引用本文： 郭香香, 任壽安, 韓涌. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(5): 524-528. doi: 10.7507/1671-6205.201711035 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種患病率日益增高的睡眠障礙性疾病，國內多項研究證明其與多種心血管性疾病密切相關，尤其是高血壓，但其機制目前不是很明確，本文就 OSAS 合并高血壓患者體內的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）活性及其組成成分的變化的研究進展進行綜述。
1 OSAS 與 RAAS
OSAS 是一種常見的睡眠結構紊亂性疾病，在中年患者中，男性約占 4%，女性約占 2%[1]。而老年人由于咽旁肌肉脂肪的沉積、咽部軟組織的松弛，其發病率會更高，Ram 等[2]調查了 1 865 例年齡大于 65 歲的美國居民，男性 OSAS 患病率為 28%，女性為 19.5%。多項研究已經證實，OSAS 的主要病理生理特征是夜間睡眠過程中反復發生的間歇性低氧（intermittent hypoxia，IH）。這種反復的低氧、復氧刺激機體的內分泌機制，并且激活循環中的 RAAS 系統[3]。RAAS 系統在調節人體血壓、電解質和體液平衡中起著重要的生理作用[4]。在 RAAS 系統中，血管緊張素原（angiotensin）在腎素（renin）的作用下轉化為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），其在血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting-enzyme，ACE）的作用下生產血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），AngⅡ與其受體（AngⅡ receptor type 1，ATI）結合刺激醛固酮（aldosterone）生成發揮生理作用。OSAS 患者上呼吸道的反復塌陷引起的 IH，使動物模型中的血漿腎素和醛固酮水平升高[5]。有研究發現將大鼠暴露于低氧環境中 7 d 后，監測其 ACE、AngⅡ與 AT1 受體較正常對照組顯著增加[6]。另外，OSAS 長期的缺氧和復氧交替進行比單純缺氧更容易刺激機體交感神經興奮，致使腎血流量減少、腎小動脈收縮，進而使 RAAS 系統過度激活。肥胖是 OSAS 患者的一個重要致病因素，使大量的脂肪細胞在體內堆積，而脂肪細胞可直接分泌血管緊張素原[7]，從而刺激醛固酮的分泌。
2 OSAS 與高血壓
2.1 OSAS 與高血壓的流行病學
OSAS 夜間頻繁發生低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結構紊亂，引發一系列病理生理改變，會引起多臟器損害[8]。最近多項研究證實 OSAS 與不同心血管疾病間均有獨立相關性，其中與高血壓的聯系最密切。有資料顯示大約一半的 OSAS 患者伴有高血壓，而高血壓患者中至少有 30% 患有 OSAS[9]。在難治性高血壓（resistant hypertension，RH）患者中，OSAS 發生率更高，可達 70%～80%。國內的一項多中心研究共納入 2 297 例患者，均進行了多導睡眠監測及規范的血壓監測，結果顯示 OSAS 患者的高血壓患病率明顯高于正常人群，是獨立于年齡、體重指數和高血壓家族史的高血壓患病危險因素[10]，證實了 OSAS 與高血壓密切相關。另外，該研究還發現呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h 組患者患高血壓的幾率是 AHI<5 次/h 組的 3 倍，且高血壓患病率隨 AHI 增加而有增高趨勢，這與國外的一項研究基本一致[11]。Pedrosa 等[12]研究納入 125 例 RH 患者，對其繼發性的病因進行前瞻性研究，結果統計在 RH 中繼發于 OSAS 的占 64.0%，原發性高血壓患者占 34.4%，原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）患者占 5.6%，腎實質性疾病患者占 1.6%，結果提示近三分之二患者存在繼發性病因，其中 OSAS 是最常見的。
2.2 OSAS 合并高血壓的特點
現多項研究已表明，OSAS 與高血壓的發生顯著相關，是獨立于年齡、體重指數、吸煙、血脂異常、高血糖等之外的高血壓危險因素。其特點有：（1）是 RH 的最常見致病因素之一[13]。（2）58%～84% OSAHS 患者的血壓晝夜變化節律呈反杓型血壓[14-15]。（3）OSAS 合并高血壓患者的夜間血壓呈現反復的一過性增高，且伴隨著呼吸暫停呈現周期性升高，高血壓峰值一般都出現在呼吸暫停結束、通氣剛恢復時[16]。（4）OSAS 的嚴重程度可反映高血壓的嚴重程度。（5）OSAS 合并高血壓患者靶器官受損的概率高于原發性高血壓，且其損害程度與 OSAS 的嚴重程度獨立相關[17]。研究顯示，正常人白天以交感神經占主導，夜間以迷走神經占主導，故血壓有明顯的晝夜節律，即白天血壓分別在上午 6 時至 10 時及下午 4 時至 8 時呈現高峰，而夜間血壓都低于白天，稱之為杓型血壓。但 OSAS 患者因夜間反復低氧復氧，使交感神經過度激活，導致夜間血壓高于白天，稱之為反杓型。有研究證實 OSAS 患者夜間收縮壓下降較少，此研究的 45 例 OSAS 患者行 24 h 動態血壓監測后，結果發現其夜間平均收縮壓高于正常對照組，呈非杓狀血壓[18]。近幾年又有研究表明夜間非杓型的血壓變化與患者的生存率有關[19]。Loredo 等[14]的研究結果也表明 OSAS 患者血壓呈非杓型改變，且血壓的嚴重程度與 OSAS 的嚴重程度呈正關聯。
3 OSAS 合并高血壓與 RAAS
3.1 OSAS 合并高血壓與腎素
有研究發現腎素、醛固酮與高血壓患者靶器官受損有關[20]。但是，目前對腎素水平在 OSAS 患者體內的變化研究結果不一致。M?ller 等[21]發現，OSAS 患者血漿醛固酮水平升高，而血漿腎素活性被抑制。也有研究表明血漿腎素活性、醛固酮水平在 OSAS 組與非 OSAS 組無明顯差異[22]。但是，另外一項研究納入 325 例高血壓患者，其中有 53 例伴有 OSAS，結果發現 OSAS 伴高血壓患者血漿醛固酮水平和血漿腎素活性明顯高于單純高血壓組，并且還發現，OSAS 伴高血壓組的血漿腎素活性與 AHI 呈正相關（排除體重、腰圍混雜因素外）[23]。
3.2 OSAS 合并高血壓與 AngⅡ
AngⅡ是最強的縮血管物質之一，多數研究已經證明 OSAS 患者血漿中 AngⅡ水平升高，這也是 OSAS 患者血壓升高的一個重要原因。AngⅡ濃度的高低與血壓的變化有關[21]，同時這項研究納入 24 例 OSAS 患者和 18 例對照組，發現相比于對照組，OSAS 患者血漿 AngⅡ和醛固酮水平明顯升高，但經持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療 14 個月后，患者血壓有所降低，且血壓的降低與血漿腎素和 AngⅡ水平的降低有關。另外一項研究納入 180 例受試者，分為 3 組：單純高血壓組（EH）、輕度 OSAS 合并高血壓組（EH+mild SAS）、中-重度 OSAS 合并高血壓組（EH+moderate-severe SAS），發現 OSAS 合并高血壓組發生非杓型血壓曲線的概率高于 EH 組，且后兩組血漿中 AngⅡ水平明顯高于 EH 組，經外科手術或 CPAP 治療 OSAS 合并高血壓組后，其血壓明顯降低，非杓型血壓曲線發生率也分別降低了 13.4% 和 18.7%，同時血漿中 AngⅡ水平也分別下降了（1.5±0.71）ng/ml 和（3.7±0.64）ng/ml[24]。
3.3 OSAS 合并高血壓與醛固酮
醛固酮是 RAAS 系統中一種重要組成成分，血漿醛固酮水平升高不僅可導致鈉潴留和體積膨脹，而且會增加炎癥反應和氧化應激，進而促進胰島素抵抗、胰島 β 細胞功能受損、內皮功能障礙和高血壓[25-26]。目前發現多數 OSAS 患者伴有高醛固酮血癥，尤其在 OSAS 伴 RH 中，且血漿醛固酮水平與 OSAS 的嚴重程度相關。有研究發現 OSAS 患者中 18% 伴有醛固酮增高癥，而在對照組中只占 8.8%[27]。Colhoum 等[28]將 114 例診斷為 RH 的患者根據柏林調查問卷分為 72 例 OSAS 高危患者和 42 例低危患者，然后監測所有患者血漿腎素濃度、血漿醛固酮水平和 24 h 尿醛固酮排泄量，結果發現，在 RH 合并 OSAS 高危組中有 26 例（36%）診斷為 PA，在 RH 合并 OSAS 低危組中有 8 例（10%）診斷為 PA。另外一項研究納入 109 例 RH 患者，監測其血漿腎素濃度、血漿醛固酮水平和 24 h 尿醛固酮排泄量，并行多導睡眠監測和 24 h 動態血壓監測，結果提示 28% 的研究者伴有醛固酮增多癥，77% 伴有 OSAS，而在高醛固酮血癥患者中 84% 伴有 OSAS[29]。Pratt-Ubunama 等[30]的研究不僅發現 OSAS 與 RH 有一定的相關性，而且發現血漿醛固酮水平，而不是腎素水平，與 OSAS 的嚴重程度有關。2016 年的一項薈萃分析納入 13 項研究，結果顯示：OSAS 患者血漿醛固酮、AngⅡ水平較對照組有所升高，而在 OSAS 合并高血壓組升高更顯著[31]。Wolley 等[32]研究發現腎上腺切除術或醛固酮拮抗劑治療 PA 時可降低 OSAS 的嚴重程度。OSAS 患者的管理指南建議 CPAP 可作為其初始治療[33]，而 2017 年的一項薈萃分析顯示 OSAS 合并 RH 時，除了使用 CPAP 治療外，醛固酮拮抗劑的使用可以是一個合理的輔助治療，另外，醛固酮拮抗劑的使用也可能是不能耐受 CPAP 的 RH 患者的一種替代方法[34]。之所以醛固酮拮抗劑可降低 OSAS 的嚴重程度，可能由于過量的血漿醛固酮水平導致鼻咽組織水腫，包括上呼吸道的組織，從而導致氣道阻塞，加重睡眠呼吸暫停[35]。
4 治療
多數患有一般高血壓的患者經合理的飲食、適當運動以及規律口服 3 種及 3 種以內的降壓藥便可將血壓控制在正常范圍之內，但有些 RH，即改善生活方式后，以最佳劑量使用含一種利尿劑在內的至少 3 種降壓藥物之后，血壓仍在控制目標之上，或使用 4 種或 4 種以上的降壓藥才可達標[36]。RH 患者常存在繼發性血壓升高的原因，2003 年美國高血壓預防、檢查、評估和治療全國聯合委員會發布的第七次報告中提出繼發性高血壓的首位原因為 OSAS[37]。目前，很多 OSAS 患者生活質量大幅度降低，如白天困倦、情緒暴躁、夜尿增多以及長期間歇缺氧引起的心腦血管疾病，一些輕度患者可經過減肥、戒煙酒、改變睡姿減輕癥狀，但中重度患者需要積極干預治療。
CPAP 是 OSAS 最理想的治療方式之一，CPAP 將正壓氣流持續通入患者上氣道，防止其閉合或塌陷，避免患者在睡眠過程中發生呼吸暫停與缺氧，降低交感神經的興奮性，不僅可以降低 OSAS 的嚴重性，還可以起到降低血壓的作用。一項研究納入 11 例 OSAS 合并 RH 的患者，經過 2 個月的 CPAP 治療后，夜間和白天的動態收縮壓分別降低了（14.4±4.4）和（9.3±3.9）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），夜間的舒張壓下降了（7.8±3.0）mm Hg[38]。另外一項多中心、隨機臨床對照試驗將西班牙的 24 所教學醫院的 194 例 OSAS 合并 RH 患者分為兩組，試驗組經過 CPAP 治療 12 周后，與未經治療的對照組相比，24 h 平均舒張壓下降，夜間杓型血壓比例也增加[39]。然而，可能由于高血壓的多因素性、CPAP 治療的依從性、每晚使用 CPAP 的時間等原因，多項薈萃分析表明 CPAP 治療后其血壓下降幅度并不明顯[40-42]。雖然 CPAP 與降壓藥物不可相提并 論，但這種溫和的降壓效果在改善心血管和腦血管后 遺癥方面仍有重要意義，可降低 6%～8% 的卒中患者以及 4%～5% 的缺血性心臟病患者的死亡率[37,43]。
近幾年，發現大多數 OSAS 患者血漿醛固酮水平升高，尤其是伴有高血壓的患者，應常規進行 PA 的篩查[25]，2016 年的“原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識”提出，將血清醛固酮與血漿腎素活性比值作為 PA 的首選篩查指標[47]。一方面，OSAS 合并高血壓患者伴有血漿醛固酮水平升高時，可選用醛固酮受體拮抗劑。目前多項研究表明醛固酮拮抗劑不僅可降低血壓，還可以大幅度降低 OSAS 的嚴重程度[34, 36, 45-47]。當然，存在單側醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma，APA）的患者，也可考慮腎上腺切除術治療。Wu 等[48]納入 41 例 APA 患者，經患者自行選擇后，分為 21 例患者經腎上腺切除術治療，20 例患者口服螺內酯治療，與口服螺內酯治療的患者相比，手術治療的患者在早期便出現尿鈉排泄明顯增加，體液含量、腫瘤壞死因子-α 和尿白蛋白排泄率明顯降低。經手術治療后早期就可減輕水鈉潴留，從而減輕上氣道組織水腫，降低 OSAS 的嚴重程度。考慮到螺內酯起效慢、耐藥性及副作用等缺點，也可選擇手術治療。但是目前關于 OSAS 合并 APA 患者選擇腎上腺切除術治療還是口服醛固酮拮抗劑治療的療效對比試驗甚少，尤其是手術后長期療效，包括治療后 OSAS 嚴重程度的變化及血壓控制情況的研究也不多。另一方面，也有部分 OSAS 合并高血壓的患者血漿醛固酮水平并沒有升高，也可首選醛固酮拮抗劑，可減輕睡眠階段上氣道組織的水腫，從而減輕 OSAS 的嚴重程度并降低血壓。多項研究進行多種降壓藥比較，包括 β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻斷劑、ACE 抑制劑或血管緊張素受體拮抗（angiotensin receptor blockers，ARB）、氫氯噻嗪、甲基多巴、可樂定，結果發現這幾種降壓藥不能明顯降低 OSAS 患者的夜間血壓[49-52]，考慮是由于夜間血壓升高依賴睡眠階段的上氣道閉合或塌陷[53]。但是，若患者出現醛固酮拮抗劑的副作用，也可以選擇 ACE 抑制劑或 ARB，伴有夜間心率快者也可選擇 β-受體阻滯劑。美托洛爾和西拉普利均沒有改變總失眠時間及 REM 與非 REM 的比例，都可以降低 OSAS 的夜間血壓，但西拉普利在每個睡眠階段都起作用[54]。Kraiczi 等[49]研究發現，β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、ACE 抑制劑、ARB（但不是氫氯噻嗪）在降低日間血壓和 OSAS 的嚴重程度上無差異，但是與其它類型的降壓藥比較，β-受體阻滯劑降低夜間收縮壓和舒張壓的作用較顯著。
綜上所述，目前大多數研究證明 OSAS 可通過多種機制激活體內 RAAS 系統，但近幾年也有研究提示 OSAS 患者體內 RAAS 活性及其組分變化和對照組的無差異，考慮到是由于很多研究中的參與者并沒有排除肥胖、未被發現的高血壓患者等干擾因素，而體質量（BMI）的增加可對腎臟的 RAAS 產生獨立影響[55-56]，并且高血壓也可激活 RAAS。另外也缺少研究關于 OSAS 嚴重程度對 RAAS 活性的影響。研究提示有 RH 的男性患者的 OSAS 的發病率、OSAS 的嚴重程度以及血漿醛固酮水平均高于相同條件下的女性患者[30]。男性的腎素水平高于女性，白色人種的腎素水平高于黑色人種[57]。關于治療方面，目前公認為 CPAP 治療是種極其有效的溫和的降壓方式，從 OSAS 的發病機制解決問題，且長期使用之后對心腦血管均有好處，目前為提高患者的舒適度及依從性，自動調節 CPAP（auto CPAP）已廣泛用于臨床，但由于高血壓機制的復雜性、個體差異以及使用 CPAP 的耐受性，一些患者需要聯合使用或單獨使用降壓藥物治療，這就需要進一步研究 OSAS 引起高血壓的機制，需要更多的大樣本試驗研究 OSAS 與 RAAS 的關系，包括性別、種族差異，為那些 CPAP 治療 OSAS 合并高血壓不能耐受者提供另外一種藥物治療的新思路。
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種患病率日益增高的睡眠障礙性疾病，國內多項研究證明其與多種心血管性疾病密切相關，尤其是高血壓，但其機制目前不是很明確，本文就 OSAS 合并高血壓患者體內的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）活性及其組成成分的變化的研究進展進行綜述。
1 OSAS 與 RAAS
OSAS 是一種常見的睡眠結構紊亂性疾病，在中年患者中，男性約占 4%，女性約占 2%[1]。而老年人由于咽旁肌肉脂肪的沉積、咽部軟組織的松弛，其發病率會更高，Ram 等[2]調查了 1 865 例年齡大于 65 歲的美國居民，男性 OSAS 患病率為 28%，女性為 19.5%。多項研究已經證實，OSAS 的主要病理生理特征是夜間睡眠過程中反復發生的間歇性低氧（intermittent hypoxia，IH）。這種反復的低氧、復氧刺激機體的內分泌機制，并且激活循環中的 RAAS 系統[3]。RAAS 系統在調節人體血壓、電解質和體液平衡中起著重要的生理作用[4]。在 RAAS 系統中，血管緊張素原（angiotensin）在腎素（renin）的作用下轉化為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），其在血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting-enzyme，ACE）的作用下生產血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），AngⅡ與其受體（AngⅡ receptor type 1，ATI）結合刺激醛固酮（aldosterone）生成發揮生理作用。OSAS 患者上呼吸道的反復塌陷引起的 IH，使動物模型中的血漿腎素和醛固酮水平升高[5]。有研究發現將大鼠暴露于低氧環境中 7 d 后，監測其 ACE、AngⅡ與 AT1 受體較正常對照組顯著增加[6]。另外，OSAS 長期的缺氧和復氧交替進行比單純缺氧更容易刺激機體交感神經興奮，致使腎血流量減少、腎小動脈收縮，進而使 RAAS 系統過度激活。肥胖是 OSAS 患者的一個重要致病因素，使大量的脂肪細胞在體內堆積，而脂肪細胞可直接分泌血管緊張素原[7]，從而刺激醛固酮的分泌。
2 OSAS 與高血壓
2.1 OSAS 與高血壓的流行病學
OSAS 夜間頻繁發生低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結構紊亂，引發一系列病理生理改變，會引起多臟器損害[8]。最近多項研究證實 OSAS 與不同心血管疾病間均有獨立相關性，其中與高血壓的聯系最密切。有資料顯示大約一半的 OSAS 患者伴有高血壓，而高血壓患者中至少有 30% 患有 OSAS[9]。在難治性高血壓（resistant hypertension，RH）患者中，OSAS 發生率更高，可達 70%～80%。國內的一項多中心研究共納入 2 297 例患者，均進行了多導睡眠監測及規范的血壓監測，結果顯示 OSAS 患者的高血壓患病率明顯高于正常人群，是獨立于年齡、體重指數和高血壓家族史的高血壓患病危險因素[10]，證實了 OSAS 與高血壓密切相關。另外，該研究還發現呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h 組患者患高血壓的幾率是 AHI<5 次/h 組的 3 倍，且高血壓患病率隨 AHI 增加而有增高趨勢，這與國外的一項研究基本一致[11]。Pedrosa 等[12]研究納入 125 例 RH 患者，對其繼發性的病因進行前瞻性研究，結果統計在 RH 中繼發于 OSAS 的占 64.0%，原發性高血壓患者占 34.4%，原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）患者占 5.6%，腎實質性疾病患者占 1.6%，結果提示近三分之二患者存在繼發性病因，其中 OSAS 是最常見的。
2.2 OSAS 合并高血壓的特點
現多項研究已表明，OSAS 與高血壓的發生顯著相關，是獨立于年齡、體重指數、吸煙、血脂異常、高血糖等之外的高血壓危險因素。其特點有：（1）是 RH 的最常見致病因素之一[13]。（2）58%～84% OSAHS 患者的血壓晝夜變化節律呈反杓型血壓[14-15]。（3）OSAS 合并高血壓患者的夜間血壓呈現反復的一過性增高，且伴隨著呼吸暫停呈現周期性升高，高血壓峰值一般都出現在呼吸暫停結束、通氣剛恢復時[16]。（4）OSAS 的嚴重程度可反映高血壓的嚴重程度。（5）OSAS 合并高血壓患者靶器官受損的概率高于原發性高血壓，且其損害程度與 OSAS 的嚴重程度獨立相關[17]。研究顯示，正常人白天以交感神經占主導，夜間以迷走神經占主導，故血壓有明顯的晝夜節律，即白天血壓分別在上午 6 時至 10 時及下午 4 時至 8 時呈現高峰，而夜間血壓都低于白天，稱之為杓型血壓。但 OSAS 患者因夜間反復低氧復氧，使交感神經過度激活，導致夜間血壓高于白天，稱之為反杓型。有研究證實 OSAS 患者夜間收縮壓下降較少，此研究的 45 例 OSAS 患者行 24 h 動態血壓監測后，結果發現其夜間平均收縮壓高于正常對照組，呈非杓狀血壓[18]。近幾年又有研究表明夜間非杓型的血壓變化與患者的生存率有關[19]。Loredo 等[14]的研究結果也表明 OSAS 患者血壓呈非杓型改變，且血壓的嚴重程度與 OSAS 的嚴重程度呈正關聯。
3 OSAS 合并高血壓與 RAAS
3.1 OSAS 合并高血壓與腎素
有研究發現腎素、醛固酮與高血壓患者靶器官受損有關[20]。但是，目前對腎素水平在 OSAS 患者體內的變化研究結果不一致。M?ller 等[21]發現，OSAS 患者血漿醛固酮水平升高，而血漿腎素活性被抑制。也有研究表明血漿腎素活性、醛固酮水平在 OSAS 組與非 OSAS 組無明顯差異[22]。但是，另外一項研究納入 325 例高血壓患者，其中有 53 例伴有 OSAS，結果發現 OSAS 伴高血壓患者血漿醛固酮水平和血漿腎素活性明顯高于單純高血壓組，并且還發現，OSAS 伴高血壓組的血漿腎素活性與 AHI 呈正相關（排除體重、腰圍混雜因素外）[23]。
3.2 OSAS 合并高血壓與 AngⅡ
AngⅡ是最強的縮血管物質之一，多數研究已經證明 OSAS 患者血漿中 AngⅡ水平升高，這也是 OSAS 患者血壓升高的一個重要原因。AngⅡ濃度的高低與血壓的變化有關[21]，同時這項研究納入 24 例 OSAS 患者和 18 例對照組，發現相比于對照組，OSAS 患者血漿 AngⅡ和醛固酮水平明顯升高，但經持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療 14 個月后，患者血壓有所降低，且血壓的降低與血漿腎素和 AngⅡ水平的降低有關。另外一項研究納入 180 例受試者，分為 3 組：單純高血壓組（EH）、輕度 OSAS 合并高血壓組（EH+mild SAS）、中-重度 OSAS 合并高血壓組（EH+moderate-severe SAS），發現 OSAS 合并高血壓組發生非杓型血壓曲線的概率高于 EH 組，且后兩組血漿中 AngⅡ水平明顯高于 EH 組，經外科手術或 CPAP 治療 OSAS 合并高血壓組后，其血壓明顯降低，非杓型血壓曲線發生率也分別降低了 13.4% 和 18.7%，同時血漿中 AngⅡ水平也分別下降了（1.5±0.71）ng/ml 和（3.7±0.64）ng/ml[24]。
3.3 OSAS 合并高血壓與醛固酮
醛固酮是 RAAS 系統中一種重要組成成分，血漿醛固酮水平升高不僅可導致鈉潴留和體積膨脹，而且會增加炎癥反應和氧化應激，進而促進胰島素抵抗、胰島 β 細胞功能受損、內皮功能障礙和高血壓[25-26]。目前發現多數 OSAS 患者伴有高醛固酮血癥，尤其在 OSAS 伴 RH 中，且血漿醛固酮水平與 OSAS 的嚴重程度相關。有研究發現 OSAS 患者中 18% 伴有醛固酮增高癥，而在對照組中只占 8.8%[27]。Colhoum 等[28]將 114 例診斷為 RH 的患者根據柏林調查問卷分為 72 例 OSAS 高危患者和 42 例低危患者，然后監測所有患者血漿腎素濃度、血漿醛固酮水平和 24 h 尿醛固酮排泄量，結果發現，在 RH 合并 OSAS 高危組中有 26 例（36%）診斷為 PA，在 RH 合并 OSAS 低危組中有 8 例（10%）診斷為 PA。另外一項研究納入 109 例 RH 患者，監測其血漿腎素濃度、血漿醛固酮水平和 24 h 尿醛固酮排泄量，并行多導睡眠監測和 24 h 動態血壓監測，結果提示 28% 的研究者伴有醛固酮增多癥，77% 伴有 OSAS，而在高醛固酮血癥患者中 84% 伴有 OSAS[29]。Pratt-Ubunama 等[30]的研究不僅發現 OSAS 與 RH 有一定的相關性，而且發現血漿醛固酮水平，而不是腎素水平，與 OSAS 的嚴重程度有關。2016 年的一項薈萃分析納入 13 項研究，結果顯示：OSAS 患者血漿醛固酮、AngⅡ水平較對照組有所升高，而在 OSAS 合并高血壓組升高更顯著[31]。Wolley 等[32]研究發現腎上腺切除術或醛固酮拮抗劑治療 PA 時可降低 OSAS 的嚴重程度。OSAS 患者的管理指南建議 CPAP 可作為其初始治療[33]，而 2017 年的一項薈萃分析顯示 OSAS 合并 RH 時，除了使用 CPAP 治療外，醛固酮拮抗劑的使用可以是一個合理的輔助治療，另外，醛固酮拮抗劑的使用也可能是不能耐受 CPAP 的 RH 患者的一種替代方法[34]。之所以醛固酮拮抗劑可降低 OSAS 的嚴重程度，可能由于過量的血漿醛固酮水平導致鼻咽組織水腫，包括上呼吸道的組織，從而導致氣道阻塞，加重睡眠呼吸暫停[35]。
4 治療
多數患有一般高血壓的患者經合理的飲食、適當運動以及規律口服 3 種及 3 種以內的降壓藥便可將血壓控制在正常范圍之內，但有些 RH，即改善生活方式后，以最佳劑量使用含一種利尿劑在內的至少 3 種降壓藥物之后，血壓仍在控制目標之上，或使用 4 種或 4 種以上的降壓藥才可達標[36]。RH 患者常存在繼發性血壓升高的原因，2003 年美國高血壓預防、檢查、評估和治療全國聯合委員會發布的第七次報告中提出繼發性高血壓的首位原因為 OSAS[37]。目前，很多 OSAS 患者生活質量大幅度降低，如白天困倦、情緒暴躁、夜尿增多以及長期間歇缺氧引起的心腦血管疾病，一些輕度患者可經過減肥、戒煙酒、改變睡姿減輕癥狀，但中重度患者需要積極干預治療。
CPAP 是 OSAS 最理想的治療方式之一，CPAP 將正壓氣流持續通入患者上氣道，防止其閉合或塌陷，避免患者在睡眠過程中發生呼吸暫停與缺氧，降低交感神經的興奮性，不僅可以降低 OSAS 的嚴重性，還可以起到降低血壓的作用。一項研究納入 11 例 OSAS 合并 RH 的患者，經過 2 個月的 CPAP 治療后，夜間和白天的動態收縮壓分別降低了（14.4±4.4）和（9.3±3.9）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），夜間的舒張壓下降了（7.8±3.0）mm Hg[38]。另外一項多中心、隨機臨床對照試驗將西班牙的 24 所教學醫院的 194 例 OSAS 合并 RH 患者分為兩組，試驗組經過 CPAP 治療 12 周后，與未經治療的對照組相比，24 h 平均舒張壓下降，夜間杓型血壓比例也增加[39]。然而，可能由于高血壓的多因素性、CPAP 治療的依從性、每晚使用 CPAP 的時間等原因，多項薈萃分析表明 CPAP 治療后其血壓下降幅度并不明顯[40-42]。雖然 CPAP 與降壓藥物不可相提并 論，但這種溫和的降壓效果在改善心血管和腦血管后 遺癥方面仍有重要意義，可降低 6%～8% 的卒中患者以及 4%～5% 的缺血性心臟病患者的死亡率[37,43]。
近幾年，發現大多數 OSAS 患者血漿醛固酮水平升高，尤其是伴有高血壓的患者，應常規進行 PA 的篩查[25]，2016 年的“原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識”提出，將血清醛固酮與血漿腎素活性比值作為 PA 的首選篩查指標[47]。一方面，OSAS 合并高血壓患者伴有血漿醛固酮水平升高時，可選用醛固酮受體拮抗劑。目前多項研究表明醛固酮拮抗劑不僅可降低血壓，還可以大幅度降低 OSAS 的嚴重程度[34, 36, 45-47]。當然，存在單側醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma，APA）的患者，也可考慮腎上腺切除術治療。Wu 等[48]納入 41 例 APA 患者，經患者自行選擇后，分為 21 例患者經腎上腺切除術治療，20 例患者口服螺內酯治療，與口服螺內酯治療的患者相比，手術治療的患者在早期便出現尿鈉排泄明顯增加，體液含量、腫瘤壞死因子-α 和尿白蛋白排泄率明顯降低。經手術治療后早期就可減輕水鈉潴留，從而減輕上氣道組織水腫，降低 OSAS 的嚴重程度。考慮到螺內酯起效慢、耐藥性及副作用等缺點，也可選擇手術治療。但是目前關于 OSAS 合并 APA 患者選擇腎上腺切除術治療還是口服醛固酮拮抗劑治療的療效對比試驗甚少，尤其是手術后長期療效，包括治療后 OSAS 嚴重程度的變化及血壓控制情況的研究也不多。另一方面，也有部分 OSAS 合并高血壓的患者血漿醛固酮水平并沒有升高，也可首選醛固酮拮抗劑，可減輕睡眠階段上氣道組織的水腫，從而減輕 OSAS 的嚴重程度并降低血壓。多項研究進行多種降壓藥比較，包括 β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻斷劑、ACE 抑制劑或血管緊張素受體拮抗（angiotensin receptor blockers，ARB）、氫氯噻嗪、甲基多巴、可樂定，結果發現這幾種降壓藥不能明顯降低 OSAS 患者的夜間血壓[49-52]，考慮是由于夜間血壓升高依賴睡眠階段的上氣道閉合或塌陷[53]。但是，若患者出現醛固酮拮抗劑的副作用，也可以選擇 ACE 抑制劑或 ARB，伴有夜間心率快者也可選擇 β-受體阻滯劑。美托洛爾和西拉普利均沒有改變總失眠時間及 REM 與非 REM 的比例，都可以降低 OSAS 的夜間血壓，但西拉普利在每個睡眠階段都起作用[54]。Kraiczi 等[49]研究發現，β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、ACE 抑制劑、ARB（但不是氫氯噻嗪）在降低日間血壓和 OSAS 的嚴重程度上無差異，但是與其它類型的降壓藥比較，β-受體阻滯劑降低夜間收縮壓和舒張壓的作用較顯著。
綜上所述，目前大多數研究證明 OSAS 可通過多種機制激活體內 RAAS 系統，但近幾年也有研究提示 OSAS 患者體內 RAAS 活性及其組分變化和對照組的無差異，考慮到是由于很多研究中的參與者并沒有排除肥胖、未被發現的高血壓患者等干擾因素，而體質量（BMI）的增加可對腎臟的 RAAS 產生獨立影響[55-56]，并且高血壓也可激活 RAAS。另外也缺少研究關于 OSAS 嚴重程度對 RAAS 活性的影響。研究提示有 RH 的男性患者的 OSAS 的發病率、OSAS 的嚴重程度以及血漿醛固酮水平均高于相同條件下的女性患者[30]。男性的腎素水平高于女性，白色人種的腎素水平高于黑色人種[57]。關于治療方面，目前公認為 CPAP 治療是種極其有效的溫和的降壓方式，從 OSAS 的發病機制解決問題，且長期使用之后對心腦血管均有好處，目前為提高患者的舒適度及依從性，自動調節 CPAP（auto CPAP）已廣泛用于臨床，但由于高血壓機制的復雜性、個體差異以及使用 CPAP 的耐受性，一些患者需要聯合使用或單獨使用降壓藥物治療，這就需要進一步研究 OSAS 引起高血壓的機制，需要更多的大樣本試驗研究 OSAS 與 RAAS 的關系，包括性別、種族差異，為那些 CPAP 治療 OSAS 合并高血壓不能耐受者提供另外一種藥物治療的新思路。