引用本文： 王麗麗, 王金榮, 高攀, 王艷玲, 王雪靜, 崔朝勃. 中心靜脈置入設備相關上肢深靜脈血栓形成的診斷、預防和治療. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(5): 532-538. doi: 10.7507/1671-6205.201710007 復制
中心靜脈置入設備（central venous access device，CVAD）作為臨床用藥和輸血，以及血液透析、血漿置換、血流動力學監測和反復采血的途徑，臨床應用逐漸增多。CVAD 可以經皮下組織直接置入中心靜脈長期保留，也可經周圍靜脈置入（peripherally inserted central catheter，PICC）。CVAD 相關血栓形成（CVAD-related thrombosis，CRT）可導致治療中斷，醫療費用增加，并發慢性靜脈閉塞和血栓后綜合征，甚至肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是 CVAD 最常見的非感染性并發癥。針對 CRT 的隨機對照研究較少，大多數推薦意見都是基于觀察性研究或非 CVAD 相關下肢深靜脈血栓（lower extremity deep vein thrombosis，LEDVT）研究的延伸，本文將對 CRT 的臨床管理進行綜述。
1 病理生理學
深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）三因素包括血液淤滯、高凝和內皮損傷，CVAD 可以對其中每一個因素都產生影響[1]。CVAD 置入會損傷血管壁、激活凝血和促炎級聯反應；與血管壁之間的持續摩擦、導管內液體的不規律流動，以及某些藥物的毒性作用，均可促進內皮損傷和血栓形成；CVAD 可使血管內血流減慢，導致血液淤滯；制造 CVAD 所用的合成材料也可以激活凝血過程，在 CVAD 置入后不久即可出現纖維蛋白鞘和 CRT[2]；另外，鎖骨下靜脈穿行于鎖骨與第一肋骨之間的狹窄區域，稱“夾斷區”，經此處留置 CVAD 時，極易出現夾斷效應，增加 CRT 風險[2]。
CRT 可以形成于管腔內、導管周圍和尖端部位（圖 1）[2]。纖維蛋白鞘在 CVAD 置入 24 h 內即可形成，如襪套樣包裹在導管外表面，嚴重影響導管通暢性。如果 CVAD 沖洗不夠、輸液滴速過低或血流頻繁中斷，血液會逆流入導管，加速 CRT 形成，致管腔部分或完全堵塞。
圖1
CRT 形成示意圖[2]
2 流行病學
據美國輸液護理協會統計，美國每年大約銷售 3 億根靜脈輸液導管，80% 患者住院期間至少放置 1 根[3]，其主要并發癥——上肢 DVT（upper extremity DVT，UEDVT）近年來也逐漸受到重視，UEDVT 發病率約（0.4～1）/萬人，急性 DVT 中有 4%～10% 來自上肢[4-6]。CVAD 留置患者中，約 1.81% 并發 UEDVT，血栓中位形成時間為 95.5 d[7]。三級醫院 PICC 和中心靜脈導管相關 UEDVT 發生率分別為 2.05% 和 1.48%，血栓中位形成時間分別為 10 d 和 19 d[8]。不同疾病類型差異較大，重癥監護病房發生率為 3.8/1 000 導管日[9]，外科病房發生率僅為 1.8%，且無臨床癥狀[10]，血液科惡性腫瘤有臨床癥狀的 CRT 發生率達 9%[9]，胸外科術后 CRT 發生率高達 75%（18/24）[11]。
3 危險因素
CRT 危險因素主要由設備、患者和治療措施三方面組成（表 1）。
3.1 穿刺部位
CRT 風險因穿刺部位而不同，股靜脈置管風險最高，其次是頸靜脈和鎖骨下靜脈。有癥狀的 CRT 最常見于股靜脈，遠高于鎖骨下靜脈和頸靜脈[12]。PICC 發生 CRT 的風險是中心靜脈置管的 2.5 倍[13]。相比而言，植入式輸液港 CRT 風險最小[14]。經肱靜脈和頭靜脈置管，PICC 管徑越粗（6F 三腔：8.8%；>5F 雙腔：2.9%；>4F 單腔：0.6%），CRT 風險越高[15-17]。導管尖端位于上腔靜脈近端上方，較尖端近于右心房，CRT 風險增加 7 倍[14]。導管尖端最佳是房腔聯結處，盡量避免股靜脈置管[18]。
3.2 患者自身因素
高齡和高體重指數增加 CRT 風險，而性別和種族不會[19-20]。癌癥和重癥監護病房患者導管相關性感染風險增加，CRT 風險也會增加[13, 20-21]。遺傳性血栓形成傾向和既往 DVT 病史也會增加 CRT 風險[13-15, 22]。與上述結論稍有不同，最近一項薈萃分析顯示，年齡<65 歲、黑種人和其他非白種人、既往 DVT、終末期腎病、30 d 內再住院、惡性腫瘤是 UEDVT 的獨立危險因素[7]。另有研究發現，癌癥、B 型血是 PICC 血栓形成的獨立危險因素[17]。
3.3 與 CRT 有關的治療性危險因素
治療性危險因素主要有化療和手術，而抗凝治療則會減少 CRT 風險[15-16, 19-20]。移植手術（自身干細胞移植、心臟移植、肝腎移植）和全腸外營養、血液系統腫瘤和化療均會增加 CRT 風險[23-24]。僅就自身干細胞移植手術而言，也有研究認為其是安全的，不會增加 PICC 血栓形成風險[25]。有關 CRT 生物標志物的研究較少，僅 1 項研究發現血液系統腫瘤患者白細胞>10.6×109/L、Ⅷ因子活性、纖溶酶原激活物抑制物 1 >12.2 IU/ml 與有癥狀 CRT 獨立相關 [9]。胸外科術后 CRT 發生率較高與全身麻醉、術中出血及術后呼吸機治療有關[11]。
表1
CRT 的危險因素
4 臨床表現
大多數 CRT 患者無明顯癥狀，或出現 CVAD 功能失用（無法經導管推注或抽吸）和發熱（CVAD 相關感染）。僅 1%～5% 患者出現癥狀，表現為置管部位或同側上肢不適、水腫或皮膚脫色，頸、上臂或胸部靜脈脈絡明顯。CRT 患者導管相關感染風險更高（最常見金黃色葡萄球菌），抗生素治療時間更長[45]。出現膿毒癥血栓性靜脈炎預示 CRT 進展，所以臨床醫生應該檢查置管部位是否存在 CVAD 相關感染。CVAD 是導致上腔靜脈綜合征的最常見不良因素，所以面頸腫脹、多血癥、疼痛、頭痛或頭部飽滿，應該考慮 CRT 可能[2, 27]。
5 診斷
根據臨床表現診斷 CRT 并不可靠[46]，為進一步優化和標化臨床評估方案，Constans 等[47]制定了一個針對 UEDVT 的臨床決策評分，該評分根據與 UEDVT 有關的 4 個風險因素來計算總分值（CVAD 或起搏器置入=1，局部疼痛=1，單側肢體水腫=1，其他可能病因=–1），0～1 分聯合 D-二聚體陰性可以排除 UEDVT，隨訪 3 個月，其錯誤率為 0[48]，可使更多患者免于進一步的影像學檢查和抗凝治療[49]。
超聲檢查通過直接觀察血栓、探頭壓迫觀察或擠壓遠側肢體試驗和多普勒血流探測等技術，可發現 95% 以上的近端下肢靜脈內血栓。靜脈不能被壓陷或靜脈腔內無血流信號為 DVT 的特定征象和診斷依據。對腓靜脈和無癥狀的 LEDVT，其檢查陽性率較低[50]。對于鎖骨下和頸內靜脈 CRT，二維超聲結合探頭加壓診斷準確率達 100%，最常見表現是靜脈不全性阻塞，其次是血管壁改變，極少出現靜脈完全阻塞[32]和右心房血栓[51]。當臨床懷疑 UEDVT 而超聲影像陰性時，則考慮計算機斷層掃描或核磁共振檢查[1, 4]。靜脈造影為診斷 DVT 的“金標準”，可顯示靜脈堵塞的部位、范圍、程度，同時可顯示側支循環和靜脈功能狀態，其診斷的敏感性和特異性接近 100%。在臨床高度疑診 DVT 而超聲檢查不能確診時，應考慮行靜脈造影。其屬于有創性檢查，應嚴格掌握其適應證[50]。
6 治療
CRT 的治療原則是減少癥狀、維持導管功能、防止血栓栓塞進展甚至逆轉血栓后綜合征。治療措施包括導管拔除、抗凝、經導管直接藥物溶栓/取栓或手術取栓。因缺乏高水平研究數據，推薦意見主要基于 LEDVT/PE 的治療策略。
6.1 抗凝
由于 CRT 發生血栓后綜合征風險相對較低，并基于 LEDVT 和/或 PE 治療的研究結果，目前各指南推薦，如無抗凝禁忌，上肢近端 CRT（如腋靜脈、鎖骨下靜脈等）初始治療是抗凝，而非拔除 CVAD；腋靜脈遠端（如肱靜脈）的血栓并發癥并不常見，但發現上臂遠端 CRT 而 CVAD 未拔除時，強烈推薦至少預防劑量抗凝治療，防止血栓進展；如果 CVAD 已經拔除，更傾向于無抗凝下密切監測[52-56]。
癌癥患者 CRT 優先使用低分子肝素，如癥狀無緩解或存在導管相關感染，則考慮拔除 CVAD。無論 CVAD 是否拔除，至少持續抗凝 3 個月或更長時間。如果 CVAD 未拔除，只要 CVAD 存在則持續抗凝，優于在治療 3 個月時停止抗凝[52-56]。
口服抗凝藥物主要有 2 種：維生素 K 拮抗劑（華法林）與直接口服抗凝劑（直接 Xa 因子抑制劑的代表藥物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等，直接凝血酶抑制劑的代表藥物是達比加群）。兩類藥物有相似的治療效果，而后者不良反應尤其是顱內出血減少。如果選用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需給予負荷劑量（利伐沙班 15 mg，2 次/d，3 周；阿哌沙班 10 mg，2 次/d，1 周）；如果選擇達比加群或者依度沙班，應先給予胃腸外抗凝藥物 5～14 d。接受抗凝治療的患者，目前尚無恰當的方法評估出血風險，國內也缺乏直接口服抗凝劑相關特異性拮抗劑，因此一旦發生出血事件，應立即停藥，可給予凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿等[50]。
未接受直接口服抗凝劑治療者，仍然推薦維生素 K 拮抗劑維持治療（推薦級別 2C）[56]。VTE 合并嚴重血小板減少癥（<50 000/μl）如何抗凝是當前面臨的挑戰性問題，由于 UEDVT 繼發 PE 風險較低，更傾向于維持抗凝或使用預防劑量抗凝直至血小板>50 000/μl[57]。
6.2 導管拔除
CRT 患者不再需要 CVAD 時，將其拔除[56]。但拔除之前抗凝多久能將風險降至最低，尚無特殊推薦意見。導管拔除原因包括：CVAD 相關感染、單純抗凝后癥狀無改善或臨床不再需要保留 CVAD。盡管無相關指導意見，仍傾向于初始抗凝（如情況允許至少 7 d）之后再拔除，并根據患者個體情況、血栓位置和大小、栓塞風險、CVAD 拔除后并發癥、抗凝后出血風險以及延遲拔除的潛在并發癥（如 CVAD 相關膿毒癥），進行綜合考慮[58]。指南推薦 CVAD 拔除后至少抗凝治療 3 個月[52-56]。
6.3 上腔靜脈濾器
抗凝存在禁忌者，可能推薦上腔靜脈濾器置入。當前尚無研究證實哪種特殊濾器可用于上腔靜脈，如果使用，濾器須置入左右頭臂靜脈匯合處。一項系統性綜述將 209 例 UEDVT 置入上腔靜脈濾器的患者納入分析，結果顯示 3.8% 的患者出現明顯并發癥，包括上腔靜脈穿孔、心臟壓塞、上腔靜脈血栓形成、主動脈穿孔和氣胸[59]。UEDVT 導致的 PE 和致命性 PE 并不常見，意味著除非極端情況，否則不需要置入濾器，與之相比我們更傾向于拔除 CVAD。但對于急性近端低位 CRT 以及抗凝存在絕對禁忌者，要考慮上腔靜脈置入濾器。
6.4 溶栓
導管定向溶栓聯合或不聯合經皮機械取栓術，僅用于存在威脅肢體的 CRT 或雖經積極抗凝嚴重癥狀仍難以緩解者。這兩種方法最初是源于 LEDVT 的大量研究，術后大出血、少量出血和總并發癥發生率分別為 0.03、0.07 和 0.09[60]。一項多中心隨機對照研究顯示，相比單純抗凝治療，導管定向溶栓可使血栓后綜合征絕對風險下降 28%[61]。一項回顧性隊列研究顯示，30 例急性 UEDVT 患者接受導管定向溶栓治療，20 例（67%）血栓溶解>90%，29 例（97%）血栓溶解>50%，3 例（10%）并發出血，無 PE 發生[62]。另一項回顧性研究發現，68 例 UEDVT 患者（33 例與 DVAD 相關），62 例（91%）血栓溶解>90%，僅 1 例合并轉移癌的患者并發大出血（致命性顱內出血）[63]。上述研究表明，某些特定患者，可以采用導管定向溶栓聯合或不聯合經皮機械取栓術。
盡管抗凝聯合導管定向溶栓并不降低下肢近端 DVT 血栓后綜合征風險，甚至易并發大出血[64]，但對于高選擇性患者，密切監護下，溶栓時充分結合影像學資料，給予合適類型溶栓藥物和劑量是安全有效的[65]。經導管每次注射 3 mg 阿替普酶溶栓，單次有效率達 77%（127/165），重復注射（2～6 次）有效率達 84%（26/31），總有效率達 92.7%（153/165）[66]。
2016 年美國胸科醫師學會指南推薦，急性 UEDVT 只有滿足以下所有標準時才進行溶栓：癥狀嚴重、鎖骨下靜脈至腋靜脈血栓、癥狀持續<14 d、一般狀態良好、預計生存時間≥1 年、出血風險低[56]。出血高危因素包括：近期或活動性出血、近期大手術/外傷、肝功能不全、血小板減少癥、凝血功能紊亂、心肺復蘇術后、可能導致致命性出血的器官損傷（如腦轉移）。對于是否采用導管定向溶栓聯合或不聯合經皮機械取栓術，必須謹慎考慮，充分評估風險/收益[67]。溶栓時機必須結合每位患者實際情況，衡量病情嚴重性、血栓波及范圍和出血風險。無論是否采用導管定向溶栓，抗凝劑量和持續時間都不變（推薦級別 1B）[56]。
6.5 淺表靜脈血栓形成的處理
外科病房 CVAD 相關淺表靜脈血栓形成（superficial venous thrombosis，SVT）發生率高達 9.2%[10]，主要表現為淺表靜脈炎或血栓性淺靜脈炎。目前尚無統一的診斷標準，主要根據臨床癥狀體征來判斷，如疼痛、壓痛、腫脹、皮膚灼熱和紅斑，沿靜脈走行可觸及條索樣改變。傳統理念認為 SVT 屬于自限性疾病，但如果不及時處理，部分可進展為 DVT。處理措施主要目的是緩解癥狀和預防 DVT，距離大隱靜脈瓣 3 cm 內的 SVT 按 DVT 處理，其他部位 SVT 則視情況給予手術治療、彈力襪、非甾體抗炎藥，普通肝素或低分子肝素[68]。預防劑量低分子肝素 30 d 或磺達肝素（2.5 mg，1 次/d）30～45 d 可用于治療下肢 SVT[56, 69]。重癥和輕癥 SVT 短期應用亭扎肝素（0.5 ml，1 次/d），分別治療 36.9 d 和 16.2 d，可明顯降低 SVT 復發風險，出血事件極少[69]。大隱靜脈急性 SVT 應用中介劑量（預防劑量和治療劑量之間）低分子肝素治療 30 d 或短期應用預防劑量磺達肝素均可防止 SVT 進展為 DVT，預防 SVT 復發[69]。
7 CRT 并發癥
CRT 可致多種并發癥，包括導管失用、DVT 復發、PE、血栓后綜合征和抗凝相關出血。UEDVT 或 LEDVT 復發率約 7%，2.8% 并發 PE，4.9% 出現大出血[29]。RIETE 研究發現，上肢和下肢 DVT 復發率分別是 2.83/100 人·年和 2.88/100 人·年。大多數復發事件都發生在初始抗凝 2 個月內，治療結束后 DVT/PE 復發率每年僅為 1.4% 和 1.8%[70]。
遠期主要后果是中心靜脈穿刺通路喪失，可對患者管理和預后產生重要影響[70]。另一后果就是繼發血栓后綜合征，UEDVT 相關血栓后綜合征平均發生率約為 15%（7%～46%），但 CRT 相關的血栓后綜合征風險相對較低[71]。2016 年美國胸科醫師學會指南未推薦 UEDVT 患者長期使用梯度彈力襪、袖套或繃帶，但實際工作中，臨床醫生可能會對某些特定患者考慮上述策略，認為其獲益超過其危害和花費（推薦級別 2C）[56]。
8 CRT 的預防
臨床上應該對與患者、治療措施和設備相關的 CRT 危險因素進行重點預防（表 1）[1]。多個臨床試驗試圖證明抗凝能夠預防 CRT[29, 72-84]，但近來更多大型前瞻性隨機對照研究已經證實預防效果有限[77-79]。與非華法林治療相比，固定低劑量華法林（1 mg/d）并不能降低 CRT 發生率，但劑量調整后華法林（國際標準化比值 1.5～2.0）預防效果明顯，出血事件也相應增加[82]。一項針對癌癥患者 CRT 預防的薈萃分析顯示，肝素可以減少有癥狀的 DVT，維生素 K 拮抗劑可以減少無癥狀 DVT，但對感染、出血或病死率無影響[85]。對于長期留置 CVAD 的家庭腸外營養患者，使用華法林預防 CRT（國際標準化比值 2～3）也不能獲益[86]。因此當前指南并未推薦癌癥或非癌癥患者留置 CVAD 時常規進行血栓預防[52-56, 87]。
另外預防導管相關感染也能降低 CRT 風險[88]。生理鹽水和肝素在預防導管阻塞方面效果相當[89]，但預防 CRT 效果不明顯[27, 90]。
9 總結
CRT 逐漸被臨床醫師重視。降低 CRT 風險，僅在必要的時候使用 CVAD，并最大限度減少 CRT 相關危險因素。首選超聲檢查確診 CRT，并保留 CVAD 進行抗凝。抗凝后癥狀不能緩解、導管不再需要或導管相關感染時，考慮拔除 CVAD。不推薦 CVAD 患者常規抗凝預防血栓。
中心靜脈置入設備（central venous access device，CVAD）作為臨床用藥和輸血，以及血液透析、血漿置換、血流動力學監測和反復采血的途徑，臨床應用逐漸增多。CVAD 可以經皮下組織直接置入中心靜脈長期保留，也可經周圍靜脈置入（peripherally inserted central catheter，PICC）。CVAD 相關血栓形成（CVAD-related thrombosis，CRT）可導致治療中斷，醫療費用增加，并發慢性靜脈閉塞和血栓后綜合征，甚至肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是 CVAD 最常見的非感染性并發癥。針對 CRT 的隨機對照研究較少，大多數推薦意見都是基于觀察性研究或非 CVAD 相關下肢深靜脈血栓（lower extremity deep vein thrombosis，LEDVT）研究的延伸，本文將對 CRT 的臨床管理進行綜述。
1 病理生理學
深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）三因素包括血液淤滯、高凝和內皮損傷，CVAD 可以對其中每一個因素都產生影響[1]。CVAD 置入會損傷血管壁、激活凝血和促炎級聯反應；與血管壁之間的持續摩擦、導管內液體的不規律流動，以及某些藥物的毒性作用，均可促進內皮損傷和血栓形成；CVAD 可使血管內血流減慢，導致血液淤滯；制造 CVAD 所用的合成材料也可以激活凝血過程，在 CVAD 置入后不久即可出現纖維蛋白鞘和 CRT[2]；另外，鎖骨下靜脈穿行于鎖骨與第一肋骨之間的狹窄區域，稱“夾斷區”，經此處留置 CVAD 時，極易出現夾斷效應，增加 CRT 風險[2]。
CRT 可以形成于管腔內、導管周圍和尖端部位（圖 1）[2]。纖維蛋白鞘在 CVAD 置入 24 h 內即可形成，如襪套樣包裹在導管外表面，嚴重影響導管通暢性。如果 CVAD 沖洗不夠、輸液滴速過低或血流頻繁中斷，血液會逆流入導管，加速 CRT 形成，致管腔部分或完全堵塞。
圖1
CRT 形成示意圖[2]
2 流行病學
據美國輸液護理協會統計，美國每年大約銷售 3 億根靜脈輸液導管，80% 患者住院期間至少放置 1 根[3]，其主要并發癥——上肢 DVT（upper extremity DVT，UEDVT）近年來也逐漸受到重視，UEDVT 發病率約（0.4～1）/萬人，急性 DVT 中有 4%～10% 來自上肢[4-6]。CVAD 留置患者中，約 1.81% 并發 UEDVT，血栓中位形成時間為 95.5 d[7]。三級醫院 PICC 和中心靜脈導管相關 UEDVT 發生率分別為 2.05% 和 1.48%，血栓中位形成時間分別為 10 d 和 19 d[8]。不同疾病類型差異較大，重癥監護病房發生率為 3.8/1 000 導管日[9]，外科病房發生率僅為 1.8%，且無臨床癥狀[10]，血液科惡性腫瘤有臨床癥狀的 CRT 發生率達 9%[9]，胸外科術后 CRT 發生率高達 75%（18/24）[11]。
3 危險因素
CRT 危險因素主要由設備、患者和治療措施三方面組成（表 1）。
3.1 穿刺部位
CRT 風險因穿刺部位而不同，股靜脈置管風險最高，其次是頸靜脈和鎖骨下靜脈。有癥狀的 CRT 最常見于股靜脈，遠高于鎖骨下靜脈和頸靜脈[12]。PICC 發生 CRT 的風險是中心靜脈置管的 2.5 倍[13]。相比而言，植入式輸液港 CRT 風險最小[14]。經肱靜脈和頭靜脈置管，PICC 管徑越粗（6F 三腔：8.8%；>5F 雙腔：2.9%；>4F 單腔：0.6%），CRT 風險越高[15-17]。導管尖端位于上腔靜脈近端上方，較尖端近于右心房，CRT 風險增加 7 倍[14]。導管尖端最佳是房腔聯結處，盡量避免股靜脈置管[18]。
3.2 患者自身因素
高齡和高體重指數增加 CRT 風險，而性別和種族不會[19-20]。癌癥和重癥監護病房患者導管相關性感染風險增加，CRT 風險也會增加[13, 20-21]。遺傳性血栓形成傾向和既往 DVT 病史也會增加 CRT 風險[13-15, 22]。與上述結論稍有不同，最近一項薈萃分析顯示，年齡<65 歲、黑種人和其他非白種人、既往 DVT、終末期腎病、30 d 內再住院、惡性腫瘤是 UEDVT 的獨立危險因素[7]。另有研究發現，癌癥、B 型血是 PICC 血栓形成的獨立危險因素[17]。
3.3 與 CRT 有關的治療性危險因素
治療性危險因素主要有化療和手術，而抗凝治療則會減少 CRT 風險[15-16, 19-20]。移植手術（自身干細胞移植、心臟移植、肝腎移植）和全腸外營養、血液系統腫瘤和化療均會增加 CRT 風險[23-24]。僅就自身干細胞移植手術而言，也有研究認為其是安全的，不會增加 PICC 血栓形成風險[25]。有關 CRT 生物標志物的研究較少，僅 1 項研究發現血液系統腫瘤患者白細胞>10.6×109/L、Ⅷ因子活性、纖溶酶原激活物抑制物 1 >12.2 IU/ml 與有癥狀 CRT 獨立相關 [9]。胸外科術后 CRT 發生率較高與全身麻醉、術中出血及術后呼吸機治療有關[11]。
表1
CRT 的危險因素
4 臨床表現
大多數 CRT 患者無明顯癥狀，或出現 CVAD 功能失用（無法經導管推注或抽吸）和發熱（CVAD 相關感染）。僅 1%～5% 患者出現癥狀，表現為置管部位或同側上肢不適、水腫或皮膚脫色，頸、上臂或胸部靜脈脈絡明顯。CRT 患者導管相關感染風險更高（最常見金黃色葡萄球菌），抗生素治療時間更長[45]。出現膿毒癥血栓性靜脈炎預示 CRT 進展，所以臨床醫生應該檢查置管部位是否存在 CVAD 相關感染。CVAD 是導致上腔靜脈綜合征的最常見不良因素，所以面頸腫脹、多血癥、疼痛、頭痛或頭部飽滿，應該考慮 CRT 可能[2, 27]。
5 診斷
根據臨床表現診斷 CRT 并不可靠[46]，為進一步優化和標化臨床評估方案，Constans 等[47]制定了一個針對 UEDVT 的臨床決策評分，該評分根據與 UEDVT 有關的 4 個風險因素來計算總分值（CVAD 或起搏器置入=1，局部疼痛=1，單側肢體水腫=1，其他可能病因=–1），0～1 分聯合 D-二聚體陰性可以排除 UEDVT，隨訪 3 個月，其錯誤率為 0[48]，可使更多患者免于進一步的影像學檢查和抗凝治療[49]。
超聲檢查通過直接觀察血栓、探頭壓迫觀察或擠壓遠側肢體試驗和多普勒血流探測等技術，可發現 95% 以上的近端下肢靜脈內血栓。靜脈不能被壓陷或靜脈腔內無血流信號為 DVT 的特定征象和診斷依據。對腓靜脈和無癥狀的 LEDVT，其檢查陽性率較低[50]。對于鎖骨下和頸內靜脈 CRT，二維超聲結合探頭加壓診斷準確率達 100%，最常見表現是靜脈不全性阻塞，其次是血管壁改變，極少出現靜脈完全阻塞[32]和右心房血栓[51]。當臨床懷疑 UEDVT 而超聲影像陰性時，則考慮計算機斷層掃描或核磁共振檢查[1, 4]。靜脈造影為診斷 DVT 的“金標準”，可顯示靜脈堵塞的部位、范圍、程度，同時可顯示側支循環和靜脈功能狀態，其診斷的敏感性和特異性接近 100%。在臨床高度疑診 DVT 而超聲檢查不能確診時，應考慮行靜脈造影。其屬于有創性檢查，應嚴格掌握其適應證[50]。
6 治療
CRT 的治療原則是減少癥狀、維持導管功能、防止血栓栓塞進展甚至逆轉血栓后綜合征。治療措施包括導管拔除、抗凝、經導管直接藥物溶栓/取栓或手術取栓。因缺乏高水平研究數據，推薦意見主要基于 LEDVT/PE 的治療策略。
6.1 抗凝
由于 CRT 發生血栓后綜合征風險相對較低，并基于 LEDVT 和/或 PE 治療的研究結果，目前各指南推薦，如無抗凝禁忌，上肢近端 CRT（如腋靜脈、鎖骨下靜脈等）初始治療是抗凝，而非拔除 CVAD；腋靜脈遠端（如肱靜脈）的血栓并發癥并不常見，但發現上臂遠端 CRT 而 CVAD 未拔除時，強烈推薦至少預防劑量抗凝治療，防止血栓進展；如果 CVAD 已經拔除，更傾向于無抗凝下密切監測[52-56]。
癌癥患者 CRT 優先使用低分子肝素，如癥狀無緩解或存在導管相關感染，則考慮拔除 CVAD。無論 CVAD 是否拔除，至少持續抗凝 3 個月或更長時間。如果 CVAD 未拔除，只要 CVAD 存在則持續抗凝，優于在治療 3 個月時停止抗凝[52-56]。
口服抗凝藥物主要有 2 種：維生素 K 拮抗劑（華法林）與直接口服抗凝劑（直接 Xa 因子抑制劑的代表藥物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等，直接凝血酶抑制劑的代表藥物是達比加群）。兩類藥物有相似的治療效果，而后者不良反應尤其是顱內出血減少。如果選用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需給予負荷劑量（利伐沙班 15 mg，2 次/d，3 周；阿哌沙班 10 mg，2 次/d，1 周）；如果選擇達比加群或者依度沙班，應先給予胃腸外抗凝藥物 5～14 d。接受抗凝治療的患者，目前尚無恰當的方法評估出血風險，國內也缺乏直接口服抗凝劑相關特異性拮抗劑，因此一旦發生出血事件，應立即停藥，可給予凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿等[50]。
未接受直接口服抗凝劑治療者，仍然推薦維生素 K 拮抗劑維持治療（推薦級別 2C）[56]。VTE 合并嚴重血小板減少癥（<50 000/μl）如何抗凝是當前面臨的挑戰性問題，由于 UEDVT 繼發 PE 風險較低，更傾向于維持抗凝或使用預防劑量抗凝直至血小板>50 000/μl[57]。
6.2 導管拔除
CRT 患者不再需要 CVAD 時，將其拔除[56]。但拔除之前抗凝多久能將風險降至最低，尚無特殊推薦意見。導管拔除原因包括：CVAD 相關感染、單純抗凝后癥狀無改善或臨床不再需要保留 CVAD。盡管無相關指導意見，仍傾向于初始抗凝（如情況允許至少 7 d）之后再拔除，并根據患者個體情況、血栓位置和大小、栓塞風險、CVAD 拔除后并發癥、抗凝后出血風險以及延遲拔除的潛在并發癥（如 CVAD 相關膿毒癥），進行綜合考慮[58]。指南推薦 CVAD 拔除后至少抗凝治療 3 個月[52-56]。
6.3 上腔靜脈濾器
抗凝存在禁忌者，可能推薦上腔靜脈濾器置入。當前尚無研究證實哪種特殊濾器可用于上腔靜脈，如果使用，濾器須置入左右頭臂靜脈匯合處。一項系統性綜述將 209 例 UEDVT 置入上腔靜脈濾器的患者納入分析，結果顯示 3.8% 的患者出現明顯并發癥，包括上腔靜脈穿孔、心臟壓塞、上腔靜脈血栓形成、主動脈穿孔和氣胸[59]。UEDVT 導致的 PE 和致命性 PE 并不常見，意味著除非極端情況，否則不需要置入濾器，與之相比我們更傾向于拔除 CVAD。但對于急性近端低位 CRT 以及抗凝存在絕對禁忌者，要考慮上腔靜脈置入濾器。
6.4 溶栓
導管定向溶栓聯合或不聯合經皮機械取栓術，僅用于存在威脅肢體的 CRT 或雖經積極抗凝嚴重癥狀仍難以緩解者。這兩種方法最初是源于 LEDVT 的大量研究，術后大出血、少量出血和總并發癥發生率分別為 0.03、0.07 和 0.09[60]。一項多中心隨機對照研究顯示，相比單純抗凝治療，導管定向溶栓可使血栓后綜合征絕對風險下降 28%[61]。一項回顧性隊列研究顯示，30 例急性 UEDVT 患者接受導管定向溶栓治療，20 例（67%）血栓溶解>90%，29 例（97%）血栓溶解>50%，3 例（10%）并發出血，無 PE 發生[62]。另一項回顧性研究發現，68 例 UEDVT 患者（33 例與 DVAD 相關），62 例（91%）血栓溶解>90%，僅 1 例合并轉移癌的患者并發大出血（致命性顱內出血）[63]。上述研究表明，某些特定患者，可以采用導管定向溶栓聯合或不聯合經皮機械取栓術。
盡管抗凝聯合導管定向溶栓并不降低下肢近端 DVT 血栓后綜合征風險，甚至易并發大出血[64]，但對于高選擇性患者，密切監護下，溶栓時充分結合影像學資料，給予合適類型溶栓藥物和劑量是安全有效的[65]。經導管每次注射 3 mg 阿替普酶溶栓，單次有效率達 77%（127/165），重復注射（2～6 次）有效率達 84%（26/31），總有效率達 92.7%（153/165）[66]。
2016 年美國胸科醫師學會指南推薦，急性 UEDVT 只有滿足以下所有標準時才進行溶栓：癥狀嚴重、鎖骨下靜脈至腋靜脈血栓、癥狀持續<14 d、一般狀態良好、預計生存時間≥1 年、出血風險低[56]。出血高危因素包括：近期或活動性出血、近期大手術/外傷、肝功能不全、血小板減少癥、凝血功能紊亂、心肺復蘇術后、可能導致致命性出血的器官損傷（如腦轉移）。對于是否采用導管定向溶栓聯合或不聯合經皮機械取栓術，必須謹慎考慮，充分評估風險/收益[67]。溶栓時機必須結合每位患者實際情況，衡量病情嚴重性、血栓波及范圍和出血風險。無論是否采用導管定向溶栓，抗凝劑量和持續時間都不變（推薦級別 1B）[56]。
6.5 淺表靜脈血栓形成的處理
外科病房 CVAD 相關淺表靜脈血栓形成（superficial venous thrombosis，SVT）發生率高達 9.2%[10]，主要表現為淺表靜脈炎或血栓性淺靜脈炎。目前尚無統一的診斷標準，主要根據臨床癥狀體征來判斷，如疼痛、壓痛、腫脹、皮膚灼熱和紅斑，沿靜脈走行可觸及條索樣改變。傳統理念認為 SVT 屬于自限性疾病，但如果不及時處理，部分可進展為 DVT。處理措施主要目的是緩解癥狀和預防 DVT，距離大隱靜脈瓣 3 cm 內的 SVT 按 DVT 處理，其他部位 SVT 則視情況給予手術治療、彈力襪、非甾體抗炎藥，普通肝素或低分子肝素[68]。預防劑量低分子肝素 30 d 或磺達肝素（2.5 mg，1 次/d）30～45 d 可用于治療下肢 SVT[56, 69]。重癥和輕癥 SVT 短期應用亭扎肝素（0.5 ml，1 次/d），分別治療 36.9 d 和 16.2 d，可明顯降低 SVT 復發風險，出血事件極少[69]。大隱靜脈急性 SVT 應用中介劑量（預防劑量和治療劑量之間）低分子肝素治療 30 d 或短期應用預防劑量磺達肝素均可防止 SVT 進展為 DVT，預防 SVT 復發[69]。
7 CRT 并發癥
CRT 可致多種并發癥，包括導管失用、DVT 復發、PE、血栓后綜合征和抗凝相關出血。UEDVT 或 LEDVT 復發率約 7%，2.8% 并發 PE，4.9% 出現大出血[29]。RIETE 研究發現，上肢和下肢 DVT 復發率分別是 2.83/100 人·年和 2.88/100 人·年。大多數復發事件都發生在初始抗凝 2 個月內，治療結束后 DVT/PE 復發率每年僅為 1.4% 和 1.8%[70]。
遠期主要后果是中心靜脈穿刺通路喪失，可對患者管理和預后產生重要影響[70]。另一后果就是繼發血栓后綜合征，UEDVT 相關血栓后綜合征平均發生率約為 15%（7%～46%），但 CRT 相關的血栓后綜合征風險相對較低[71]。2016 年美國胸科醫師學會指南未推薦 UEDVT 患者長期使用梯度彈力襪、袖套或繃帶，但實際工作中，臨床醫生可能會對某些特定患者考慮上述策略，認為其獲益超過其危害和花費（推薦級別 2C）[56]。
8 CRT 的預防
臨床上應該對與患者、治療措施和設備相關的 CRT 危險因素進行重點預防（表 1）[1]。多個臨床試驗試圖證明抗凝能夠預防 CRT[29, 72-84]，但近來更多大型前瞻性隨機對照研究已經證實預防效果有限[77-79]。與非華法林治療相比，固定低劑量華法林（1 mg/d）并不能降低 CRT 發生率，但劑量調整后華法林（國際標準化比值 1.5～2.0）預防效果明顯，出血事件也相應增加[82]。一項針對癌癥患者 CRT 預防的薈萃分析顯示，肝素可以減少有癥狀的 DVT，維生素 K 拮抗劑可以減少無癥狀 DVT，但對感染、出血或病死率無影響[85]。對于長期留置 CVAD 的家庭腸外營養患者，使用華法林預防 CRT（國際標準化比值 2～3）也不能獲益[86]。因此當前指南并未推薦癌癥或非癌癥患者留置 CVAD 時常規進行血栓預防[52-56, 87]。
另外預防導管相關感染也能降低 CRT 風險[88]。生理鹽水和肝素在預防導管阻塞方面效果相當[89]，但預防 CRT 效果不明顯[27, 90]。
9 總結
CRT 逐漸被臨床醫師重視。降低 CRT 風險，僅在必要的時候使用 CVAD，并最大限度減少 CRT 相關危險因素。首選超聲檢查確診 CRT，并保留 CVAD 進行抗凝。抗凝后癥狀不能緩解、導管不再需要或導管相關感染時，考慮拔除 CVAD。不推薦 CVAD 患者常規抗凝預防血栓。
