病例資料　患者女性，64 歲，因“左側腰痛伴咳嗽喘息 1 個月余”于 2017 年 2 月 17 日入院。患者 1 個月前無明顯誘因出現左側腰痛，疼痛劇烈，其后出現皰疹樣皮疹，同時出現咳嗽、咳少量黃黏痰，活動后喘息，未監測體溫，在某三級醫院診斷為帶狀皰疹，予阿昔洛韋、甲鈷胺片、布洛芬緩釋膠囊口服 1 個月余，皰疹結痂，腰痛減輕，仍咳嗽咳痰，且活動后喘息加重，伴周身乏力，納差。復診查血常規示白細胞（white blood cell，WBC）15×10⁹/L，中性粒細胞百分比（N%）82.54%，C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）166 mg/L，胸部 CT 示雙肺間質改變，血肌酐（creatinine，Cre）111 μmol/L，白蛋白（albumin，Alb）36.1 g/L。有生物燃料接觸史和吸煙史，20 包年，未戒除。入院查體：T 38.5℃，P 95 次/min，R 22 次/min，BP 126/82 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高 156 cm，體重 63 kg，體重指數 25.9 kg/m²。雙眼突出，口唇輕度發紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及爆裂音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，左側腰背部皮膚可見大片色素沉著，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規：WBC 13.63×10⁹/L，紅細胞（red blood cell，RBC）3.53×10¹²/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板 234×10⁹/L，N% 87.2%；凝血、D-二聚體、血肌鈣蛋白 T：陰性；血氣分析（未吸氧）：pH7.48，PO₂ 80.1 mm Hg，PCO₂ 30.1 mm Hg，SO₂ 96.6%，HCO₃ 21.9 mmol/L，ABE –0.5 mmol/L，A-aDpO ₂ 36.7 mm Hg；尿常規：RBC 3～5/HP，ERY 5+，蛋白 2+，LEU +；降鈣素原：0.39 ng/ml；肝、腎、甲狀腺及免疫功能：Alb 30.09 g/L，球蛋白 43.93 g/L，白球比 0.68，CRP 180.99 mg/L，尿素氮 11.3 mmol/L，Cre 138 μmol/L，IgG 26.15 g/L，類風濕因子 90.9 IU/ml，余未見異常；腫瘤標志物：FER 650.9 ng/ml，余未見異常；FeNO：22 ppb；呼吸道病毒抗體：陰性；肺功能：輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度降低，殘氣量正常；乙肝五項、梅毒、艾滋、丙肝抗體均陰性，雙份血培養：陰性；便常規+潛血：黃軟便，潛血弱陽性。初步診斷：肺間質纖維化合并感染。先后予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、莫西沙星抗感染及對癥治療，體溫無變化。監測血 WBC（13.43～5.97）×10⁹/L，RBC（3.17～2.68）×10¹²/L，血紅蛋白 87～72.2 g/L，血小板（216～123）×10⁹/L，N% 80.44%～81.54%，Alb 29.4～25.5 g/L，Cre 171～198 μmol/L，尿 RBC 6～8/HP，ERY 1+～3+，蛋白 1+～2+；抗核抗體譜、AKA、CCP：陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）：髓過氧化物酶（ myeloperoxidase，MPO）-ANCA（+），蛋白酶 3（proteinase 3，PR3）-ANCA（–）；心臟超聲：心臟瓣膜未見贅生物，呈退行性變，主動脈瓣、二尖瓣輕度反流，左室舒張功能減低；腹部超聲：肝多發囊腫。考慮顯微鏡下多血管炎不除外，轉風濕免疫科，行腎穿刺活檢，病理診斷：符合 ANCA 相關性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）腎損害（局灶性新月體腎炎）。最終診斷：① AAV，顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），急進性腎小球腎炎，肺纖維化；② 帶狀皰疹后遺神經痛。經環磷酰胺+甲潑尼龍治療，體溫正常，監測血常規、腎功能好轉出院。目前隨訪中。

討論　MPA 是 AAV 的一種，是我國最常見的一種原發性小血管炎，主要累及腎、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈，導致全身多個器官或系統受累，出現復雜多樣的臨床表現，免疫特征是血管壁很少或無免疫復合物沉積，常見壞死性腎小球腎炎以及肺的毛血管炎^[1]。50%～67.9% 的 MPA 患者有肺損害，以彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）和肺纖維化最為常見。引起 DAH 的原因可能是 MPO-ANCA 引起蛋白酶和氧自由基釋放，造成肺小血管損傷后通透性增加，血液成分滲出，引起肺泡腔內充滿紅細胞，造成 DAH，臨床表現為咳嗽、咯血、呼吸困難等^[2]；肺纖維化亦是 MPA 肺部受累的常見臨床表現，同時或先于 MPA 出現，也可在 MPA 診斷后數月或數年后出現^[3]。MPA 引起纖維化的發病機制尚不明確，可能與反復的亞臨床肺泡出血引起的肺組織損傷修復或 MPA 直接誘導中性粒細胞脫顆粒產生氧自由基參與肺纖維形成過程有關，臨床表現為刺激性干咳、呼吸困難等^[4]。70%～80% 的患者腎受累，其最典型的表現為急進性腎小球腎炎。25%～45% 的患者最終需血液透析治療^[1]。MPA 的皮膚損害主要表現為各種皮疹，以紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見，還可以表現為網狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽、肢端缺血、壞死性結節以及蕁麻疹^[1]。但本例患者無明顯皮損，以帶狀皰疹為主要表現，尚未見類似報道。

AAV 誘導緩解的標準治療方案為糖皮質激素聯合環磷酰胺。因此，治療后最常見的并發癥為感染^[5]，這與臨床上免疫病治療后易出現帶狀皰疹等病毒性疾病吻合。但本病例帶狀皰疹與血管炎癥狀幾乎同時發生，不能為此原因所解釋，因此考慮可能與二種疾病在發病機制上存在某些共同點，但有待進一步研究。

帶狀皰疹是一種由潛伏在人體脊髓背根神經節中的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活、復制引起的感染性皮膚病。與其他病毒感染一樣，特異性細胞免疫抑制是 VZV 再激活和發生播散的主要原因^[6]，主要包括 T 輔助細胞（Th，CD4+）和細胞毒性細胞（Tc，CD8+）^[6]。CD4 細胞的功能是防御胞內和胞外的微生物感染和輔助 B 細胞產生抗體應答；CD8 細胞的功能是殺傷被病毒感染的細胞^[7]。CD4 又包括 Th1、Th2、Th17 和調節性 T 細胞（Treg），其中，Th17 和 Treg 起到了關鍵性作用^[8]。Zajkowska 等^[9]研究發現，帶狀皰疹患者血清中 Th17 型細胞因子 IL-17、IL-23、IL-21 水平顯著增高，說明在帶狀皰疹發病中占明顯優勢的 Th2 對 Th17 的抑制作用下降，使機體處于免疫耐受狀態。Xing 等^[10]研究證實了帶狀皰疹患者體內 Treg 細胞大量地被激活從而抑制了 CD4+ T 細胞的增殖、活化，且病情嚴重程度與 Treg 細胞抑制強度呈正相關。

AAV 的共同特征是“寡免疫”的炎癥性疾病，ANCA 參與血管損傷，而“寡免疫”并非指這類疾病沒有免疫成分參與^[11]。此類疾病的發病機制雖不明確，但目前公認與細胞免疫緊密相關。其中，Th17 和 Treg 參與維持體內免疫功能的動態平衡。Th17 可以引起 T 細胞介導的自身免疫性及慢性炎癥性疾病^[11]，當異常激活時，Th17 可促使自身免疫病的發生，在 T 細胞介導的疾病多發性硬化、炎性關節炎和系統性紅斑狼瘡的終末器官損傷中都促進組織炎癥的發展^[8]。Treg 在維持免疫穩定及自身免疫疾病的發生、發展中發揮至關重要的作用，Treg 缺乏會導致嚴重的自身免疫病^[8]。AAV 患者出現活動性血管炎時，Treg 數量減少、功能受損，誘導緩解治療時間延長，病情復發概率增加^[12]，同時，Treg 功能受損可能是 AAV 的發病基礎，影響血管炎的發生、發展^[12]。當 Th17/Treg 平衡受到破壞時，細胞微環境紊亂，導致自身免疫性疾病的發生、發展^[8]。

總之，ANCA 相關性血管炎和帶狀皰疹均為細胞免疫參與其中的免疫系統疾病，其中 Th17 和 Treg 的失衡對疾病的發生、發展均起到一定作用。因此，在臨床上，同時出現帶狀皰疹和未診治的血管炎完全可能，對首發為咳嗽喘息并伴帶狀皰疹的患者也應引起重視。

病例資料　患者女性，64 歲，因“左側腰痛伴咳嗽喘息 1 個月余”于 2017 年 2 月 17 日入院。患者 1 個月前無明顯誘因出現左側腰痛，疼痛劇烈，其后出現皰疹樣皮疹，同時出現咳嗽、咳少量黃黏痰，活動后喘息，未監測體溫，在某三級醫院診斷為帶狀皰疹，予阿昔洛韋、甲鈷胺片、布洛芬緩釋膠囊口服 1 個月余，皰疹結痂，腰痛減輕，仍咳嗽咳痰，且活動后喘息加重，伴周身乏力，納差。復診查血常規示白細胞（white blood cell，WBC）15×10⁹/L，中性粒細胞百分比（N%）82.54%，C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）166 mg/L，胸部 CT 示雙肺間質改變，血肌酐（creatinine，Cre）111 μmol/L，白蛋白（albumin，Alb）36.1 g/L。有生物燃料接觸史和吸煙史，20 包年，未戒除。入院查體：T 38.5℃，P 95 次/min，R 22 次/min，BP 126/82 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高 156 cm，體重 63 kg，體重指數 25.9 kg/m²。雙眼突出，口唇輕度發紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及爆裂音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，左側腰背部皮膚可見大片色素沉著，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規：WBC 13.63×10⁹/L，紅細胞（red blood cell，RBC）3.53×10¹²/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板 234×10⁹/L，N% 87.2%；凝血、D-二聚體、血肌鈣蛋白 T：陰性；血氣分析（未吸氧）：pH7.48，PO₂ 80.1 mm Hg，PCO₂ 30.1 mm Hg，SO₂ 96.6%，HCO₃ 21.9 mmol/L，ABE –0.5 mmol/L，A-aDpO ₂ 36.7 mm Hg；尿常規：RBC 3～5/HP，ERY 5+，蛋白 2+，LEU +；降鈣素原：0.39 ng/ml；肝、腎、甲狀腺及免疫功能：Alb 30.09 g/L，球蛋白 43.93 g/L，白球比 0.68，CRP 180.99 mg/L，尿素氮 11.3 mmol/L，Cre 138 μmol/L，IgG 26.15 g/L，類風濕因子 90.9 IU/ml，余未見異常；腫瘤標志物：FER 650.9 ng/ml，余未見異常；FeNO：22 ppb；呼吸道病毒抗體：陰性；肺功能：輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度降低，殘氣量正常；乙肝五項、梅毒、艾滋、丙肝抗體均陰性，雙份血培養：陰性；便常規+潛血：黃軟便，潛血弱陽性。初步診斷：肺間質纖維化合并感染。先后予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、莫西沙星抗感染及對癥治療，體溫無變化。監測血 WBC（13.43～5.97）×10⁹/L，RBC（3.17～2.68）×10¹²/L，血紅蛋白 87～72.2 g/L，血小板（216～123）×10⁹/L，N% 80.44%～81.54%，Alb 29.4～25.5 g/L，Cre 171～198 μmol/L，尿 RBC 6～8/HP，ERY 1+～3+，蛋白 1+～2+；抗核抗體譜、AKA、CCP：陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）：髓過氧化物酶（ myeloperoxidase，MPO）-ANCA（+），蛋白酶 3（proteinase 3，PR3）-ANCA（–）；心臟超聲：心臟瓣膜未見贅生物，呈退行性變，主動脈瓣、二尖瓣輕度反流，左室舒張功能減低；腹部超聲：肝多發囊腫。考慮顯微鏡下多血管炎不除外，轉風濕免疫科，行腎穿刺活檢，病理診斷：符合 ANCA 相關性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）腎損害（局灶性新月體腎炎）。最終診斷：① AAV，顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），急進性腎小球腎炎，肺纖維化；② 帶狀皰疹后遺神經痛。經環磷酰胺+甲潑尼龍治療，體溫正常，監測血常規、腎功能好轉出院。目前隨訪中。

討論　MPA 是 AAV 的一種，是我國最常見的一種原發性小血管炎，主要累及腎、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈，導致全身多個器官或系統受累，出現復雜多樣的臨床表現，免疫特征是血管壁很少或無免疫復合物沉積，常見壞死性腎小球腎炎以及肺的毛血管炎^[1]。50%～67.9% 的 MPA 患者有肺損害，以彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）和肺纖維化最為常見。引起 DAH 的原因可能是 MPO-ANCA 引起蛋白酶和氧自由基釋放，造成肺小血管損傷后通透性增加，血液成分滲出，引起肺泡腔內充滿紅細胞，造成 DAH，臨床表現為咳嗽、咯血、呼吸困難等^[2]；肺纖維化亦是 MPA 肺部受累的常見臨床表現，同時或先于 MPA 出現，也可在 MPA 診斷后數月或數年后出現^[3]。MPA 引起纖維化的發病機制尚不明確，可能與反復的亞臨床肺泡出血引起的肺組織損傷修復或 MPA 直接誘導中性粒細胞脫顆粒產生氧自由基參與肺纖維形成過程有關，臨床表現為刺激性干咳、呼吸困難等^[4]。70%～80% 的患者腎受累，其最典型的表現為急進性腎小球腎炎。25%～45% 的患者最終需血液透析治療^[1]。MPA 的皮膚損害主要表現為各種皮疹，以紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見，還可以表現為網狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽、肢端缺血、壞死性結節以及蕁麻疹^[1]。但本例患者無明顯皮損，以帶狀皰疹為主要表現，尚未見類似報道。

AAV 誘導緩解的標準治療方案為糖皮質激素聯合環磷酰胺。因此，治療后最常見的并發癥為感染^[5]，這與臨床上免疫病治療后易出現帶狀皰疹等病毒性疾病吻合。但本病例帶狀皰疹與血管炎癥狀幾乎同時發生，不能為此原因所解釋，因此考慮可能與二種疾病在發病機制上存在某些共同點，但有待進一步研究。

帶狀皰疹是一種由潛伏在人體脊髓背根神經節中的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活、復制引起的感染性皮膚病。與其他病毒感染一樣，特異性細胞免疫抑制是 VZV 再激活和發生播散的主要原因^[6]，主要包括 T 輔助細胞（Th，CD4+）和細胞毒性細胞（Tc，CD8+）^[6]。CD4 細胞的功能是防御胞內和胞外的微生物感染和輔助 B 細胞產生抗體應答；CD8 細胞的功能是殺傷被病毒感染的細胞^[7]。CD4 又包括 Th1、Th2、Th17 和調節性 T 細胞（Treg），其中，Th17 和 Treg 起到了關鍵性作用^[8]。Zajkowska 等^[9]研究發現，帶狀皰疹患者血清中 Th17 型細胞因子 IL-17、IL-23、IL-21 水平顯著增高，說明在帶狀皰疹發病中占明顯優勢的 Th2 對 Th17 的抑制作用下降，使機體處于免疫耐受狀態。Xing 等^[10]研究證實了帶狀皰疹患者體內 Treg 細胞大量地被激活從而抑制了 CD4+ T 細胞的增殖、活化，且病情嚴重程度與 Treg 細胞抑制強度呈正相關。

AAV 的共同特征是“寡免疫”的炎癥性疾病，ANCA 參與血管損傷，而“寡免疫”并非指這類疾病沒有免疫成分參與^[11]。此類疾病的發病機制雖不明確，但目前公認與細胞免疫緊密相關。其中，Th17 和 Treg 參與維持體內免疫功能的動態平衡。Th17 可以引起 T 細胞介導的自身免疫性及慢性炎癥性疾病^[11]，當異常激活時，Th17 可促使自身免疫病的發生，在 T 細胞介導的疾病多發性硬化、炎性關節炎和系統性紅斑狼瘡的終末器官損傷中都促進組織炎癥的發展^[8]。Treg 在維持免疫穩定及自身免疫疾病的發生、發展中發揮至關重要的作用，Treg 缺乏會導致嚴重的自身免疫病^[8]。AAV 患者出現活動性血管炎時，Treg 數量減少、功能受損，誘導緩解治療時間延長，病情復發概率增加^[12]，同時，Treg 功能受損可能是 AAV 的發病基礎，影響血管炎的發生、發展^[12]。當 Th17/Treg 平衡受到破壞時，細胞微環境紊亂，導致自身免疫性疾病的發生、發展^[8]。

總之，ANCA 相關性血管炎和帶狀皰疹均為細胞免疫參與其中的免疫系統疾病，其中 Th17 和 Treg 的失衡對疾病的發生、發展均起到一定作用。因此，在臨床上，同時出現帶狀皰疹和未診治的血管炎完全可能，對首發為咳嗽喘息并伴帶狀皰疹的患者也應引起重視。