引用本文： 郭欣寧, 劉春濤. 電子煙作為戒煙替代手段的安全性和有效性. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(4): 299-304. doi: 10.7507/1671-6205.202005079 復制
根據世界衛生組織（WHO）2017 年數據，全球每年有 600 多萬人死于吸煙。預計在 2020 年到 2030 年初，死亡人數將上升至每年 1 000 萬人[1]。因此，戒煙對于吸煙者特別是已罹患肺疾病患者來說非常重要。2007 年歐洲呼吸學會戒煙指南小組就呼吸系統疾病患者的戒煙干預措施提出基于循證醫學證據的建議：戒煙治療應納入患者呼吸系統疾病的管理框架內，推薦藥理學治療聯合行為支持[2]。藥理學治療主要是尼古丁替代療法（Nicotine Replacement Therapy，NRT），這種方法是將相對安全的小劑量的尼古丁以非煙草制劑的形式取代煙草中的尼古丁，從而減少戒煙產生的戒斷癥狀。WHO 和美國食品藥品監督管理局（FDA）均承認 NRT 戒煙的安全性和有效性，而電子煙作為一種新型的戒煙產品，其安全性和有效性尚未得到公認。本篇綜述旨在探討電子煙的安全性、有效性及危害，并評估其作為替代戒煙手段的可行性。
1 背景
在西方國家，近幾年電子煙的使用呈指數增長，特別是在青少年中。根據美國全國青少年煙草調查結果（NYTS），高中生的電子煙使用率從 2011 年 1.5% 增至 2017 年 11.7%，至 2018 年達到 20.8%，傳統香煙使用率從 2011 年 18.7% 降到 2017 年 9.7%，至 2018 年降到 7.6%；而到 2019 年，約有 470 萬高中生（31.2%）和 150 萬中學生（12.5%）使用電子煙。2015～2018 年美國成年人使用煙草情況的調查結果[3]總結于表 1。
表1
2015 至 2018 年美國成年人煙草使用現狀的調查結果[3]
由表 1 可以看出 2015 年至 2018 年美國成人煙草使用情況較青少年漲幅小，其中雙重吸煙者占相當比例，但吸傳統香煙的人群中電子煙使用比例更高。而在我國，電子煙使用者并不多。截至 2019 年，15 歲及以上人群使用電子煙的人數約在 1 000 萬（0.87%）。使用電子煙的人群主要以年輕人為主，15～24 歲年齡組的使用率最高，獲得電子煙的途徑主要通過互聯網。我國政府為了保護未成年人免受電子煙侵害，于 2019 年 11 月 1 日，由國家煙草專賣局、國家市場監管總局聯合下發《關于進一步保護未成年人免受電子煙侵害的通告》。該通告要求電子煙生產、銷售企業或個人及時關閉電子煙互聯網銷售網站或客戶端；電商平臺及時關閉電子煙店鋪，并將電子煙產品及時下架；電子煙生產、銷售企業或個人撤回通過互聯網發布的電子煙廣告。
2 電子煙的成分及原理
電子煙的成分通常包括尼古丁、丙二醇、植物甘油和調味劑。它主要利用電池驅動裝置加熱電子煙液，產生可見的氣溶膠。一項多中心研究對英國、美國、波蘭的 12 個品牌電子煙通過色譜、光譜學方法分析羰基化合物、揮發性有機化合物、煙草特有的亞硝胺和金屬含量，發現每支電子煙氣溶膠中平均甲醛含量為 2.0～56.1 mg，乙醛含量為 1.1～13.6 mg，丙烯醛含量為 0.7～41.9 mg，甲苯含量為 0.2～6.3 mg，亞硝胺含量為 0.8 ～28.3 ng；而同等香煙主流煙霧（吸入肺內部分）中甲醛含量為 16～520 mg，乙醛含量為 520～1 400 mg，丙烯醛含量為 24～620 mg，甲苯含量為 83～700 mg，亞硝胺含量為 50～1 100 ng。以上數據說明電子煙毒物含量比香煙煙霧低約 9～450 倍，且尼古丁釋放量最高的品牌其毒物釋放率并非最高[4]。美國貝魯特大學學者對 JUUL（一種電子煙暢銷品牌）及其他電子煙產品的煙液成分、尼古丁含量以及電特性進行的對比分析也印證了這一點。JUUL 尼古丁含量高達 68.6 mg/mL，遠高于其他品牌 7～20 mg/mL，但其甲醛、乙醛排放量較其他電子煙少，且大部分已檢測到的醛類排放量均明顯低于傳統香煙。因此，不同品牌的電子煙成分并不一致，毒物釋放量也不同，但總體來說電子煙的毒物含量較傳統香煙少，且香煙煙霧中還含有一氧化碳、一氧化氮、苯并芘等約 4 000 多種有毒致癌物質。JUUL 的暢銷刺激了高尼古丁含量的產品出現，從而引起了 FDA 的關注。尼古丁具有成癮性，一般傳統香煙的使用量約為 20 支/d，而電子煙的使用量約 3～5 mL/d；傳統香煙中的尼古丁含量為 5～12 mg/支，煙盒上標注的 1.1～1.2 mg 為吸煙器測出的吸入肺內的量；電子煙中的尼古丁含量通常為 0、3、6、12、18、24 mg/mL，大部分人使用的為 3 mg/mL，按尼古丁吸入量計算，電子煙每天的使用量約為 9～15 支香煙，低于傳統香煙使用量。但高尼古丁含量的電子煙產品可能會在提高使用者戒煙的成功率的同時形成對電子煙的長期依賴以及電子煙和卷煙的雙重使用。研究證實電子煙和傳統香煙的雙重使用使傳統香煙的使用數量下降了約 42%，但尼古丁每日攝入總量增加了 53%，且 65% 報告尼古丁依賴增加[5]，這會對戒煙效果產生不利影響，使電子煙的使用觀察不到顯著危害性降低的結果。目前關于電子煙卷煙雙重使用的具體的毒物吸入量以及電子煙是否會比 NRT 產生更嚴重的尼古丁依賴的問題尚不明確，有待進一步研究。
加熱線圈溫度（輸出功率）和添加的調味劑也會影響電子煙毒性，當加熱線圈達到 200～250 ℃ 時，即電池輸出功率達到 15 W 以上時，電子煙產生的羰基化合物含量急劇增加[6]。一項抽樣調查發現 24 種口味的暢銷電子煙中超過 60% 的樣本含有二乙酰和醛類，其中二乙酰被 FDA 證明可能會引起閉塞性細支氣管炎[7]。Khlystov 等[8]的研究顯示與無味道的電子煙液體相比，有味道的電子煙釋放出高達 1 萬倍的醛類物質。Farsalinos 等[9]用相同的電子煙裝置和吸煙模式重復實驗并未證實之前的結果。他們發現與無味道的樣品相比，大多數有味道的煙液并未釋放出更高水平的甲醛，且總體來說，調味煙液的醛排放量低于香煙煙霧，也低于環境標準和職業安全標準，因此對電子煙使用者不太可能構成重大健康風險。但該實驗仍在部分調味電子煙液中檢測到醛排放增高，且該試驗測試口味有限，氣溶膠收集和分析方法以及報告的測量單位也沒有統一標準。因此，調味劑對電子煙毒性的影響需要進一步試驗明確，且對于電子煙毒物排放的分析應制定和遵循一定的標準。
3 電子煙戒煙的有效性和安全性
3.1 有效性
數項隨機對照試驗和觀察性隊列研究的結果表明電子煙可以幫助戒煙，且均未報告任何嚴重不良事件[10-11]。2014 年，歐盟超過 600 萬的吸煙者報告說他們已經通過電子煙戒煙；英國和美國的吸煙率也在下降，其中使用電子煙成功戒煙的比例高于不使用者。但也有研究得出相反的結論，一項系統性回顧研究發現使用電子煙的人群戒煙率比不使用電子煙的人群低 28%[12]。2014 年在歐盟 28 個國家、27 801 位參與者中進行的一項橫斷面調查研究發現 12 608 位吸煙者（包括既往吸煙者）中使用電子煙戒煙的比例低于未吸煙者因使用電子煙而吸煙的比例。然而這兩者并不具有可比性，電子煙可能產生新的吸煙者，但并不能否認吸煙者使用電子煙后可減少傳統香煙的吸入量，因此應對傳統吸煙者設計嚴格的隨機對照試驗加以論證。同時該調查研究發現，在現有吸煙者中，聯合使用電子煙的日吸煙量為 15.6 支，未使用電子煙的為 14.4 支，因此得出使用電子煙可能會導致戒煙率下降的結論。但該研究結果中的日吸煙量為電子煙和傳統香煙的總量，但戒煙率為傳統香煙使用者減少或終止使用傳統香煙的比例，而不是總吸煙量。且現有調查結果論證強度較低，統計結果存在偏倚，并不能有效說明因果關系[13]。2010 至 2014 年國際煙草管制協會對美國（n=318）、英國（n=439）、澳大利亞（n=662）、加拿大（n=380）調查的數據分析發現，電子煙管制較嚴格的市場較管制松的市場戒煙有效性更高[14]。綜上，電子煙的使用在一定程度上減少了傳統香煙的使用，但與 FDA 批準的安全性可接受的干預措施如尼古丁貼相比較，電子煙在戒煙方面并不具備明顯優勢，因此需要更多前瞻性的臨床隨機對照試驗來準確評估電子煙對戒煙的有效性。Hajek 等[15]進行的一項納入 886 位受試者的隨機對照試驗發現，每 100 位使用電子煙策略的參與者中有 18 位戒煙，但其中 14 位成為電子煙的長期使用者，另外 25 位沒有戒煙的參與者成為了電子煙和卷煙的雙重使用者，因此電子煙策略幫助戒煙成功的同時可能創造更多的電子煙的長期使用者和雙重使用者。這將降低傳統香煙的戒煙率，且雙重使用者可能存在更大的健康風險，值得引起臨床研究的重視。
3.2 安全性
McAuley 等[16]研究對比電子煙蒸汽和香煙煙霧的污染物濃度，發現電子煙蒸汽中的揮發性有機化合物、羰基化合物、多環芳香烴、尼古丁及煙草特有的亞硝胺含量較空白組高，但均低于香煙煙霧。此外，研究發現電子煙氣溶膠可停留在物體表面數周至數月，并與周圍的一氧化二氮酸反應產生致癌化合物[17]。因此，電子煙可能和香煙一樣會產生“二手煙”危害。2019 年 3 月，WHO 發布消息稱，電子煙的二手煙對比無煙的清新空氣，其二手氣溶膠可以造成可吸入顆粒物（PM）1.0 值高出 14～40 倍，PM2.5 值高出 6～86 倍不等，尼古丁含量高出 10～115 倍，乙醛含量高出 2～8 倍，甲醛含量高出 20%。因此，WHO 建議所有禁煙的公共場所，應同時禁止電子煙的使用。對三個電子煙在線論壇的數據分析顯示有用戶報告電子煙對口腔和咽喉產生刺激，引起咳嗽和呼吸困難，也有用戶報告電子煙可改善呼吸，減少咳嗽、喉嚨痛和口臭[18]，這可能與使用者對電子煙氣霧劑的反應存在個體差異有關。罕見的情況下，電子煙還存在鋰電池爆炸引起燒傷的風險，但這與電子煙的設備質量和正確安全使用有關。最近幾年電子煙引起臨床肺部疾病的案例引起社會各界的廣泛關注，如類脂性肺炎[19]、嗜酸性粒細胞性肺炎[20]、彌漫性肺泡出血[21]、急性呼吸窘迫綜合征等[22]。盡管這些患者均使用過電子煙產品，但并非使用同一產品。而且 2019 年 9 月 6 日美國疾病預防控制中心（CDC）召開新聞發布會，表明在所有測試的樣本中未發現統一的物質或化合物。因此，電子煙與這些案例中報道的肺部疾病是否存在因果關系并不清楚，同時這些疾病多為個案報道，缺少系統研究的證據。但仍應保持對這一類病例的高度警惕性，同時深入探尋病因及發病機制。
4 電子煙對呼吸系統影響
4.1 細胞毒性
電子煙對人體細胞毒性的體外實驗結果總結于表 2[23-25]。口咽黏膜膜組織與電子煙氣溶膠直接接觸，因而 Welz 等[23]的實驗結果更可靠，臨床意義更大，且 CCK-8 和 MTT 法測定細胞活性較中性紅染色法更準確，因此電子煙具有細胞毒性這一結論更可信，且毒性作用很可能與電子煙成分中的甘油和丙二醇有關。盡管高濃度的電子煙會降低細胞存活率，電子煙對細胞的毒性作用仍低于卷煙，Husari 等[26]對小鼠進行的隨機對照實驗也證實了這一點。
表2
電子煙對細胞毒性作用的三組實驗比較
4.2 炎癥反應
電子煙在產生氣溶膠的過程中會產生氧化劑或活性氧，導致人氣道上皮細胞和小鼠模型的炎性細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）、IL-8 水平增加，其中 IL-8 分泌量隨著調味劑和尼古丁含量增加而增加。活性氧的增加還可抑制巨噬細胞吞噬功能，而抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸可顯著改善細胞炎性反應，恢復吞噬功能，這也側面說明電子煙的炎癥反應與氧化應激過程有關。此外，蛋白組學分析顯示卷煙和電子煙使用者體內與氧化應激相關的蛋白顯著上調，如基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），而 MMP-9 與慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）等炎癥性肺部疾病有關。在卵清蛋白致敏的小鼠模型中，稀釋的電子煙液還導致氣道嗜酸性粒細胞增多[27-28]。這些數據表明電子煙可通過氧化應激促進炎癥反應，且這些炎癥反應與慢性炎癥性肺部疾病相關。然而炎癥因子與電子煙具體成分的關系以及電子煙引起氧化應激的機制仍有待進一步探究。電子煙是否會促進慢性炎性氣道疾病的發展和惡化也是亟待澄清的問題。
4.3 免疫抑制
Martin 等[29]過比較卷煙和電子煙使用者與非吸煙者鼻黏膜中 597 個免疫相關基因表達變化，發現與非吸煙者相比，吸煙者和電子煙使用者的免疫基因普遍受到抑制，且電子煙使用者表達顯著下降的免疫相關基因的數量是吸煙者的 6 倍（358/53），其中包括可以調控細胞因子、趨化因子、黏附分子、蛋白酶的多種免疫相關基因，但具體調節機制目前尚不明確。上述結果與另一項研究結果是一致的，該研究發現暴露在電子煙蒸汽中的小鼠表現出細菌清除率受損和對流感病毒感染易感性增強[30]。此外，體內、體外實驗發現電子煙可影響支氣管上皮細胞的黏液分泌，導致黏液清除功能障礙，黏液蛋白生成增加[31-32]。電子煙吸煙者的誘導痰中也發現黏液蛋白水平升高[33]。而黏液蛋白在哮喘和慢阻肺的病理生理中具有重要意義，可導致氣道阻塞和非特異性氣道高反應性。因此，電子煙可能引起肺組織細胞天然防御屏障受損和免疫抑制，從而引起或加重慢性呼吸道炎癥。
4.4 電子煙與呼吸系統疾病
從 2019 年 3 月開始在美國陸續報道了多起與電子煙使用相關的急性呼吸道疾病案例[34]，據此美國威斯康星州和伊利諾伊州衛生局和疾病控制中心提出“電子煙相關肺損傷（EVALI）”這一概念。但這個概念只是為研究而設置的納入標準，目前并沒有權威機構確立這一概念的診斷標準。根據此納入標準收集了 53 例 EVALI 患者，研究發現其血液和肺泡灌洗液中性粒細胞升高，肺泡灌洗液中的巨噬細胞充滿脂質，臨床上發生急性呼吸窘迫及肺實質病變等，其中 84% 的患者報告在電子煙成分中添加了四氫大麻酚（THC）。一項對于 13 家醫院和診所的調查研究發現 60 例 EVALI 患者中有 3 例（5%）在出院后因使用電子煙出現氣胸、肺膿腫、肺膨出而再次入院[35]。最近的一項述評表明這些病例可能與煙液中含有 THC、維生素 E 醋酸酯有關，且電子煙液中的脂質，特別是植物甘油可能是引起 EVALI 的原因[36]。但梅奧診所的外科病理學家 Butt 等[37]對全美 17 例 EVALI 患者的肺組織樣本在顯微鏡下觀察，并沒有發現脂質累積導致組織損傷的證據，反而發現存在類似于“化學性肺炎”的病理表現。但這并不能否定脂質可能存在潛在的危害，應對 EVALI 患者的肺組織標本進一步試驗研究，同時對電子煙氣溶膠中的化學成分進行統一標準的測試，以尋找導致肺損傷的根本原因。
一項回顧性研究對 24 例慢阻肺患者隨訪 24 個月，顯示電子煙的使用可減少傳統香煙消費，24 個月時第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）的年下降趨勢有顯著逆轉，隨訪顯示 13/24（54.2%）的患者完全戒煙，但有 11/24（45.8%）的患者轉為電子煙和傳統香煙雙重使用者[38]。該試驗結果可能與使用電子煙后尼古丁依賴增高有關，尼古丁依賴也在一定程度上解釋了電子煙使用者的戒煙失敗。一項對于短期主動吸入香煙和電子煙的 15 位吸煙者和分別被動吸入香煙和電子煙 1 h 的 15 位健康受試者重復測量對照研究發現，電子煙產生的血清可替寧（尼古丁代謝物）、呼出氣一氧化氮（FeNO）及呼出氣一氧化碳（FeCO）水平與香煙相似，但對肺功能影響較小，電子煙組的 FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）輕度下降，而香煙組 FEV1/FVC 下降較明顯[39]。FeNO 的濃度與炎癥細胞數目高度關聯，作為氣道炎癥生物標志物在臨床廣泛應用。最近一項為期 6 個月的隨機對照試驗也發現電子煙可使肺功能各項參數和 FeNO 水平下降[40]。而研究發現 FeNO 水平降低與吸煙有關，因此 FeNO 水平可作為電子煙與香煙對呼吸系統影響的一項參考指標。FeNO 水平的下降說明電子煙在氣道炎癥方面可能產生和香煙相似的影響。以上兩項試驗表明電子煙對肺功能的損害可能比傳統香煙小，但仍可導致肺功能損害。
但目前為止關于電子煙對呼吸系統影響的研究多為短期試驗，缺乏長期的觀察結果，且樣本量較小，未對年齡、性別等混雜因素分層分析，因此并不能得出肯定的結論。應對最易受電子煙潛在有害影響的患者及最可能受益于電子煙的患者進行精心設計的臨床試驗和長期有效的觀察隨訪，以確定電子煙對其長期健康的影響。
5 對青少年的影響
自從電子煙上市以來，成年人和青少年的使用人數正在以驚人的速度增長。與成年人相比，青少年對電子煙的認知并不全面，大多數并不是作為戒煙手段。FDA 和 CDC 分析《紐約時報》的數據得出青少年使用電子煙最常見的理由是：家人/朋友使用電子煙（39%），電子煙具有多種口味（31%），認為電子煙比香煙危害小（17%）[41]。研究發現調味電子煙在青少年中很受歡迎，可能是促進其消費的一大原因；而青少年的大腦正在發育，特別容易受到電子煙中的尼古丁的永久性影響[42]。且研究發現使用電子煙的青少年更容易開始吸傳統香煙。盡管結論缺乏嚴謹的對照試驗和長期的觀察研究，但可以肯定的是，青少年對電子煙的危害缺少意識，比成年人更容易開始使用電子煙并形成尼古丁依賴，并可能轉向使用傳統香煙。FDA 因此針對電子煙在青少年中的銷售作出嚴格限制，于 2018 年 11 月暫停網上銷售，直到網站提高年齡驗證標準。同時禁止大多數便利店和加油站出售除薄荷、薄荷醇和煙草以外口味的電子煙并對違規銷售的零售商給予警告信和民事罰款處理。
6 關于電子煙立法
中國是電子煙的發明者和主要生產地，全球 90% 以上的電子煙來自中國深圳等地，但我國對其監管尚屬空白。在我國，電子煙既不屬于藥品，也非保健品、醫療器械，更不是煙草，因而大多數電子煙處于“三無”狀態，即無產品標準、無質量監管、無安全評價。在國際上，各國政府對電子煙的態度和政策也存在很大差異。2014 年歐盟煙草產品指令限制在歐盟成員國生產銷售電子煙。2015 年 8 月，英國衛生部下屬機構英格蘭公共衛生（PHE）發布報告稱電子煙比香煙安全 95%，電子煙是一種相對安全經濟的戒煙方法，但其依據的 Cochrane 綜述研究證據很少，且整體質量偏低，該結論受到了質疑。PHE 隨后發表聲明表示傳統戒煙方法為首選，但仍鼓勵不想或不能戒煙的人群嘗試電子煙。2016 年 5 月，英國藥物與保健產品監管署明確設立了電子煙質量安全標準，限制電子煙中尼古丁含量，在確保安全的同時最大限度發揮電子煙的戒煙功效。而美國在電子煙暢銷的環境下對電子煙的態度偏消極。2016 年 8 月 8 日 FDA 將電子煙納入煙草管理范疇，對電子煙實施嚴格的監管和審查。從 2017 年 1 月 2 日起，美國境內超過 500 個地方管轄區禁止在禁煙的地方使用電子煙。法國則根據電子煙的用途對其按照醫療產品或一般消費品進行管制。近幾年，我國對于電子煙也出臺了一些政策。2015 年，深圳出入境檢驗檢疫局發布“電子煙霧化液產品通用技術要求”，對電子煙的安全生產規范和電子煙的理化指標限定標準，但其中部分限定指標，如雙乙酰、二甘醇等在其他國家的法規中為禁用成分，因此關于成分標準需要進一步完善。2019 年 1 月 1 日，《杭州市公共場所控制吸煙條例》禁止吸煙場所禁止吸傳統卷煙和電子煙。2019 年 6 月 26 日，《深圳經濟特區控制吸煙條例》將電子煙納入控煙管理。因此，有必要在全國范圍內實施電子煙立法標準化，對成分標準要求應更嚴格，保證產品安全和質量標準，同時防止電子煙變成使用非法毒品的途徑。
7 小結
電子煙作為一種有效的戒煙手段，可以幫助吸煙者減少香煙使用，但可能因尼古丁依賴產生雙重吸煙者，甚至還可能產生新的吸煙者，特別是青少年，導致社會吸煙總人口增多。同時電子煙的使用可能導致非吸煙者被動接觸電子煙氣溶膠中的尼古丁和其他潛在有害化學物質，產生和傳統香煙類似的“二手煙”效應。電子煙本身對呼吸系統的影響，特別是慢性炎癥性肺部疾病患者，尚沒有一致結論，且大多數研究都是觀察性或回顧性的，研究樣本量較小，觀察時間較短（大多為 1 年以內），研究結果具有偏倚性。研究方法和結果測量的不一致性以及不同的電子煙設計和煙液成分含量的不一致性也限制了可重復、可比較數據的積累，從而難以得出有意義的結論。總體而言，目前對電子煙的相關研究結果不一致，爭議較大，應開展設計嚴謹、標準統一的臨床前和臨床研究對使用風險進行評估，明確電子煙的安全性和有效性，從而為電子煙立法提供依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
根據世界衛生組織（WHO）2017 年數據，全球每年有 600 多萬人死于吸煙。預計在 2020 年到 2030 年初，死亡人數將上升至每年 1 000 萬人[1]。因此，戒煙對于吸煙者特別是已罹患肺疾病患者來說非常重要。2007 年歐洲呼吸學會戒煙指南小組就呼吸系統疾病患者的戒煙干預措施提出基于循證醫學證據的建議：戒煙治療應納入患者呼吸系統疾病的管理框架內，推薦藥理學治療聯合行為支持[2]。藥理學治療主要是尼古丁替代療法（Nicotine Replacement Therapy，NRT），這種方法是將相對安全的小劑量的尼古丁以非煙草制劑的形式取代煙草中的尼古丁，從而減少戒煙產生的戒斷癥狀。WHO 和美國食品藥品監督管理局（FDA）均承認 NRT 戒煙的安全性和有效性，而電子煙作為一種新型的戒煙產品，其安全性和有效性尚未得到公認。本篇綜述旨在探討電子煙的安全性、有效性及危害，并評估其作為替代戒煙手段的可行性。
1 背景
在西方國家，近幾年電子煙的使用呈指數增長，特別是在青少年中。根據美國全國青少年煙草調查結果（NYTS），高中生的電子煙使用率從 2011 年 1.5% 增至 2017 年 11.7%，至 2018 年達到 20.8%，傳統香煙使用率從 2011 年 18.7% 降到 2017 年 9.7%，至 2018 年降到 7.6%；而到 2019 年，約有 470 萬高中生（31.2%）和 150 萬中學生（12.5%）使用電子煙。2015～2018 年美國成年人使用煙草情況的調查結果[3]總結于表 1。
表1
2015 至 2018 年美國成年人煙草使用現狀的調查結果[3]
由表 1 可以看出 2015 年至 2018 年美國成人煙草使用情況較青少年漲幅小，其中雙重吸煙者占相當比例，但吸傳統香煙的人群中電子煙使用比例更高。而在我國，電子煙使用者并不多。截至 2019 年，15 歲及以上人群使用電子煙的人數約在 1 000 萬（0.87%）。使用電子煙的人群主要以年輕人為主，15～24 歲年齡組的使用率最高，獲得電子煙的途徑主要通過互聯網。我國政府為了保護未成年人免受電子煙侵害，于 2019 年 11 月 1 日，由國家煙草專賣局、國家市場監管總局聯合下發《關于進一步保護未成年人免受電子煙侵害的通告》。該通告要求電子煙生產、銷售企業或個人及時關閉電子煙互聯網銷售網站或客戶端；電商平臺及時關閉電子煙店鋪，并將電子煙產品及時下架；電子煙生產、銷售企業或個人撤回通過互聯網發布的電子煙廣告。
2 電子煙的成分及原理
電子煙的成分通常包括尼古丁、丙二醇、植物甘油和調味劑。它主要利用電池驅動裝置加熱電子煙液，產生可見的氣溶膠。一項多中心研究對英國、美國、波蘭的 12 個品牌電子煙通過色譜、光譜學方法分析羰基化合物、揮發性有機化合物、煙草特有的亞硝胺和金屬含量，發現每支電子煙氣溶膠中平均甲醛含量為 2.0～56.1 mg，乙醛含量為 1.1～13.6 mg，丙烯醛含量為 0.7～41.9 mg，甲苯含量為 0.2～6.3 mg，亞硝胺含量為 0.8 ～28.3 ng；而同等香煙主流煙霧（吸入肺內部分）中甲醛含量為 16～520 mg，乙醛含量為 520～1 400 mg，丙烯醛含量為 24～620 mg，甲苯含量為 83～700 mg，亞硝胺含量為 50～1 100 ng。以上數據說明電子煙毒物含量比香煙煙霧低約 9～450 倍，且尼古丁釋放量最高的品牌其毒物釋放率并非最高[4]。美國貝魯特大學學者對 JUUL（一種電子煙暢銷品牌）及其他電子煙產品的煙液成分、尼古丁含量以及電特性進行的對比分析也印證了這一點。JUUL 尼古丁含量高達 68.6 mg/mL，遠高于其他品牌 7～20 mg/mL，但其甲醛、乙醛排放量較其他電子煙少，且大部分已檢測到的醛類排放量均明顯低于傳統香煙。因此，不同品牌的電子煙成分并不一致，毒物釋放量也不同，但總體來說電子煙的毒物含量較傳統香煙少，且香煙煙霧中還含有一氧化碳、一氧化氮、苯并芘等約 4 000 多種有毒致癌物質。JUUL 的暢銷刺激了高尼古丁含量的產品出現，從而引起了 FDA 的關注。尼古丁具有成癮性，一般傳統香煙的使用量約為 20 支/d，而電子煙的使用量約 3～5 mL/d；傳統香煙中的尼古丁含量為 5～12 mg/支，煙盒上標注的 1.1～1.2 mg 為吸煙器測出的吸入肺內的量；電子煙中的尼古丁含量通常為 0、3、6、12、18、24 mg/mL，大部分人使用的為 3 mg/mL，按尼古丁吸入量計算，電子煙每天的使用量約為 9～15 支香煙，低于傳統香煙使用量。但高尼古丁含量的電子煙產品可能會在提高使用者戒煙的成功率的同時形成對電子煙的長期依賴以及電子煙和卷煙的雙重使用。研究證實電子煙和傳統香煙的雙重使用使傳統香煙的使用數量下降了約 42%，但尼古丁每日攝入總量增加了 53%，且 65% 報告尼古丁依賴增加[5]，這會對戒煙效果產生不利影響，使電子煙的使用觀察不到顯著危害性降低的結果。目前關于電子煙卷煙雙重使用的具體的毒物吸入量以及電子煙是否會比 NRT 產生更嚴重的尼古丁依賴的問題尚不明確，有待進一步研究。
加熱線圈溫度（輸出功率）和添加的調味劑也會影響電子煙毒性，當加熱線圈達到 200～250 ℃ 時，即電池輸出功率達到 15 W 以上時，電子煙產生的羰基化合物含量急劇增加[6]。一項抽樣調查發現 24 種口味的暢銷電子煙中超過 60% 的樣本含有二乙酰和醛類，其中二乙酰被 FDA 證明可能會引起閉塞性細支氣管炎[7]。Khlystov 等[8]的研究顯示與無味道的電子煙液體相比，有味道的電子煙釋放出高達 1 萬倍的醛類物質。Farsalinos 等[9]用相同的電子煙裝置和吸煙模式重復實驗并未證實之前的結果。他們發現與無味道的樣品相比，大多數有味道的煙液并未釋放出更高水平的甲醛，且總體來說，調味煙液的醛排放量低于香煙煙霧，也低于環境標準和職業安全標準，因此對電子煙使用者不太可能構成重大健康風險。但該實驗仍在部分調味電子煙液中檢測到醛排放增高，且該試驗測試口味有限，氣溶膠收集和分析方法以及報告的測量單位也沒有統一標準。因此，調味劑對電子煙毒性的影響需要進一步試驗明確，且對于電子煙毒物排放的分析應制定和遵循一定的標準。
3 電子煙戒煙的有效性和安全性
3.1 有效性
數項隨機對照試驗和觀察性隊列研究的結果表明電子煙可以幫助戒煙，且均未報告任何嚴重不良事件[10-11]。2014 年，歐盟超過 600 萬的吸煙者報告說他們已經通過電子煙戒煙；英國和美國的吸煙率也在下降，其中使用電子煙成功戒煙的比例高于不使用者。但也有研究得出相反的結論，一項系統性回顧研究發現使用電子煙的人群戒煙率比不使用電子煙的人群低 28%[12]。2014 年在歐盟 28 個國家、27 801 位參與者中進行的一項橫斷面調查研究發現 12 608 位吸煙者（包括既往吸煙者）中使用電子煙戒煙的比例低于未吸煙者因使用電子煙而吸煙的比例。然而這兩者并不具有可比性，電子煙可能產生新的吸煙者，但并不能否認吸煙者使用電子煙后可減少傳統香煙的吸入量，因此應對傳統吸煙者設計嚴格的隨機對照試驗加以論證。同時該調查研究發現，在現有吸煙者中，聯合使用電子煙的日吸煙量為 15.6 支，未使用電子煙的為 14.4 支，因此得出使用電子煙可能會導致戒煙率下降的結論。但該研究結果中的日吸煙量為電子煙和傳統香煙的總量，但戒煙率為傳統香煙使用者減少或終止使用傳統香煙的比例，而不是總吸煙量。且現有調查結果論證強度較低，統計結果存在偏倚，并不能有效說明因果關系[13]。2010 至 2014 年國際煙草管制協會對美國（n=318）、英國（n=439）、澳大利亞（n=662）、加拿大（n=380）調查的數據分析發現，電子煙管制較嚴格的市場較管制松的市場戒煙有效性更高[14]。綜上，電子煙的使用在一定程度上減少了傳統香煙的使用，但與 FDA 批準的安全性可接受的干預措施如尼古丁貼相比較，電子煙在戒煙方面并不具備明顯優勢，因此需要更多前瞻性的臨床隨機對照試驗來準確評估電子煙對戒煙的有效性。Hajek 等[15]進行的一項納入 886 位受試者的隨機對照試驗發現，每 100 位使用電子煙策略的參與者中有 18 位戒煙，但其中 14 位成為電子煙的長期使用者，另外 25 位沒有戒煙的參與者成為了電子煙和卷煙的雙重使用者，因此電子煙策略幫助戒煙成功的同時可能創造更多的電子煙的長期使用者和雙重使用者。這將降低傳統香煙的戒煙率，且雙重使用者可能存在更大的健康風險，值得引起臨床研究的重視。
3.2 安全性
McAuley 等[16]研究對比電子煙蒸汽和香煙煙霧的污染物濃度，發現電子煙蒸汽中的揮發性有機化合物、羰基化合物、多環芳香烴、尼古丁及煙草特有的亞硝胺含量較空白組高，但均低于香煙煙霧。此外，研究發現電子煙氣溶膠可停留在物體表面數周至數月，并與周圍的一氧化二氮酸反應產生致癌化合物[17]。因此，電子煙可能和香煙一樣會產生“二手煙”危害。2019 年 3 月，WHO 發布消息稱，電子煙的二手煙對比無煙的清新空氣，其二手氣溶膠可以造成可吸入顆粒物（PM）1.0 值高出 14～40 倍，PM2.5 值高出 6～86 倍不等，尼古丁含量高出 10～115 倍，乙醛含量高出 2～8 倍，甲醛含量高出 20%。因此，WHO 建議所有禁煙的公共場所，應同時禁止電子煙的使用。對三個電子煙在線論壇的數據分析顯示有用戶報告電子煙對口腔和咽喉產生刺激，引起咳嗽和呼吸困難，也有用戶報告電子煙可改善呼吸，減少咳嗽、喉嚨痛和口臭[18]，這可能與使用者對電子煙氣霧劑的反應存在個體差異有關。罕見的情況下，電子煙還存在鋰電池爆炸引起燒傷的風險，但這與電子煙的設備質量和正確安全使用有關。最近幾年電子煙引起臨床肺部疾病的案例引起社會各界的廣泛關注，如類脂性肺炎[19]、嗜酸性粒細胞性肺炎[20]、彌漫性肺泡出血[21]、急性呼吸窘迫綜合征等[22]。盡管這些患者均使用過電子煙產品，但并非使用同一產品。而且 2019 年 9 月 6 日美國疾病預防控制中心（CDC）召開新聞發布會，表明在所有測試的樣本中未發現統一的物質或化合物。因此，電子煙與這些案例中報道的肺部疾病是否存在因果關系并不清楚，同時這些疾病多為個案報道，缺少系統研究的證據。但仍應保持對這一類病例的高度警惕性，同時深入探尋病因及發病機制。
4 電子煙對呼吸系統影響
4.1 細胞毒性
電子煙對人體細胞毒性的體外實驗結果總結于表 2[23-25]。口咽黏膜膜組織與電子煙氣溶膠直接接觸，因而 Welz 等[23]的實驗結果更可靠，臨床意義更大，且 CCK-8 和 MTT 法測定細胞活性較中性紅染色法更準確，因此電子煙具有細胞毒性這一結論更可信，且毒性作用很可能與電子煙成分中的甘油和丙二醇有關。盡管高濃度的電子煙會降低細胞存活率，電子煙對細胞的毒性作用仍低于卷煙，Husari 等[26]對小鼠進行的隨機對照實驗也證實了這一點。
表2
電子煙對細胞毒性作用的三組實驗比較
4.2 炎癥反應
電子煙在產生氣溶膠的過程中會產生氧化劑或活性氧，導致人氣道上皮細胞和小鼠模型的炎性細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）、IL-8 水平增加，其中 IL-8 分泌量隨著調味劑和尼古丁含量增加而增加。活性氧的增加還可抑制巨噬細胞吞噬功能，而抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸可顯著改善細胞炎性反應，恢復吞噬功能，這也側面說明電子煙的炎癥反應與氧化應激過程有關。此外，蛋白組學分析顯示卷煙和電子煙使用者體內與氧化應激相關的蛋白顯著上調，如基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），而 MMP-9 與慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）等炎癥性肺部疾病有關。在卵清蛋白致敏的小鼠模型中，稀釋的電子煙液還導致氣道嗜酸性粒細胞增多[27-28]。這些數據表明電子煙可通過氧化應激促進炎癥反應，且這些炎癥反應與慢性炎癥性肺部疾病相關。然而炎癥因子與電子煙具體成分的關系以及電子煙引起氧化應激的機制仍有待進一步探究。電子煙是否會促進慢性炎性氣道疾病的發展和惡化也是亟待澄清的問題。
4.3 免疫抑制
Martin 等[29]過比較卷煙和電子煙使用者與非吸煙者鼻黏膜中 597 個免疫相關基因表達變化，發現與非吸煙者相比，吸煙者和電子煙使用者的免疫基因普遍受到抑制，且電子煙使用者表達顯著下降的免疫相關基因的數量是吸煙者的 6 倍（358/53），其中包括可以調控細胞因子、趨化因子、黏附分子、蛋白酶的多種免疫相關基因，但具體調節機制目前尚不明確。上述結果與另一項研究結果是一致的，該研究發現暴露在電子煙蒸汽中的小鼠表現出細菌清除率受損和對流感病毒感染易感性增強[30]。此外，體內、體外實驗發現電子煙可影響支氣管上皮細胞的黏液分泌，導致黏液清除功能障礙，黏液蛋白生成增加[31-32]。電子煙吸煙者的誘導痰中也發現黏液蛋白水平升高[33]。而黏液蛋白在哮喘和慢阻肺的病理生理中具有重要意義，可導致氣道阻塞和非特異性氣道高反應性。因此，電子煙可能引起肺組織細胞天然防御屏障受損和免疫抑制，從而引起或加重慢性呼吸道炎癥。
4.4 電子煙與呼吸系統疾病
從 2019 年 3 月開始在美國陸續報道了多起與電子煙使用相關的急性呼吸道疾病案例[34]，據此美國威斯康星州和伊利諾伊州衛生局和疾病控制中心提出“電子煙相關肺損傷（EVALI）”這一概念。但這個概念只是為研究而設置的納入標準，目前并沒有權威機構確立這一概念的診斷標準。根據此納入標準收集了 53 例 EVALI 患者，研究發現其血液和肺泡灌洗液中性粒細胞升高，肺泡灌洗液中的巨噬細胞充滿脂質，臨床上發生急性呼吸窘迫及肺實質病變等，其中 84% 的患者報告在電子煙成分中添加了四氫大麻酚（THC）。一項對于 13 家醫院和診所的調查研究發現 60 例 EVALI 患者中有 3 例（5%）在出院后因使用電子煙出現氣胸、肺膿腫、肺膨出而再次入院[35]。最近的一項述評表明這些病例可能與煙液中含有 THC、維生素 E 醋酸酯有關，且電子煙液中的脂質，特別是植物甘油可能是引起 EVALI 的原因[36]。但梅奧診所的外科病理學家 Butt 等[37]對全美 17 例 EVALI 患者的肺組織樣本在顯微鏡下觀察，并沒有發現脂質累積導致組織損傷的證據，反而發現存在類似于“化學性肺炎”的病理表現。但這并不能否定脂質可能存在潛在的危害，應對 EVALI 患者的肺組織標本進一步試驗研究，同時對電子煙氣溶膠中的化學成分進行統一標準的測試，以尋找導致肺損傷的根本原因。
一項回顧性研究對 24 例慢阻肺患者隨訪 24 個月，顯示電子煙的使用可減少傳統香煙消費，24 個月時第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）的年下降趨勢有顯著逆轉，隨訪顯示 13/24（54.2%）的患者完全戒煙，但有 11/24（45.8%）的患者轉為電子煙和傳統香煙雙重使用者[38]。該試驗結果可能與使用電子煙后尼古丁依賴增高有關，尼古丁依賴也在一定程度上解釋了電子煙使用者的戒煙失敗。一項對于短期主動吸入香煙和電子煙的 15 位吸煙者和分別被動吸入香煙和電子煙 1 h 的 15 位健康受試者重復測量對照研究發現，電子煙產生的血清可替寧（尼古丁代謝物）、呼出氣一氧化氮（FeNO）及呼出氣一氧化碳（FeCO）水平與香煙相似，但對肺功能影響較小，電子煙組的 FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）輕度下降，而香煙組 FEV1/FVC 下降較明顯[39]。FeNO 的濃度與炎癥細胞數目高度關聯，作為氣道炎癥生物標志物在臨床廣泛應用。最近一項為期 6 個月的隨機對照試驗也發現電子煙可使肺功能各項參數和 FeNO 水平下降[40]。而研究發現 FeNO 水平降低與吸煙有關，因此 FeNO 水平可作為電子煙與香煙對呼吸系統影響的一項參考指標。FeNO 水平的下降說明電子煙在氣道炎癥方面可能產生和香煙相似的影響。以上兩項試驗表明電子煙對肺功能的損害可能比傳統香煙小，但仍可導致肺功能損害。
但目前為止關于電子煙對呼吸系統影響的研究多為短期試驗，缺乏長期的觀察結果，且樣本量較小，未對年齡、性別等混雜因素分層分析，因此并不能得出肯定的結論。應對最易受電子煙潛在有害影響的患者及最可能受益于電子煙的患者進行精心設計的臨床試驗和長期有效的觀察隨訪，以確定電子煙對其長期健康的影響。
5 對青少年的影響
自從電子煙上市以來，成年人和青少年的使用人數正在以驚人的速度增長。與成年人相比，青少年對電子煙的認知并不全面，大多數并不是作為戒煙手段。FDA 和 CDC 分析《紐約時報》的數據得出青少年使用電子煙最常見的理由是：家人/朋友使用電子煙（39%），電子煙具有多種口味（31%），認為電子煙比香煙危害小（17%）[41]。研究發現調味電子煙在青少年中很受歡迎，可能是促進其消費的一大原因；而青少年的大腦正在發育，特別容易受到電子煙中的尼古丁的永久性影響[42]。且研究發現使用電子煙的青少年更容易開始吸傳統香煙。盡管結論缺乏嚴謹的對照試驗和長期的觀察研究，但可以肯定的是，青少年對電子煙的危害缺少意識，比成年人更容易開始使用電子煙并形成尼古丁依賴，并可能轉向使用傳統香煙。FDA 因此針對電子煙在青少年中的銷售作出嚴格限制，于 2018 年 11 月暫停網上銷售，直到網站提高年齡驗證標準。同時禁止大多數便利店和加油站出售除薄荷、薄荷醇和煙草以外口味的電子煙并對違規銷售的零售商給予警告信和民事罰款處理。
6 關于電子煙立法
中國是電子煙的發明者和主要生產地，全球 90% 以上的電子煙來自中國深圳等地，但我國對其監管尚屬空白。在我國，電子煙既不屬于藥品，也非保健品、醫療器械，更不是煙草，因而大多數電子煙處于“三無”狀態，即無產品標準、無質量監管、無安全評價。在國際上，各國政府對電子煙的態度和政策也存在很大差異。2014 年歐盟煙草產品指令限制在歐盟成員國生產銷售電子煙。2015 年 8 月，英國衛生部下屬機構英格蘭公共衛生（PHE）發布報告稱電子煙比香煙安全 95%，電子煙是一種相對安全經濟的戒煙方法，但其依據的 Cochrane 綜述研究證據很少，且整體質量偏低，該結論受到了質疑。PHE 隨后發表聲明表示傳統戒煙方法為首選，但仍鼓勵不想或不能戒煙的人群嘗試電子煙。2016 年 5 月，英國藥物與保健產品監管署明確設立了電子煙質量安全標準，限制電子煙中尼古丁含量，在確保安全的同時最大限度發揮電子煙的戒煙功效。而美國在電子煙暢銷的環境下對電子煙的態度偏消極。2016 年 8 月 8 日 FDA 將電子煙納入煙草管理范疇，對電子煙實施嚴格的監管和審查。從 2017 年 1 月 2 日起，美國境內超過 500 個地方管轄區禁止在禁煙的地方使用電子煙。法國則根據電子煙的用途對其按照醫療產品或一般消費品進行管制。近幾年，我國對于電子煙也出臺了一些政策。2015 年，深圳出入境檢驗檢疫局發布“電子煙霧化液產品通用技術要求”，對電子煙的安全生產規范和電子煙的理化指標限定標準，但其中部分限定指標，如雙乙酰、二甘醇等在其他國家的法規中為禁用成分，因此關于成分標準需要進一步完善。2019 年 1 月 1 日，《杭州市公共場所控制吸煙條例》禁止吸煙場所禁止吸傳統卷煙和電子煙。2019 年 6 月 26 日，《深圳經濟特區控制吸煙條例》將電子煙納入控煙管理。因此，有必要在全國范圍內實施電子煙立法標準化，對成分標準要求應更嚴格，保證產品安全和質量標準，同時防止電子煙變成使用非法毒品的途徑。
7 小結
電子煙作為一種有效的戒煙手段，可以幫助吸煙者減少香煙使用，但可能因尼古丁依賴產生雙重吸煙者，甚至還可能產生新的吸煙者，特別是青少年，導致社會吸煙總人口增多。同時電子煙的使用可能導致非吸煙者被動接觸電子煙氣溶膠中的尼古丁和其他潛在有害化學物質，產生和傳統香煙類似的“二手煙”效應。電子煙本身對呼吸系統的影響，特別是慢性炎癥性肺部疾病患者，尚沒有一致結論，且大多數研究都是觀察性或回顧性的，研究樣本量較小，觀察時間較短（大多為 1 年以內），研究結果具有偏倚性。研究方法和結果測量的不一致性以及不同的電子煙設計和煙液成分含量的不一致性也限制了可重復、可比較數據的積累，從而難以得出有意義的結論。總體而言，目前對電子煙的相關研究結果不一致，爭議較大，應開展設計嚴謹、標準統一的臨床前和臨床研究對使用風險進行評估，明確電子煙的安全性和有效性，從而為電子煙立法提供依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
