3
4月15日氣管鏡檢查像??右中間段氣管腔可見白色黏稠膠凍狀分泌物??圖 4??6月2日胸部CT像??左上肺實變滲出完全吸收，雙肺多發結節及滲出基本吸收，支氣管擴張無明顯變化
討論
ABPA是曲霉病譜中的少見類型，是人體對寄生于支氣管內的曲霉抗原發生變態反應所引起的肺部疾病。國內的發病率尚不清楚，多見于病例報告。馬艷良等[1]在為期半年的研究中連續對200名門診哮喘患者進行篩查，結果發現5例ABPA；劉曉芳等[2]4年中發現慢性阻塞性肺疾病合并ABPA 3例，提示ABPA可能被低估。ABPA的發病機制與IgE介導的I型和IgG介導的Ⅲ型變態反應有關。煙曲霉(Aspergillus fumigatus，Af)孢子被機體吸入后，粘附于氣道內的黏液中，通過形成菌絲體出芽繁殖，并不斷產生霉菌毒素和Af抗原，前者可抑制肺內吞噬細胞的活性，阻礙其對Af的吞噬，造成Af在氣道內定植，并阻塞管腔；后者在敏感個體誘發抗原抗體反應，并且Af抗原決定部位與支氣管上皮的胞質結構類似，可誘導針對支氣管上皮的自體免疫反應的發生。最終血清總IgE、Af特異性抗體濃度升高，局部嗜酸細胞、單核細胞浸潤，氣道壁及周圍肺組織發生炎癥反應，支氣管痙攣、腺體分泌增多[3]。另外，真菌性鼻竇炎(fungal sinusitis，FS)，特別是變應性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis，AFS)也可能與本病相關。研究發現ABPA氣道阻塞物與AFS鼻竇內團塊狀物質結構具有相似性[4]，臨床上有AFS合并難治性哮喘的報道，患者血清總IgE、特異性IgE均明顯升高[5]。兩者同為真菌作用于敏感個體引起的變應性疾病，可能合并存在，也不排除AFS患者鼻腔分泌物反復微量誤吸引起ABPA的可能。本例合并鼻竇炎(圖 5)，雖無病理支持為FS，應給予密切隨訪。
圖5
頭部CT像
雙側上頜竇內可見分泌物填充
ABPA病理表現：(1)?支氣管腔內黏液栓塞，可見夏科-雷登晶體；(2)?富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管；(3)?嗜酸粒細胞性肺炎；(4)?中心型支氣管擴張[6]。
ABPA臨床表現并不特異，通過對57例患者的分析發現，咳嗽(51/57)、咳痰(50/57)、喘息(47/57)、氣促(44/57)發生率高，發熱(33/57)、咯血(28/57)、咳痰栓(18/57)、胸痛(13/57)、消瘦(8/57)等亦不少見[7]，幾乎涵蓋呼吸科所有常見癥狀，易誤診為支氣管哮喘或肺結核。本例給予第5級別的控制哮喘治療，患者臨床癥狀仍未緩解，才引起門診醫生警惕。
ABPA的常見影像學表現為中心型支氣管擴張和黏液栓的形成，支氣管擴張常累及段或亞段支氣管，表現為“靜脈曲張樣”改變，黏液栓塞表現為牙膏樣、樹枝樣、蝌蚪狀密度增高影[3]。慢阻肺合并ABPA可僅表現為輕度的柱狀支氣管擴張與管壁增厚[2]，而血清型-ABPA無支氣管擴張表現，被認為是ABPA的早期階段。ABPA的另一特點是游走性浸潤影，與黏液栓塞的反復形成與清除有關。如何早期通過影像學檢查提出ABPA的診斷是難點。本例2002年胸部CT示右中上肺大片狀實變、滲出，而周邊“馬賽克征”提示已存在小氣道功能不全(圖 6)；2005年胸部CT示左上肺實變、支氣管迂曲(圖 7)，兩次“肺炎”均遷延不愈，給予“抗生素及地塞米松”治療好轉，彼時即可能為ABPA；本病例入院時的胸部CT具有典型ABPA表現(圖 1)。
圖6
2002年6月17日胸部CT像
右肺大片狀滲出、實變，實變周邊“馬賽克征”
圖7
2005年3月11日胸部CT像
左上肺實變、支氣管迂曲
ABPA肺功能檢查常表現為阻塞性通氣功能障礙，殘總比增加，部分患者氣道可逆試驗或激發試驗陽性[8]。因此，極易誤診為單純的支氣管哮喘。本例治療后短期內小氣道功能明顯好轉，且激發試驗轉陰(表 1)，不同于哮喘。
目前國內無統一的ABPA診斷標準，2008年IDSA診斷標準為[9]：主要診斷標準：(1)?發作性的支氣管阻塞(哮喘)；(2)?外周血嗜酸粒細胞增多；(3)?曲霉抗原皮內試驗呈速發陽性反應；(4)?血清曲霉變應原沉淀抗體(+)；(5)?血清總IgE水平升高；(6)?肺部曾出現浸潤陰影(游走性或固定性)；(7)?中央型支氣管擴張。次要診斷標準：(1)?通過痰涂片或培養方法多次檢測到曲霉；(2)?咳出褐色痰栓；(3)?血清曲霉特異性IgE升高；(4)?曲霉抗原皮內試驗呈遲發陽性反應。主要診斷標準和次要診斷標準各符合2條以上可以確診，患者咳痰栓對本病診斷具有重要的提示作用。
ABPA需要與嗜酸粒細胞增多的疾病鑒別，包括外源性過敏性肺泡炎(EAA)、變應性肉芽腫性血管炎(CSS)、嗜酸粒細胞性肺炎(EP)、高IgE綜合征(HIES)等。也需要鑒別“真菌致敏的嚴重哮喘”(severe asthma with fungal sensitation，SAFS)等，該病與ABPA有諸多相似之處，包括難以控制的哮喘、真菌皮膚點刺試驗陽性或真菌抗原特異性的血清IgE陽性等，但血清總IgE低于1 000 U/L，二者關系有待于深入研究。
ABPA推薦糖皮質激素聯合伊曲康唑口服液治療。伊曲康唑200 mg bid治療至少16周[9]，潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1或0.5 mg·kg-1·d-1起，依據血清IgE下降情況及臨床癥狀控制情況決定療程。本例經抗炎、抗真菌治療，1周后復查胸部CT，左上肺實變滲出基本吸收，2個月后雙肺多發結節及滲出也基本吸收，而支氣管擴張變化不明顯(圖 4)，中心型支氣管擴張能否恢復，有待進一步觀察。
