引用本文： 張鑫, 董麗霞, 曹潔, 韓雪嬌. 急性肺栓塞患者復發的危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(5): 514-517. doi: 10.7507/1671-6205.201801054 復制
肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是由來自靜脈系統/右心的血栓栓子阻塞肺動脈或其分支所致，以肺循環和呼吸功能障礙為主要病理生理特征和臨床表現，通常所說的急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）即 PTE。APE 是常見的三大致死性心血管疾病之一[1]，具有高發病率、高病死率、高致殘率的特點。隨著對肺栓塞認識的提高及診斷手段的進步，其檢出率逐年上升。美國每年有 30 萬人因患 PTE 死亡，甚至很多病例直到尸檢后才明確死因[2]。APE 有一定的復發率，復發后往往需要延長抗凝時程，這極大地加重了社會、家庭醫療負擔，且長期抗凝治療增加了患者大出血風險。因此，對肺栓塞復發的預防勝于治療，臨床醫師準確而及時地辨別其復發的危險因素對早期抗凝方案的決策有重要的指導意義。本研究回顧性分析了 169 例 APE 患者的臨床資料，探究影響 APE 患者復發的獨立危險因素，以期為臨床診療中減少其復發提供一定的理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 納入標準
本院 2014 年 1 月至 2015 年 12 月呼吸內科住院患者首次確診的 APE 患者 169 例，平均年齡（62.9±13.2）歲，其中女 80 例（47.3%），男 89 例（52.7%）。所有患者均符合 2014 版歐洲心臟病學會急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南[3]中 APE 診斷標準，經 CT 肺動脈造影或放射性核素肺通氣灌注顯像而確診。
1.1.2 復發標準
隨訪期間有新出現的呼吸困難、胸痛、暈厥，或再次出現下肢不對稱性腫脹時，疑診 APE 復發，完善 CT 肺動脈造影證實有新發肺血管半月形或環形充盈缺損；或肺通氣灌注顯像有新出現的與胸部 X 線檢查不匹配的一個/多個肺葉段局部灌注減低，即診斷為 APE 復發。
1.1.3 排除標準
① 資料不完整、失訪患者。② 隨訪過程中不因治療并發癥死亡的患者。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
169 例患者在確診 APE 后，根據指南對其進行危險程度分層，接受相應的溶栓和（或）抗凝治療。所有患者均應用低分子肝素序貫華法林抗凝治療，依據凝血酶原時間和國際標準化比率數值調整用藥劑量，一般國際標準化比率控制在 2.0～3.0（目標值 2.5），記錄抗凝療程。接受治療后 169 例患者的臨床癥狀和體征均得到有效控制。
1.2.2 觀察指標及分組
查閱患者病歷收集其基本特征、基礎疾病、抗凝治療是否規范等潛在危險因素。其中，抗凝治療不規范包括抗凝療程不足、用藥不規律、凝血指標不合格、自行停藥或調整用藥劑量等不遵醫囑表現。出院后對所有患者來院或電話隨訪，發病后第 1、3 個月各隨訪 1 次，之后每 3 個月隨訪 1 次，至初發 APE 后 2 年（隨訪至 2017 年 12 月）。記錄患者復查指標及臨床轉歸。根據期間 APE 是否復發分為復發組和非復發組。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24 統計軟件。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x ± s） 表示，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；計數資料以頻數或百分數表示，采用 χ2 檢驗進行組間比較；等級資料采用 Mann-Whitney 秩和檢驗進行組間比較；采用二元 Logistic 回歸分析法分析影響 APE 復發的獨立危險因素。計算比值比（OR）和 95% 可信區間（95%CI）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 復發概率及單因素分析結果
2.1.1 復發概率與人群基本特征分析
隨訪期間，有 23 例復發，復發率為 13.6%。APE 復發組中平均年齡、體重指數（body mass index，BMI）均高于非復發組，但年齡、性別、BMI 這 3 項人群基本特征在復發組與非復發組之間的差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表 1。
表1
人群基本特征分析
2.1.2 危險因素/合并癥單因素分析結果
危險因素/合并癥中，嚴重肺部疾病、長期臥床、惡性腫瘤、免疫系統疾病、特發性肺栓塞（idiopathic pulmonary embolism，iPE）、D-二聚體持續異常 6 項在兩組間的差異有統計學意義（P<0.05），即與 APE 復發相關；其余變量如近期手術或創傷史、下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、高血壓、糖尿病、妊娠相關等因素在兩組間的差異無顯著統計學意義（P>0.05）。結果見表 2。
表2
危險因素/合并癥單因素分析［例（%）］
2.1.3 抗凝療程單因素分析結果
抗凝治療不規范此項危險因素的 P 值為臨界值，進一步將初發 APE 后抗凝療程劃分為≤6 個月、6～12 個月、12～24 個月 3 個等級，采用 Mann-Whitney 秩和檢驗進行組間比較，結果顯示復發組與非復發組在初發 APE 后抗凝療程上的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 3。
表3
抗凝療程對 APE 復發的單因素分析［例（%）］
2.2 多因素非條件 Logistic 回歸分析結果
進一步以 APE 是否復發（有=1，無=0）為因變量，以嚴重肺部疾病、長期臥床、惡性腫瘤、免疫系統疾病、iPE、D-二聚體持續異常（有=1，無=0）為自變量進行多因素非條件 Logistic 回歸分析，最終篩選出：惡性腫瘤（OR=8.384，P=0.003）、免疫系統疾病（OR=5.353，P=0.038）、iPE（OR=10.609，P=0.001）為 APE 患者復發的獨立危險預測因素。結果見表 4。
表4
多因素 Logistic 回歸分析
3 討論
PTE 與 DVT 合稱靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）。在北歐，VTE 的發病率為（100～200）/10 萬，為僅次于急性冠脈綜合征及腦卒中的第三大常見心血管疾病[3]。據報道，初診為 PTE 的患者 1 個月內死亡率高達 10%～30%，以猝死為首發癥狀的 PTE 患者占 25%[4]。肺栓塞對公眾健康的危害極大，其預后成為大家關注的焦點。栓塞復發、大出血、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等均為 APE 的重大不良預后事件，其中栓塞復發是常見的致死原因。Heit 等[5]研究發現，初發靜脈血栓栓塞后，盡管嚴格按照指南的危險分層給予患者有效治療措施，其停用抗凝藥物后最初的 1 年內復發的概率約為 10.1%～12.9%。男性、高齡、免疫系統損傷、持續性右心功能不全、進展期腫瘤、基礎心肺疾患等可能與肺栓塞的復發相關。
有研究推測進展期腫瘤與靜脈血栓成因之間必定存在著一定的生物學聯系，惡性腫瘤患者極易發生靜脈血栓栓塞，甚至部分患者以血栓栓塞為首發癥狀。這可能由于活動期腫瘤細胞產生的促凝物質及細胞因子與體內的單核-巨噬細胞、血小板相互作用，進一步激活凝血和纖溶系統，致使腫瘤患者體內呈高凝狀態，此外，腫瘤直接侵犯血管、腫瘤相關治療以及留置靜脈導管等均可造成血管內皮損傷，從而增加血栓形成風險。種種因素均造成惡性腫瘤患者發生血栓栓塞的風險大大增加[6]。據統計，惡性腫瘤患者出現肺栓塞的發生概率是普通人的 4 倍，化療后概率增加為 6 倍，手術后概率更是呈對數倍增長[7]。惡性腫瘤也使血栓復發風險增加，Hansson 等[8]研究發現，合并惡性腫瘤的 VTE 患者更易復發（RR 1.97，P<0.001）。Hutten 等[9]也指出：接受相同治療方案的惡性腫瘤患者的 VTE 復發概率是一般患者的 2 倍以上。因此，進展期腫瘤患者發生 VTE 后應在接受嚴格、定期的風險/獲益評估后適當延長抗凝治療時程。
對人類基因和細胞免疫的研究結果表明，有癥狀的 VTE 與感染和免疫功能障礙密切相關[10]。T 細胞介導的免疫功能障礙在 VTE 的發病機制中起著重要作用[11]。大部分的免疫介導性疾病與靜脈血栓形成的風險增加有關，包括炎癥腸病、抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎、系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征等均被研究證實與 VTE 的發病風險相關[12]。另外有學者發現，自身免疫性溶血性貧血、免疫血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等均使成人住院患者 VTE 的風險增加[13]。自身免疫性疾病往往是終身疾病，涉及多個器官、系統，免疫功能損傷可能與凝血及纖溶系統密切相關，其作為持續性危險因素使 VTE 復發的風險增高。
缺乏任何已知危險因素的肺栓塞癥稱為 iPE。相較于伴有已知危險因素的肺栓塞，iPE 更難預防且預后不佳。一項前瞻性隊列研究發現，女性的特發性血栓栓塞事件可能與久坐不動這一不良生活習慣有關，久坐不動造成女性發生 VTE 的風險增加了 2 倍以上（HR 2.34，95%CI 1.30～4.20）[14]，Burscher [15]的研究也得到了相同的結論。此外，特發性 VTE 可能是腫瘤的先兆，發生 VTE 后的 1 年內患者被診斷為惡性腫瘤的比例高達 10%[16]。因此，對 iPE 患者的隨訪觀察尤為重要。特發性靜脈血栓栓塞患者復發的風險很高，復發性血栓事件更為頻繁[17]。研究表明，約一半的初發 iPE 患者存在較高的血栓形成傾向[18]。在部分 iPE 患者中可以檢測到遺傳缺陷，涉及纖溶異常、血管內皮損傷、凝血機制障礙等相關基因的變異，稱為遺傳性易栓癥。目前，蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏以及凝血因子突變等為比較明確的 VTE 病因[1]。
D-二聚體是交聯纖維蛋白的最終降解產物，其對于 APE 的排除診斷意義較大。Tosstto 等[19]研究發現 D-二聚體可以協助判斷肺栓塞患者復發風險的高低，停用抗凝藥物后 D-二聚體水平升高程度與復發概率呈正相關，本研究也得出 D-二聚體持續陽性與 APE 復發相關（P<0.05），但并不是 APE 復發的獨立危險因素（OR=3.691，P=0.071），這可能與 D-二聚體雖敏感性高，但特異性較低相關，其值受感染、腫瘤、藥物使用及原發疾患等因素的影響大，因此 D-二聚體持續陽性并不能作為預測再栓塞風險的唯一參考，應與其他因素綜合評估后，方有助于抗凝時程的決策。國內眾多研究表明不規范的抗凝治療會顯著增加 VTE 的復發風險，本研究結果中此項危險因素的 P 值為臨界值。抗凝療程不足是其重要方面，但本研究中復發組與非復發組在抗凝療程上的差異無統計學意義，這可能與本研究樣本量較小以及患者的個體化差異有關。期待今后會有更多更嚴謹的前瞻性隊列研究為抗凝療程的科學制定提供強有力的循證依據。
綜上所述，本研究表明 APE 患者有較高的栓塞復發率，惡性腫瘤、免疫系統疾病以及 iPE 是其復發的獨立危險預測因素，因此臨床醫師需要對此類患者進行定期的風險/獲益評估后制定個體化抗凝治療方案。本研究納入了十余項潛在的危險因素，所得結論對于臨床工作中肺栓塞患者個體化抗凝方案的制定具有一定的指導意義。然而本文為回顧性研究，樣本量有限且隨訪時間尚短，難免存在選擇偏倚，進而對結論造成一定的影響。目前在 VTE 的病因機制、危險因素上依舊存在許多未知，因此，VTE 的診療需要更加規范，VTE 的研究需要在各個學科的參與下進一步深入。
肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是由來自靜脈系統/右心的血栓栓子阻塞肺動脈或其分支所致，以肺循環和呼吸功能障礙為主要病理生理特征和臨床表現，通常所說的急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）即 PTE。APE 是常見的三大致死性心血管疾病之一[1]，具有高發病率、高病死率、高致殘率的特點。隨著對肺栓塞認識的提高及診斷手段的進步，其檢出率逐年上升。美國每年有 30 萬人因患 PTE 死亡，甚至很多病例直到尸檢后才明確死因[2]。APE 有一定的復發率，復發后往往需要延長抗凝時程，這極大地加重了社會、家庭醫療負擔，且長期抗凝治療增加了患者大出血風險。因此，對肺栓塞復發的預防勝于治療，臨床醫師準確而及時地辨別其復發的危險因素對早期抗凝方案的決策有重要的指導意義。本研究回顧性分析了 169 例 APE 患者的臨床資料，探究影響 APE 患者復發的獨立危險因素，以期為臨床診療中減少其復發提供一定的理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 納入標準
本院 2014 年 1 月至 2015 年 12 月呼吸內科住院患者首次確診的 APE 患者 169 例，平均年齡（62.9±13.2）歲，其中女 80 例（47.3%），男 89 例（52.7%）。所有患者均符合 2014 版歐洲心臟病學會急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南[3]中 APE 診斷標準，經 CT 肺動脈造影或放射性核素肺通氣灌注顯像而確診。
1.1.2 復發標準
隨訪期間有新出現的呼吸困難、胸痛、暈厥，或再次出現下肢不對稱性腫脹時，疑診 APE 復發，完善 CT 肺動脈造影證實有新發肺血管半月形或環形充盈缺損；或肺通氣灌注顯像有新出現的與胸部 X 線檢查不匹配的一個/多個肺葉段局部灌注減低，即診斷為 APE 復發。
1.1.3 排除標準
① 資料不完整、失訪患者。② 隨訪過程中不因治療并發癥死亡的患者。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
169 例患者在確診 APE 后，根據指南對其進行危險程度分層，接受相應的溶栓和（或）抗凝治療。所有患者均應用低分子肝素序貫華法林抗凝治療，依據凝血酶原時間和國際標準化比率數值調整用藥劑量，一般國際標準化比率控制在 2.0～3.0（目標值 2.5），記錄抗凝療程。接受治療后 169 例患者的臨床癥狀和體征均得到有效控制。
1.2.2 觀察指標及分組
查閱患者病歷收集其基本特征、基礎疾病、抗凝治療是否規范等潛在危險因素。其中，抗凝治療不規范包括抗凝療程不足、用藥不規律、凝血指標不合格、自行停藥或調整用藥劑量等不遵醫囑表現。出院后對所有患者來院或電話隨訪，發病后第 1、3 個月各隨訪 1 次，之后每 3 個月隨訪 1 次，至初發 APE 后 2 年（隨訪至 2017 年 12 月）。記錄患者復查指標及臨床轉歸。根據期間 APE 是否復發分為復發組和非復發組。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24 統計軟件。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x ± s） 表示，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；計數資料以頻數或百分數表示，采用 χ2 檢驗進行組間比較；等級資料采用 Mann-Whitney 秩和檢驗進行組間比較；采用二元 Logistic 回歸分析法分析影響 APE 復發的獨立危險因素。計算比值比（OR）和 95% 可信區間（95%CI）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 復發概率及單因素分析結果
2.1.1 復發概率與人群基本特征分析
隨訪期間，有 23 例復發，復發率為 13.6%。APE 復發組中平均年齡、體重指數（body mass index，BMI）均高于非復發組，但年齡、性別、BMI 這 3 項人群基本特征在復發組與非復發組之間的差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表 1。
表1
人群基本特征分析
2.1.2 危險因素/合并癥單因素分析結果
危險因素/合并癥中，嚴重肺部疾病、長期臥床、惡性腫瘤、免疫系統疾病、特發性肺栓塞（idiopathic pulmonary embolism，iPE）、D-二聚體持續異常 6 項在兩組間的差異有統計學意義（P<0.05），即與 APE 復發相關；其余變量如近期手術或創傷史、下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、高血壓、糖尿病、妊娠相關等因素在兩組間的差異無顯著統計學意義（P>0.05）。結果見表 2。
表2
危險因素/合并癥單因素分析［例（%）］
2.1.3 抗凝療程單因素分析結果
抗凝治療不規范此項危險因素的 P 值為臨界值，進一步將初發 APE 后抗凝療程劃分為≤6 個月、6～12 個月、12～24 個月 3 個等級，采用 Mann-Whitney 秩和檢驗進行組間比較，結果顯示復發組與非復發組在初發 APE 后抗凝療程上的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 3。
表3
抗凝療程對 APE 復發的單因素分析［例（%）］
2.2 多因素非條件 Logistic 回歸分析結果
進一步以 APE 是否復發（有=1，無=0）為因變量，以嚴重肺部疾病、長期臥床、惡性腫瘤、免疫系統疾病、iPE、D-二聚體持續異常（有=1，無=0）為自變量進行多因素非條件 Logistic 回歸分析，最終篩選出：惡性腫瘤（OR=8.384，P=0.003）、免疫系統疾病（OR=5.353，P=0.038）、iPE（OR=10.609，P=0.001）為 APE 患者復發的獨立危險預測因素。結果見表 4。
表4
多因素 Logistic 回歸分析
3 討論
PTE 與 DVT 合稱靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）。在北歐，VTE 的發病率為（100～200）/10 萬，為僅次于急性冠脈綜合征及腦卒中的第三大常見心血管疾病[3]。據報道，初診為 PTE 的患者 1 個月內死亡率高達 10%～30%，以猝死為首發癥狀的 PTE 患者占 25%[4]。肺栓塞對公眾健康的危害極大，其預后成為大家關注的焦點。栓塞復發、大出血、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等均為 APE 的重大不良預后事件，其中栓塞復發是常見的致死原因。Heit 等[5]研究發現，初發靜脈血栓栓塞后，盡管嚴格按照指南的危險分層給予患者有效治療措施，其停用抗凝藥物后最初的 1 年內復發的概率約為 10.1%～12.9%。男性、高齡、免疫系統損傷、持續性右心功能不全、進展期腫瘤、基礎心肺疾患等可能與肺栓塞的復發相關。
有研究推測進展期腫瘤與靜脈血栓成因之間必定存在著一定的生物學聯系，惡性腫瘤患者極易發生靜脈血栓栓塞，甚至部分患者以血栓栓塞為首發癥狀。這可能由于活動期腫瘤細胞產生的促凝物質及細胞因子與體內的單核-巨噬細胞、血小板相互作用，進一步激活凝血和纖溶系統，致使腫瘤患者體內呈高凝狀態，此外，腫瘤直接侵犯血管、腫瘤相關治療以及留置靜脈導管等均可造成血管內皮損傷，從而增加血栓形成風險。種種因素均造成惡性腫瘤患者發生血栓栓塞的風險大大增加[6]。據統計，惡性腫瘤患者出現肺栓塞的發生概率是普通人的 4 倍，化療后概率增加為 6 倍，手術后概率更是呈對數倍增長[7]。惡性腫瘤也使血栓復發風險增加，Hansson 等[8]研究發現，合并惡性腫瘤的 VTE 患者更易復發（RR 1.97，P<0.001）。Hutten 等[9]也指出：接受相同治療方案的惡性腫瘤患者的 VTE 復發概率是一般患者的 2 倍以上。因此，進展期腫瘤患者發生 VTE 后應在接受嚴格、定期的風險/獲益評估后適當延長抗凝治療時程。
對人類基因和細胞免疫的研究結果表明，有癥狀的 VTE 與感染和免疫功能障礙密切相關[10]。T 細胞介導的免疫功能障礙在 VTE 的發病機制中起著重要作用[11]。大部分的免疫介導性疾病與靜脈血栓形成的風險增加有關，包括炎癥腸病、抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎、系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征等均被研究證實與 VTE 的發病風險相關[12]。另外有學者發現，自身免疫性溶血性貧血、免疫血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等均使成人住院患者 VTE 的風險增加[13]。自身免疫性疾病往往是終身疾病，涉及多個器官、系統，免疫功能損傷可能與凝血及纖溶系統密切相關，其作為持續性危險因素使 VTE 復發的風險增高。
缺乏任何已知危險因素的肺栓塞癥稱為 iPE。相較于伴有已知危險因素的肺栓塞，iPE 更難預防且預后不佳。一項前瞻性隊列研究發現，女性的特發性血栓栓塞事件可能與久坐不動這一不良生活習慣有關，久坐不動造成女性發生 VTE 的風險增加了 2 倍以上（HR 2.34，95%CI 1.30～4.20）[14]，Burscher [15]的研究也得到了相同的結論。此外，特發性 VTE 可能是腫瘤的先兆，發生 VTE 后的 1 年內患者被診斷為惡性腫瘤的比例高達 10%[16]。因此，對 iPE 患者的隨訪觀察尤為重要。特發性靜脈血栓栓塞患者復發的風險很高，復發性血栓事件更為頻繁[17]。研究表明，約一半的初發 iPE 患者存在較高的血栓形成傾向[18]。在部分 iPE 患者中可以檢測到遺傳缺陷，涉及纖溶異常、血管內皮損傷、凝血機制障礙等相關基因的變異，稱為遺傳性易栓癥。目前，蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏以及凝血因子突變等為比較明確的 VTE 病因[1]。
D-二聚體是交聯纖維蛋白的最終降解產物，其對于 APE 的排除診斷意義較大。Tosstto 等[19]研究發現 D-二聚體可以協助判斷肺栓塞患者復發風險的高低，停用抗凝藥物后 D-二聚體水平升高程度與復發概率呈正相關，本研究也得出 D-二聚體持續陽性與 APE 復發相關（P<0.05），但并不是 APE 復發的獨立危險因素（OR=3.691，P=0.071），這可能與 D-二聚體雖敏感性高，但特異性較低相關，其值受感染、腫瘤、藥物使用及原發疾患等因素的影響大，因此 D-二聚體持續陽性并不能作為預測再栓塞風險的唯一參考，應與其他因素綜合評估后，方有助于抗凝時程的決策。國內眾多研究表明不規范的抗凝治療會顯著增加 VTE 的復發風險，本研究結果中此項危險因素的 P 值為臨界值。抗凝療程不足是其重要方面，但本研究中復發組與非復發組在抗凝療程上的差異無統計學意義，這可能與本研究樣本量較小以及患者的個體化差異有關。期待今后會有更多更嚴謹的前瞻性隊列研究為抗凝療程的科學制定提供強有力的循證依據。
綜上所述，本研究表明 APE 患者有較高的栓塞復發率，惡性腫瘤、免疫系統疾病以及 iPE 是其復發的獨立危險預測因素，因此臨床醫師需要對此類患者進行定期的風險/獲益評估后制定個體化抗凝治療方案。本研究納入了十余項潛在的危險因素，所得結論對于臨床工作中肺栓塞患者個體化抗凝方案的制定具有一定的指導意義。然而本文為回顧性研究，樣本量有限且隨訪時間尚短，難免存在選擇偏倚，進而對結論造成一定的影響。目前在 VTE 的病因機制、危險因素上依舊存在許多未知，因此，VTE 的診療需要更加規范，VTE 的研究需要在各個學科的參與下進一步深入。
