引用本文： 劉曄, 富奇志, 代冰, 張建強. 家庭無創正壓通氣對我國穩定期重度慢性阻塞性肺疾病患者療效的 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(3): 209-216. doi: 10.7507/1671-6205.201804045 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見病、多發病，患病率和病死率居高不下，給患者及其家庭、社會帶來沉重的經濟壓力[1]。家庭無創正壓通氣（home noninvasive positive pressure ventilation，HNPPV）能夠調節長期處于慢性疲勞狀態的呼吸肌，改善慢性呼吸衰竭患者的呼吸肌力及耐力[2]、降低吸氣負荷、改善呼吸系統順應性[3]，對于穩定期重度慢阻肺患者可能具有積極療效。但眾多關于 HNPPV 在穩定期重度慢阻肺患者的應用的研究結論不甚一致，絕大多數中文文獻的研究結論均為陽性，而國外文獻則得出陰性的結論。我國由于獨特的經濟基礎、使用習慣、疾病基礎等原因，其療效究竟如何，目前尚沒有定論。鑒于針對我國應用 HNPPV 療效的 Meta 分析較少，而中文文獻因其質量偏低不適合和國外文獻進行合并分析，因此本次研究僅單獨針對中文文獻進行 Meta 分析，探討 HNPPV 在我國穩定期重度慢阻肺患者中的應用療效，希冀對 HNPPV 在國內的應用提供更加可靠的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）穩定期重度慢阻肺患者；（2）干預組干預措施使用 HNPPV，和對照組使用低流量家庭氧療作為對比；（3）隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT）；（4）研究目的為評價 HNPPV 的療效；（5）我國中文文獻。
1.1.2 排除標準
（1）吸入支氣管舒張劑后，第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）增加≥15%，絕對值增加≥120 ml；（2）存在胸廓或肺部畸形等無創正壓通氣的禁忌癥；（3）重復報道的文獻；（4）社論、病例報告、綜述、指南和薈萃分析等。
1.2 檢索策略
檢索中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據數字化期刊全文數據庫、維普數據數字化期刊全文數據庫、中國知識基礎建設數據庫。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索文獻語言類型限定中文。檢索日期均從建庫至 2018 年 1 月。檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、家庭無創通氣、無創正壓通氣，包括兩個詞語的不同組合、不同形式以及檢索詞相關的一切合適的詞語。
1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價
由 2 名研究者按照納入與排除標準獨立檢索與篩選文獻，提取資料和方法學質量評價，并進行交叉核對。RCT 的質量評價使用 Cochrane Handbook 偏倚風險評估工具[4]，以“高度”“低度”“不確定”來代表偏倚風險度。數據提取通過一個標準的數據提取表格，根據既定的數據提取標準，分別獨立提取，每項研究提取并記錄基本信息、基線特征、干預措施具體細節、隨訪完成情況、結局評價指標等信息。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 版本。以 Q 檢驗進行異質性檢驗，如果 P≤0.05，即代表異質性存在，使用隨機效應模型，如果 P>0.05，即代表異質性可以接受，則使用固定效應模型。對于二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）和 95% 可信區間（95% confidence interval，95%CI）來表示，對于連續型數值變量使用加權均數差（mean difference，MD）或標準化 MD 和 95%CI 來表示。通過逐一剔除每項研究后觀察剩余研究的效應合并量進行敏感性分析。若納入研究的文獻在 10 篇及以上，用漏斗圖評估可能存在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過計算機檢索到從建庫至 2018 年 1 月有 786 篇符合檢索要求的文獻，通過逐層篩選，最終納入 14 篇 RCT 文獻[5-18]。結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本特征
14 篇文獻來自我國不同的地區，共納入研究對象 767 例，男性占 72.45%。其中常規治療對照組 389 例，平均年齡（66.4±4.0）歲，HNPPV 干預組 378 例，平均年齡（67.5±4.1）歲。吸氣壓力設置范圍在 8～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）不等，呼氣壓力設置在 2～10 cm H2O。有 3 篇文獻[5, 13, 17]要求患者間斷使用無創通氣，每天實際使用時間總和 ≥4 h，最長 9 h，其余文獻要求患者連續使用無創通氣，每天使用時間 5～9 h。納入文獻的基本特征見表 1。
表1
納入文獻研究特點
2.3 文獻質量評價
所有研究均為 RCT，7 個研究[7-8, 10-12, 15-16]未描述具體隨機產生方法，隨機方法方面被評估為不確定偏倚風險，其余的研究[5-6, 9, 13-14, 17-18]被評估為低偏倚風險。研究均未提及分配隱藏情況，因此分配隱藏方面被評估為不確定偏倚風險。由于干預措施的自身特點，在試驗中對參與研究人員和受試者采用盲法是不可能的，所以所有試驗實施偏倚均被評估為高風險。研究結果不受盲法影響，測量偏倚被評估為低風險。有 3 個研究[5-6, 18]未描述數據完整性，結局數據完整性方面被評估為不確定偏倚風險。因所有研究均未提及選擇性報告結果和其他偏倚來源，因此均被評估為不確定偏倚風險。具體偏倚風險評價結果見圖 2。
圖2
隨機對照試驗偏倚風險評估
+：低度偏倚風險；–：高度偏倚風險；？：不確定偏倚風險
2.4 統計分析結果
2.4.1 病死率
共納入 10 項 RCT 研究[7, 10-18]，包含 505 例患者。異質性檢驗結果為 I2=0%，P=0.98，研究間統計學異質性較小，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著降低慢阻肺患者的病死率（RR：0.51，95%CI：0.33～0.78，P=0.002）。結果見圖 3。
圖3
HNPPV 干預組與對照組病死率比較
2.4.2 PaO2
12 項 RCT 研究報道了 601 例患者 PaO2 的改善情況[6-9, 11-18]。異質性檢驗結果為 I2=88%，P<0.000 01，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著提高慢阻肺患者的 PaO2（MD：7.84，95%CI：5.81～9.87，P<0.000 01）。結果見圖 4。
圖4
HNPPV 干預組與對照組 PaO2 比較
2.4.3 PaCO2
13 項 RCT 研究報道了 646 例患者 PaCO2 的改善情況[6-18]。異質性檢驗結果為 I2=94%，P<0.000 01，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著改善慢阻肺患者的 PaCO2（MD：–10.78，95%CI：–13.17～–8.39，P<0.000 01）。結果見圖 5。
圖5
HNPPV 干預組與對照組 PaCO2 比較
2.4.4 FEV1
共納入 8 項 RCT 研究[5, 7-8, 11-12, 14, 16, 18]，包含 482 例患者。異質性檢驗結果為 I2=86%，P<0.000 01，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著改善慢阻肺患者的 FEV1（MD：0.13，95%CI：0.08～0.18，P<0.000 01）。結果見圖 6。
圖6
HNPPV 干預組與對照組 FEV1 比較
2.4.5 生活質量
共納入 5 項 RCT 研究[5, 8-9, 13, 16]，均采用 SGRQ 進行評價，包含 247 例患者。異質性檢驗結果為 I2=73%，P<0.005，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著改善慢阻肺患者的生活質量（MD：–6.27，95%CI：–9.04～–3.51，P<0.000 01）。結果見圖 7。
圖7
HNPPV 干預組與對照組生活質量比較
2.4.6 亞組分析
根據隨訪時間不同對上述指標進行亞組分析，評價 HNPPV 對患者病死率、血氣分析、肺功能、生活質量的影響。分層分析結果顯示，HNPPV 均可以改善不同隨訪時期時的上述指標。結果見表 2。
表2
根據隨訪時間不同對結局指標的分層分析
2.5 發表偏倚
HNPPV 干預組與對照組比較，對患者 PaCO2 影響的倒漏斗圖，結果顯示漏斗圖兩側基本對稱，Egger 檢驗 P=0.859，提示研究結果無明顯發表偏倚。結果見圖 8。
圖8
HNPPV 對患者 PaCO2 影響的發表偏倚漏斗圖
2.6 敏感性分析
采取逐一排除每項研究的方法，計算剩余研究中各項結局指標的 MD 值，并觀察 I2 的變化，對上述結果進行敏感性分析。在血氣分析的比較上，保留和逐一刪除每項研究，MD 值和 I2 的變化不明顯，且各項研究結果之間趨勢均一致，因此該結局指標結果相對穩健；在 FEV1 指標的比較上，同時保留和剔除徐月清等[7]、范敏娟等[12]兩項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值從 0.13 ［95%CI：0.08～0.18］變為 0.09 ［95%CI：0.07～0.11］，I2 從 86% 變為 23%，單獨保留和剔除徐月清等[7]這項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值從 0.13［95%CI：0.08～0.18］變為 0.11 ［95%CI：0.07～0.15］，I2 從 86% 變為 60%，單獨保留和剔除范敏娟等[12]這項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值與 I2 變化不明顯，綜合分析，徐月清等[7]、范敏娟等[12]兩項研究是增加研究間異質性的主要原因。在生活質量指標的比較上，保留和剔除唐猛等[13]這項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值從–6.27 ［95%CI：–9.04～–3.51］ 變為–7.53 ［95%CI：–9.26～–5.81］，I2 從 73% 變為 0%，因此，在生活質量這一指標的比較上，唐猛等[13]的研究是增加研究間異質性的主要原因。
3 討論
本文通過 Meta 分析方法研究 HNPPV 對我國穩定期重度慢阻肺患者的應用療效，共納入 14 篇中文 RCT 研究。分析結果顯示，HNPPV 可以降低患者的病死率，改善血氣分析、肺功能、生活質量等指標，這和國外文獻 Meta 分析結果有較大的不同。數項針對國外 RCT 研究所做的 Meta 分析指出，HNPPV 不能顯著改善穩定期重度慢阻肺患者的病死率、血氣分析、肺功能以及生活質量等指標[19-23]。國內已發表的一項針對中文 RCT 研究所做的 Meta 分析納入樣本量 464 例，研究結論和本文結論一致[24]，但其納入樣本量較少，且未進行亞組分析，結果說服力有限。本研究根據隨訪時間不同進行了亞組分析，結果顯示，HNPPV 可以改善不同隨訪時期的上述結局指標。同時本研究擴大了樣本量，嚴格控制納入與排除標準，因此結果更加穩定可信，能夠對 HNPPV 在我國的應用與療效提供更加可靠的循證醫學證據。
HNPPV 在各個國家的應用率有很大的不同。在美國的明尼蘇達州，從 1992～1997 年，接受 HNPPV 治療的患者占需要家庭機械通氣治療的患者的比例增加了 47%[25]；歐洲調查顯示，估計平均每 10 萬人中有 6.6 人接受家庭機械通氣治療[26]。對于我國 HNPPV 的應用情況，尚沒有確切的文獻說明。由于眾多 RCT 給出了不同的結論[27-28]，GOLD 指南指出：對于 HNPPV 在穩定期重度慢阻肺患者中的應用療效并沒有統一確切的結論[1]。但我國大多數中文文獻卻顯示出較一致的研究結論，均顯示 HNPPV 可以積極改善穩定期重度慢阻肺患者的相關指標[5-18]。國內外文獻 Meta 分析呈現出明顯不一致的結果，我們認為有以下幾個原因，包括國內患者的病情程度、依從性與社會經濟情況、使用習慣等因素。
我國慢阻肺診斷率低，確診時病情重[29]，其中一個重要原因是大部分慢阻肺患者是在癥狀十分嚴重時才去就醫[30]；另外一個原因是對疾病認知程度遠遠不夠[31]。本研究中對照組患者平均 PaCO2 （61.4±7.4）mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），HNPPV 干預組（62.3±7.2）mm Hg。而在此前針對外文 RCT 所做的 Meta 分析中，對照組平均 PaCO2 （51.5±5.7）mm Hg，HNPPV 干預組（52.4±5.5）mm Hg[23]。本研究的 PaCO2 明顯高于針對外文 RCT 的研究。2014 年 Struik 等[21]的系統回顧發現，穩定期重度慢阻肺患者基礎 PaCO2 越高，使用 HNPPV 越有助于降低患者的 PaCO2。國內患者的基礎 PaCO2 較高，基礎病情較重，受益較大，這也許就是我國患者療效相對較好的原因之一。
慢阻肺的發病與患者的社會經濟地位差異以及依從性有一定內在聯系[32]。農村慢阻肺患者治療狀況相對城市差[30]。一項針對慢阻肺患者的治療和認知方面的調查發現，半數以上的患者認為慢阻肺的治療目標是減輕癥狀，半數以上的患者未經過診治自行調整用藥[33]。另外，我國慢阻肺患者的用藥依從性差，經常擅自減少用藥劑量或次數，或隨意停止用藥[30]。在我國穩定期重度慢阻肺的患者中，能夠接受使用 HNPPV 治療的患者，經濟收入尚可，依從性相對較好，與對照組之間的差異比國外研究明顯，最后應用無創正壓通氣干預的結果可能較國外研究有效。
長期 HNPPV 治療，對于慢阻肺有明顯夜間低通氣的患者可獲得益處[34]。慢阻肺患者在夜間睡眠時，中樞驅動力下降，上氣道阻力增加，一定程度上加重了患者的高碳酸血癥[35]。目前推薦 HNPPV 最好在夜間進行，部分 RCT 研究也將夜間通氣作為入選標準之一。由于日間佩戴無創通氣對患者的生活造成一定的不便，我國慢阻肺患者一般習慣夜間應用 HNPPV，這也可能是我國患者應用 HNPPV 的療效較好的原因之一。
本研究的局限性：（1）納入的文獻質量偏低。在本次 Meta 分析納入的 14 篇 RCT 研究中，僅有一半的 RCT 報告了隨機分配的具體方法[5-6, 9, 13-14, 17-18]，另外一半僅僅描述了“隨機”兩個字[7-8, 10-12, 15-16]，本次研究納入的所有 RCT 均未報告分配方案隱藏及盲法情況，有 3 篇中文 RCT 未描述退出與失訪情況[5-6, 18]，可能影響結論的真實性。（2）比較血氣分析、肺功能和生活質量時，結果異質性較高，雖然對納入的研究根據隨訪時間不同做了亞組分析，但是研究間仍具有高度異質性。以上三項結局指標測量方法均較復雜，和實驗人員操作方法有一定關系，納入文獻均未對測量方法進行詳細描述，因此，隨機對照實驗的設計和質量、分配隱藏、無創正壓通氣的設置、對結局的測量方法的不同，都可能導致統計學異質性。（3）由于納入研究無更確切的分組數據，如吸氣末正壓的設置參數、每日無創通氣時間、指標的具體測量方法等，故無法進一步進行亞組分析。
綜上所述，本 Meta 分析結果顯示，HNPPV 對我國穩定期重度慢阻肺患者有積極療效，結論與國外研究不一致，可能與患者的病情嚴重程度、社會經濟地位差異、依從性、使用習慣等有關。由于納入 RCT 研究質量偏低，尚需要更多大樣本、高質量、多中心的 RCT 研究來證實。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見病、多發病，患病率和病死率居高不下，給患者及其家庭、社會帶來沉重的經濟壓力[1]。家庭無創正壓通氣（home noninvasive positive pressure ventilation，HNPPV）能夠調節長期處于慢性疲勞狀態的呼吸肌，改善慢性呼吸衰竭患者的呼吸肌力及耐力[2]、降低吸氣負荷、改善呼吸系統順應性[3]，對于穩定期重度慢阻肺患者可能具有積極療效。但眾多關于 HNPPV 在穩定期重度慢阻肺患者的應用的研究結論不甚一致，絕大多數中文文獻的研究結論均為陽性，而國外文獻則得出陰性的結論。我國由于獨特的經濟基礎、使用習慣、疾病基礎等原因，其療效究竟如何，目前尚沒有定論。鑒于針對我國應用 HNPPV 療效的 Meta 分析較少，而中文文獻因其質量偏低不適合和國外文獻進行合并分析，因此本次研究僅單獨針對中文文獻進行 Meta 分析，探討 HNPPV 在我國穩定期重度慢阻肺患者中的應用療效，希冀對 HNPPV 在國內的應用提供更加可靠的循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）穩定期重度慢阻肺患者；（2）干預組干預措施使用 HNPPV，和對照組使用低流量家庭氧療作為對比；（3）隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT）；（4）研究目的為評價 HNPPV 的療效；（5）我國中文文獻。
1.1.2 排除標準
（1）吸入支氣管舒張劑后，第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）增加≥15%，絕對值增加≥120 ml；（2）存在胸廓或肺部畸形等無創正壓通氣的禁忌癥；（3）重復報道的文獻；（4）社論、病例報告、綜述、指南和薈萃分析等。
1.2 檢索策略
檢索中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據數字化期刊全文數據庫、維普數據數字化期刊全文數據庫、中國知識基礎建設數據庫。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索文獻語言類型限定中文。檢索日期均從建庫至 2018 年 1 月。檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、家庭無創通氣、無創正壓通氣，包括兩個詞語的不同組合、不同形式以及檢索詞相關的一切合適的詞語。
1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價
由 2 名研究者按照納入與排除標準獨立檢索與篩選文獻，提取資料和方法學質量評價，并進行交叉核對。RCT 的質量評價使用 Cochrane Handbook 偏倚風險評估工具[4]，以“高度”“低度”“不確定”來代表偏倚風險度。數據提取通過一個標準的數據提取表格，根據既定的數據提取標準，分別獨立提取，每項研究提取并記錄基本信息、基線特征、干預措施具體細節、隨訪完成情況、結局評價指標等信息。
1.4 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 版本。以 Q 檢驗進行異質性檢驗，如果 P≤0.05，即代表異質性存在，使用隨機效應模型，如果 P>0.05，即代表異質性可以接受，則使用固定效應模型。對于二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）和 95% 可信區間（95% confidence interval，95%CI）來表示，對于連續型數值變量使用加權均數差（mean difference，MD）或標準化 MD 和 95%CI 來表示。通過逐一剔除每項研究后觀察剩余研究的效應合并量進行敏感性分析。若納入研究的文獻在 10 篇及以上，用漏斗圖評估可能存在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過計算機檢索到從建庫至 2018 年 1 月有 786 篇符合檢索要求的文獻，通過逐層篩選，最終納入 14 篇 RCT 文獻[5-18]。結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本特征
14 篇文獻來自我國不同的地區，共納入研究對象 767 例，男性占 72.45%。其中常規治療對照組 389 例，平均年齡（66.4±4.0）歲，HNPPV 干預組 378 例，平均年齡（67.5±4.1）歲。吸氣壓力設置范圍在 8～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）不等，呼氣壓力設置在 2～10 cm H2O。有 3 篇文獻[5, 13, 17]要求患者間斷使用無創通氣，每天實際使用時間總和 ≥4 h，最長 9 h，其余文獻要求患者連續使用無創通氣，每天使用時間 5～9 h。納入文獻的基本特征見表 1。
表1
納入文獻研究特點
2.3 文獻質量評價
所有研究均為 RCT，7 個研究[7-8, 10-12, 15-16]未描述具體隨機產生方法，隨機方法方面被評估為不確定偏倚風險，其余的研究[5-6, 9, 13-14, 17-18]被評估為低偏倚風險。研究均未提及分配隱藏情況，因此分配隱藏方面被評估為不確定偏倚風險。由于干預措施的自身特點，在試驗中對參與研究人員和受試者采用盲法是不可能的，所以所有試驗實施偏倚均被評估為高風險。研究結果不受盲法影響，測量偏倚被評估為低風險。有 3 個研究[5-6, 18]未描述數據完整性，結局數據完整性方面被評估為不確定偏倚風險。因所有研究均未提及選擇性報告結果和其他偏倚來源，因此均被評估為不確定偏倚風險。具體偏倚風險評價結果見圖 2。
圖2
隨機對照試驗偏倚風險評估
+：低度偏倚風險；–：高度偏倚風險；？：不確定偏倚風險
2.4 統計分析結果
2.4.1 病死率
共納入 10 項 RCT 研究[7, 10-18]，包含 505 例患者。異質性檢驗結果為 I2=0%，P=0.98，研究間統計學異質性較小，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著降低慢阻肺患者的病死率（RR：0.51，95%CI：0.33～0.78，P=0.002）。結果見圖 3。
圖3
HNPPV 干預組與對照組病死率比較
2.4.2 PaO2
12 項 RCT 研究報道了 601 例患者 PaO2 的改善情況[6-9, 11-18]。異質性檢驗結果為 I2=88%，P<0.000 01，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著提高慢阻肺患者的 PaO2（MD：7.84，95%CI：5.81～9.87，P<0.000 01）。結果見圖 4。
圖4
HNPPV 干預組與對照組 PaO2 比較
2.4.3 PaCO2
13 項 RCT 研究報道了 646 例患者 PaCO2 的改善情況[6-18]。異質性檢驗結果為 I2=94%，P<0.000 01，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著改善慢阻肺患者的 PaCO2（MD：–10.78，95%CI：–13.17～–8.39，P<0.000 01）。結果見圖 5。
圖5
HNPPV 干預組與對照組 PaCO2 比較
2.4.4 FEV1
共納入 8 項 RCT 研究[5, 7-8, 11-12, 14, 16, 18]，包含 482 例患者。異質性檢驗結果為 I2=86%，P<0.000 01，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著改善慢阻肺患者的 FEV1（MD：0.13，95%CI：0.08～0.18，P<0.000 01）。結果見圖 6。
圖6
HNPPV 干預組與對照組 FEV1 比較
2.4.5 生活質量
共納入 5 項 RCT 研究[5, 8-9, 13, 16]，均采用 SGRQ 進行評價，包含 247 例患者。異質性檢驗結果為 I2=73%，P<0.005，研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，HNPPV 的治療可顯著改善慢阻肺患者的生活質量（MD：–6.27，95%CI：–9.04～–3.51，P<0.000 01）。結果見圖 7。
圖7
HNPPV 干預組與對照組生活質量比較
2.4.6 亞組分析
根據隨訪時間不同對上述指標進行亞組分析，評價 HNPPV 對患者病死率、血氣分析、肺功能、生活質量的影響。分層分析結果顯示，HNPPV 均可以改善不同隨訪時期時的上述指標。結果見表 2。
表2
根據隨訪時間不同對結局指標的分層分析
2.5 發表偏倚
HNPPV 干預組與對照組比較，對患者 PaCO2 影響的倒漏斗圖，結果顯示漏斗圖兩側基本對稱，Egger 檢驗 P=0.859，提示研究結果無明顯發表偏倚。結果見圖 8。
圖8
HNPPV 對患者 PaCO2 影響的發表偏倚漏斗圖
2.6 敏感性分析
采取逐一排除每項研究的方法，計算剩余研究中各項結局指標的 MD 值，并觀察 I2 的變化，對上述結果進行敏感性分析。在血氣分析的比較上，保留和逐一刪除每項研究，MD 值和 I2 的變化不明顯，且各項研究結果之間趨勢均一致，因此該結局指標結果相對穩健；在 FEV1 指標的比較上，同時保留和剔除徐月清等[7]、范敏娟等[12]兩項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值從 0.13 ［95%CI：0.08～0.18］變為 0.09 ［95%CI：0.07～0.11］，I2 從 86% 變為 23%，單獨保留和剔除徐月清等[7]這項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值從 0.13［95%CI：0.08～0.18］變為 0.11 ［95%CI：0.07～0.15］，I2 從 86% 變為 60%，單獨保留和剔除范敏娟等[12]這項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值與 I2 變化不明顯，綜合分析，徐月清等[7]、范敏娟等[12]兩項研究是增加研究間異質性的主要原因。在生活質量指標的比較上，保留和剔除唐猛等[13]這項研究，HNPPV 干預組和對照組比較的 MD 值從–6.27 ［95%CI：–9.04～–3.51］ 變為–7.53 ［95%CI：–9.26～–5.81］，I2 從 73% 變為 0%，因此，在生活質量這一指標的比較上，唐猛等[13]的研究是增加研究間異質性的主要原因。
3 討論
本文通過 Meta 分析方法研究 HNPPV 對我國穩定期重度慢阻肺患者的應用療效，共納入 14 篇中文 RCT 研究。分析結果顯示，HNPPV 可以降低患者的病死率，改善血氣分析、肺功能、生活質量等指標，這和國外文獻 Meta 分析結果有較大的不同。數項針對國外 RCT 研究所做的 Meta 分析指出，HNPPV 不能顯著改善穩定期重度慢阻肺患者的病死率、血氣分析、肺功能以及生活質量等指標[19-23]。國內已發表的一項針對中文 RCT 研究所做的 Meta 分析納入樣本量 464 例，研究結論和本文結論一致[24]，但其納入樣本量較少，且未進行亞組分析，結果說服力有限。本研究根據隨訪時間不同進行了亞組分析，結果顯示，HNPPV 可以改善不同隨訪時期的上述結局指標。同時本研究擴大了樣本量，嚴格控制納入與排除標準，因此結果更加穩定可信，能夠對 HNPPV 在我國的應用與療效提供更加可靠的循證醫學證據。
HNPPV 在各個國家的應用率有很大的不同。在美國的明尼蘇達州，從 1992～1997 年，接受 HNPPV 治療的患者占需要家庭機械通氣治療的患者的比例增加了 47%[25]；歐洲調查顯示，估計平均每 10 萬人中有 6.6 人接受家庭機械通氣治療[26]。對于我國 HNPPV 的應用情況，尚沒有確切的文獻說明。由于眾多 RCT 給出了不同的結論[27-28]，GOLD 指南指出：對于 HNPPV 在穩定期重度慢阻肺患者中的應用療效并沒有統一確切的結論[1]。但我國大多數中文文獻卻顯示出較一致的研究結論，均顯示 HNPPV 可以積極改善穩定期重度慢阻肺患者的相關指標[5-18]。國內外文獻 Meta 分析呈現出明顯不一致的結果，我們認為有以下幾個原因，包括國內患者的病情程度、依從性與社會經濟情況、使用習慣等因素。
我國慢阻肺診斷率低，確診時病情重[29]，其中一個重要原因是大部分慢阻肺患者是在癥狀十分嚴重時才去就醫[30]；另外一個原因是對疾病認知程度遠遠不夠[31]。本研究中對照組患者平均 PaCO2 （61.4±7.4）mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），HNPPV 干預組（62.3±7.2）mm Hg。而在此前針對外文 RCT 所做的 Meta 分析中，對照組平均 PaCO2 （51.5±5.7）mm Hg，HNPPV 干預組（52.4±5.5）mm Hg[23]。本研究的 PaCO2 明顯高于針對外文 RCT 的研究。2014 年 Struik 等[21]的系統回顧發現，穩定期重度慢阻肺患者基礎 PaCO2 越高，使用 HNPPV 越有助于降低患者的 PaCO2。國內患者的基礎 PaCO2 較高，基礎病情較重，受益較大，這也許就是我國患者療效相對較好的原因之一。
慢阻肺的發病與患者的社會經濟地位差異以及依從性有一定內在聯系[32]。農村慢阻肺患者治療狀況相對城市差[30]。一項針對慢阻肺患者的治療和認知方面的調查發現，半數以上的患者認為慢阻肺的治療目標是減輕癥狀，半數以上的患者未經過診治自行調整用藥[33]。另外，我國慢阻肺患者的用藥依從性差，經常擅自減少用藥劑量或次數，或隨意停止用藥[30]。在我國穩定期重度慢阻肺的患者中，能夠接受使用 HNPPV 治療的患者，經濟收入尚可，依從性相對較好，與對照組之間的差異比國外研究明顯，最后應用無創正壓通氣干預的結果可能較國外研究有效。
長期 HNPPV 治療，對于慢阻肺有明顯夜間低通氣的患者可獲得益處[34]。慢阻肺患者在夜間睡眠時，中樞驅動力下降，上氣道阻力增加，一定程度上加重了患者的高碳酸血癥[35]。目前推薦 HNPPV 最好在夜間進行，部分 RCT 研究也將夜間通氣作為入選標準之一。由于日間佩戴無創通氣對患者的生活造成一定的不便，我國慢阻肺患者一般習慣夜間應用 HNPPV，這也可能是我國患者應用 HNPPV 的療效較好的原因之一。
本研究的局限性：（1）納入的文獻質量偏低。在本次 Meta 分析納入的 14 篇 RCT 研究中，僅有一半的 RCT 報告了隨機分配的具體方法[5-6, 9, 13-14, 17-18]，另外一半僅僅描述了“隨機”兩個字[7-8, 10-12, 15-16]，本次研究納入的所有 RCT 均未報告分配方案隱藏及盲法情況，有 3 篇中文 RCT 未描述退出與失訪情況[5-6, 18]，可能影響結論的真實性。（2）比較血氣分析、肺功能和生活質量時，結果異質性較高，雖然對納入的研究根據隨訪時間不同做了亞組分析，但是研究間仍具有高度異質性。以上三項結局指標測量方法均較復雜，和實驗人員操作方法有一定關系，納入文獻均未對測量方法進行詳細描述，因此，隨機對照實驗的設計和質量、分配隱藏、無創正壓通氣的設置、對結局的測量方法的不同，都可能導致統計學異質性。（3）由于納入研究無更確切的分組數據，如吸氣末正壓的設置參數、每日無創通氣時間、指標的具體測量方法等，故無法進一步進行亞組分析。
綜上所述，本 Meta 分析結果顯示，HNPPV 對我國穩定期重度慢阻肺患者有積極療效，結論與國外研究不一致，可能與患者的病情嚴重程度、社會經濟地位差異、依從性、使用習慣等有關。由于納入 RCT 研究質量偏低，尚需要更多大樣本、高質量、多中心的 RCT 研究來證實。
