引用本文： 梁國鵬, 楊福, 張中偉. 機械敏感性 Piezo1 離子通道在急性呼吸窘迫綜合征中的作用和機制研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(9): 681-684. doi: 10.7507/1671-6205.202009059 復制
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急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種以炎癥反應導致肺損傷為特點的常見危重呼吸系統疾病。目前 ARDS 的機制尚未得到很好的闡明，導致針對 ARDS 臨床治療的有效性策略仍然很少，其中基于藥理學療法的干預措施領域仍有很大空白。因而，明確 ARDS 肺損傷路徑以及肺組織修復機制至關重要。而 Piezo1 作為一種機械門控陽離子通道，可以調節肺泡上皮和內皮牽拉反應，具有控制肺屏障特性的重要基本生理功能作用，有可能成為預防與治療 ARDS 的重要靶點[1]。
1 ARDS
1.1 ARDS 流行病學
ARDS 的病理生理改變通常表現為肺泡上皮和血管內皮損傷，表面活性物質代謝功能障礙，肺泡-毛細血管屏障滲透性增加，導致彌漫性肺泡及其間隙水腫塌陷，往往發展為急性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭，甚至最終進展為多器官功能衰竭。其高發病率和病死率嚴重威脅并影響重癥患者的生命安全和后期生活質量，提高 ARDS 的治愈率是降低重癥患者病死率的重要環節[2]。
1.2 ARDS 治療現狀
臨床醫生治療 ARDS 的手段主要包括機械通氣治療和非機械通氣治療兩大類，目前，機械通氣治療仍然是臨床上的主要治療手段。針對 ARDS 患者的機械通氣治療策略主要包括：小潮氣量通氣、壓力限制性通氣、允許性高碳酸血癥、最佳呼氣末正壓（PEEP）等肺保護性通氣策略、肺開放策略，以及俯臥位通氣、體外膜肺氧合技術以及一氧化氮、前列腺素吸入治療等機械通氣輔助治療手段[3]。但機械通氣也是一把雙刃劍，有效改善低氧的同時也可能導致肺泡過度擴張，導致呼吸機相關性肺損傷（VILI）的發生，進一步加重 ARDS[4-5]。另一方面，非機械通氣治療方法包括：液體的管理、肺水腫處理，表面活性物質療法、β 受體激動劑的使用、他汀類藥物應用、糖皮質激素使用、抗氧化劑與酶抑制劑 r 的使用、應用抗凝劑、血液凈化治療、營養干預等，但研究人員至今仍在繼續探索其有效性[6-12]。
長期以來，大多數的治療手段仍舊是以改善癥狀為主的輔助手段，缺少有效性治療手段的原因之一則是沒有考慮到 ARDS 病理生理機制的復雜性—肺組織內皮屏障的損傷機制是多因素導致多種信號傳導途徑改變的結果。因此，臨床醫生們對以病理生理為導向治療ARDS的策略給予了很高期望，我們迫切需要更多地探索 ARDS 發病制，明確 ARDS 分型，進一步了解它們病理生理過程，發揮精準醫學的潛力鑒定新的生物標志物和生物學途徑，提供更多創新、有效的潛在的方法，促進完善 ARDS 的臨床管理[3, 6, 13]。研究者們通過數十年的努力發現減輕機械力對肺泡上皮損傷是肺保護性通氣策略改善病死率的重要機制之一，然而相關的機械力介導肺泡上皮細胞凋亡相關性及其機制仍有待深入研究，研究機械敏感性離子通道可能為未來預防及治療 ARDS 提供新的方向與思路。
2 機械敏感性 Piezo1 離子通道
2.1 Piezo1 離子通道概述
生命是一個循環的機械過程，宏觀上細胞和組織之間的力相互作用控制著生物的生長和動態平衡，微觀上細胞作為感受和施加機械力功能的單位，能將外部機械信號轉換為生化信號影響細胞行為。在過去的幾十年中，多學科的共同努力推動了機械力如何影響細胞和生物生理的發展，開啟了機械生物學的新紀元。機械敏感性離子通道則是細胞跨膜的廣泛響應外部機械應力刺激變化的蛋白質，在機械轉換傳導中有重要地位。2010 年離子通道 Piezo 家族的發現開辟了細胞機械轉導研究的新領域[1]。
作為機械敏感性陽離子通道中的一員，Piezo 通道家族是進化保守且功能多樣的大分子跨膜蛋白，負責機械激活的離子電流通道。其中，研究人員最先在小鼠神經母細胞瘤細胞中檢測到 Piezo1，它是 Piezo 通道家族中的一種能夠響應各類機械力如細胞壓痕、膜拉伸、剪切力、基質剛度、組織受壓、組織擴張、限制和滲透壓的機械門控陽離子通道[14-18]，約 900 道爾頓，結構為三聚體螺旋槳狀，有 2500 個氨基酸，預計具有 24～36 個跨膜結構域[17]。
Piezo1 和其他機械敏感性離子通道的促凋亡作用一樣，主要與鈣流入有關[19-20]。鈣誘導細胞凋亡的一種途徑是引起線粒體功能障礙，鈣流入細胞內通過激活鈣蛋白酶引起線粒體功能障礙，裂解 Bcl-2并將 Bid 加工成 tBid 的蛋白水解酶誘導細胞內在凋亡[21-23]。因此 Piezo1 通過機械力感應在細胞分化和組織穩態中起著至關重要的作用[24]。
McHugh 等[25]、Pathak 等[26]和 Gudipaty 等[27]的研究發現 Piezo1 在肺、皮膚、膀胱、血管等具有重要機械感覺功能的器官中表達，能夠調節上皮細胞擁擠和分裂，控制細胞遷移和分化。Li 等[28]和 Fotiou 等[29]的研究認為 Piezo1 在血管中作為血流產生剪切應力、摩擦力的傳感器，可促進血管發育、損傷、重塑以及調節血壓維持高效健康的脈管系統。上述研究提示 Piezo1 能通過感應機械力參與調節細胞的遷移、增殖、分化、凋亡以及檢測等，在正常生理以及病理功能障礙中起著至關重要的作用。
尤其肺存在復雜的血流動力學和呼吸力學，在呼吸過程中肺毛細血管內皮細胞、肺泡上皮細胞承受血流產生的機械力以及呼吸運動引起的搏動性張力、靜水壓和周期性拉伸。這些機械刺激與一系列肺的生理功能和病理生理過程密切相關，其中的關鍵因素很可能就是各種離子通道。有文獻報道在肺小細胞癌肺組織的實驗中觀察到缺乏 Piezo1 將導致上皮細胞粘附受損和細胞遷移增加，影響肺組織的修復[30]。盡管尚未有確切證據顯示 Piezo1 在介導肺拉伸膨脹中的作用，但 Piezo1 很可能對于肺組織細胞適應機械牽拉起重要作用，有可能調節肺泡細胞損傷，促進增殖和修復。
2.2 Piezo1 離子通道與 ARDS
目前，普遍認為彌漫性肺損傷是 ARDS 常見的病理學表現，其基本病理生理改變一方面是肺毛細血管內皮-肺泡上皮屏障通透性增加，導致肺泡與肺間質內積聚大量的水腫液體，降低肺順應性及減少功能殘氣量；另一方面是肺泡上皮細胞受到破壞，肺泡表面活性物質生成減少，導致肺泡萎陷，透明膜形成，進而導致嚴重通氣血流比例失調，特別是肺內分流明顯增加，從而產生嚴重的低氧血癥[30]。因此，肺泡上皮細胞被認為是 ARDS 病程中重要的作用靶點。且Ⅰ型肺泡上皮細胞可由Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖分化而來，說明Ⅱ型肺泡上皮細胞與 ARDS的機制密切相關。故而，一旦肺泡上皮細胞受損，大量含蛋白液體滲漏引起肺水腫以及表面活性物質減少引起肺泡塌陷不張、分流，從而導致 ARDS。
此外，ARDS 也作用于肺泡上皮細胞，致其壞死及凋亡。肺泡炎癥以及呼吸通氣過程中產生機械牽拉和剪切力，激活細胞凋亡途徑導致肺泡上皮，毛細血管內皮損害，上皮細胞的凋亡可能會導致附著在基底膜細胞喪失，讓基底膜暴露至肺泡中的炎性產物，破壞上皮屏障并導致肺泡水腫以及膿毒癥。故而，研究上皮細胞特異性抗凋亡，阻止細胞凋亡的策略已成為一個新興研究領域，可為未來治療 ARDS 提供潛在的方法和目標[31]。
有動物實驗發現 Piezo1 可在Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達，尤其在 ARDS 模型中表達增加，提示 Piezo1 在 ARDS 中很有可能成為參與Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡的重要離子通道[32]。在另一個油酸誘導的肺損傷大鼠實驗中降低潮氣量和氣道壓力，其肺泡液清除率幾乎正常，表明肺泡上皮細胞的破裂壞死可能與機械通氣肺部過度充氣和放氣形成周期性的剪切力有關，反映了減輕機械力對肺泡上皮損傷是肺保護性通氣策略改善病死率的重要機制之一[33-34]。前面的研究進一步證明了 Piezo1 能夠降低 Bcl-2 的表達，并且能夠通過調控鈣離子減少肺泡上皮細胞的凋亡，改善 ARDS 的臨床癥狀及其預后[32]。由此可推測出，當 ARDS 患者接受機械通氣后，呼吸窘迫得到緩解，氧合明顯改善，肺泡間剪切力減少，作為感知機械應力的離子通道的 Piezo1 表達減少；且相較于大潮氣量通氣而言，小潮氣量通氣可避免的肺泡過度充氣所帶來的機械應力增加，同樣可使 Piezo1 的表達減少。以上提示肺保護性機械通氣策略則可能是通過調節 Piezo1 陽離子通道，以達到減輕肺損傷并治療 ARDS 的目的。
綜上所述，在 ARDS 中，肺組織中的肺泡上皮和內皮細胞受到每次呼吸機械力的影響，Piezo1 離子通道通過調節肺泡上皮和內皮對牽拉反應，控制肺屏障特性起著重要的基本生理功能作用。但到目前為止，Piezo1 離子通道在肺中的調節作用仍然存在許多未知的問題。研究肺組織上皮細胞與 Piezo1 離子通道不僅會對 ARDS 的病理生理學產生重要的意義，還可能作為預防和治療 ARDS 的潛在靶點具有重要的臨床意義。
3 展望
近年來， ARDS 愈來愈受到重視，研究日漸增多，但 ARDS 的有效治療方法仍相對有限，尤其在藥理學方面有很大空間。關于以 Piezo1 為代表的機械敏感性離子通道與 ARDS 病理生理機制的研究正在逐漸開展，這些研究結果有力推動了我們對機械敏感性離子通道與 ARDS 肺損傷及肺組織修復機制的理解。但是對于機械敏感性離子通道如何感知呼吸系統的機械應力，這些呼吸系統機械應力又如何作用于機械敏感性離子通道以及機械敏感性離子通道如何通過肺泡上皮細胞介導影響 ARDS 發展的病理生理機制尚有很大的研究空間。一旦機械敏感性離子通道在 ARDS 中的作用與機制得到明確，將為以病理生理為導向的 ARDS 臨床治療及以機械敏感性離子通道為靶點的藥物設計與開發的精準醫療提供了提供理論依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
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急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種以炎癥反應導致肺損傷為特點的常見危重呼吸系統疾病。目前 ARDS 的機制尚未得到很好的闡明，導致針對 ARDS 臨床治療的有效性策略仍然很少，其中基于藥理學療法的干預措施領域仍有很大空白。因而，明確 ARDS 肺損傷路徑以及肺組織修復機制至關重要。而 Piezo1 作為一種機械門控陽離子通道，可以調節肺泡上皮和內皮牽拉反應，具有控制肺屏障特性的重要基本生理功能作用，有可能成為預防與治療 ARDS 的重要靶點[1]。
1 ARDS
1.1 ARDS 流行病學
ARDS 的病理生理改變通常表現為肺泡上皮和血管內皮損傷，表面活性物質代謝功能障礙，肺泡-毛細血管屏障滲透性增加，導致彌漫性肺泡及其間隙水腫塌陷，往往發展為急性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭，甚至最終進展為多器官功能衰竭。其高發病率和病死率嚴重威脅并影響重癥患者的生命安全和后期生活質量，提高 ARDS 的治愈率是降低重癥患者病死率的重要環節[2]。
1.2 ARDS 治療現狀
臨床醫生治療 ARDS 的手段主要包括機械通氣治療和非機械通氣治療兩大類，目前，機械通氣治療仍然是臨床上的主要治療手段。針對 ARDS 患者的機械通氣治療策略主要包括：小潮氣量通氣、壓力限制性通氣、允許性高碳酸血癥、最佳呼氣末正壓（PEEP）等肺保護性通氣策略、肺開放策略，以及俯臥位通氣、體外膜肺氧合技術以及一氧化氮、前列腺素吸入治療等機械通氣輔助治療手段[3]。但機械通氣也是一把雙刃劍，有效改善低氧的同時也可能導致肺泡過度擴張，導致呼吸機相關性肺損傷（VILI）的發生，進一步加重 ARDS[4-5]。另一方面，非機械通氣治療方法包括：液體的管理、肺水腫處理，表面活性物質療法、β 受體激動劑的使用、他汀類藥物應用、糖皮質激素使用、抗氧化劑與酶抑制劑 r 的使用、應用抗凝劑、血液凈化治療、營養干預等，但研究人員至今仍在繼續探索其有效性[6-12]。
長期以來，大多數的治療手段仍舊是以改善癥狀為主的輔助手段，缺少有效性治療手段的原因之一則是沒有考慮到 ARDS 病理生理機制的復雜性—肺組織內皮屏障的損傷機制是多因素導致多種信號傳導途徑改變的結果。因此，臨床醫生們對以病理生理為導向治療ARDS的策略給予了很高期望，我們迫切需要更多地探索 ARDS 發病制，明確 ARDS 分型，進一步了解它們病理生理過程，發揮精準醫學的潛力鑒定新的生物標志物和生物學途徑，提供更多創新、有效的潛在的方法，促進完善 ARDS 的臨床管理[3, 6, 13]。研究者們通過數十年的努力發現減輕機械力對肺泡上皮損傷是肺保護性通氣策略改善病死率的重要機制之一，然而相關的機械力介導肺泡上皮細胞凋亡相關性及其機制仍有待深入研究，研究機械敏感性離子通道可能為未來預防及治療 ARDS 提供新的方向與思路。
2 機械敏感性 Piezo1 離子通道
2.1 Piezo1 離子通道概述
生命是一個循環的機械過程，宏觀上細胞和組織之間的力相互作用控制著生物的生長和動態平衡，微觀上細胞作為感受和施加機械力功能的單位，能將外部機械信號轉換為生化信號影響細胞行為。在過去的幾十年中，多學科的共同努力推動了機械力如何影響細胞和生物生理的發展，開啟了機械生物學的新紀元。機械敏感性離子通道則是細胞跨膜的廣泛響應外部機械應力刺激變化的蛋白質，在機械轉換傳導中有重要地位。2010 年離子通道 Piezo 家族的發現開辟了細胞機械轉導研究的新領域[1]。
作為機械敏感性陽離子通道中的一員，Piezo 通道家族是進化保守且功能多樣的大分子跨膜蛋白，負責機械激活的離子電流通道。其中，研究人員最先在小鼠神經母細胞瘤細胞中檢測到 Piezo1，它是 Piezo 通道家族中的一種能夠響應各類機械力如細胞壓痕、膜拉伸、剪切力、基質剛度、組織受壓、組織擴張、限制和滲透壓的機械門控陽離子通道[14-18]，約 900 道爾頓，結構為三聚體螺旋槳狀，有 2500 個氨基酸，預計具有 24～36 個跨膜結構域[17]。
Piezo1 和其他機械敏感性離子通道的促凋亡作用一樣，主要與鈣流入有關[19-20]。鈣誘導細胞凋亡的一種途徑是引起線粒體功能障礙，鈣流入細胞內通過激活鈣蛋白酶引起線粒體功能障礙，裂解 Bcl-2并將 Bid 加工成 tBid 的蛋白水解酶誘導細胞內在凋亡[21-23]。因此 Piezo1 通過機械力感應在細胞分化和組織穩態中起著至關重要的作用[24]。
McHugh 等[25]、Pathak 等[26]和 Gudipaty 等[27]的研究發現 Piezo1 在肺、皮膚、膀胱、血管等具有重要機械感覺功能的器官中表達，能夠調節上皮細胞擁擠和分裂，控制細胞遷移和分化。Li 等[28]和 Fotiou 等[29]的研究認為 Piezo1 在血管中作為血流產生剪切應力、摩擦力的傳感器，可促進血管發育、損傷、重塑以及調節血壓維持高效健康的脈管系統。上述研究提示 Piezo1 能通過感應機械力參與調節細胞的遷移、增殖、分化、凋亡以及檢測等，在正常生理以及病理功能障礙中起著至關重要的作用。
尤其肺存在復雜的血流動力學和呼吸力學，在呼吸過程中肺毛細血管內皮細胞、肺泡上皮細胞承受血流產生的機械力以及呼吸運動引起的搏動性張力、靜水壓和周期性拉伸。這些機械刺激與一系列肺的生理功能和病理生理過程密切相關，其中的關鍵因素很可能就是各種離子通道。有文獻報道在肺小細胞癌肺組織的實驗中觀察到缺乏 Piezo1 將導致上皮細胞粘附受損和細胞遷移增加，影響肺組織的修復[30]。盡管尚未有確切證據顯示 Piezo1 在介導肺拉伸膨脹中的作用，但 Piezo1 很可能對于肺組織細胞適應機械牽拉起重要作用，有可能調節肺泡細胞損傷，促進增殖和修復。
2.2 Piezo1 離子通道與 ARDS
目前，普遍認為彌漫性肺損傷是 ARDS 常見的病理學表現，其基本病理生理改變一方面是肺毛細血管內皮-肺泡上皮屏障通透性增加，導致肺泡與肺間質內積聚大量的水腫液體，降低肺順應性及減少功能殘氣量；另一方面是肺泡上皮細胞受到破壞，肺泡表面活性物質生成減少，導致肺泡萎陷，透明膜形成，進而導致嚴重通氣血流比例失調，特別是肺內分流明顯增加，從而產生嚴重的低氧血癥[30]。因此，肺泡上皮細胞被認為是 ARDS 病程中重要的作用靶點。且Ⅰ型肺泡上皮細胞可由Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖分化而來，說明Ⅱ型肺泡上皮細胞與 ARDS的機制密切相關。故而，一旦肺泡上皮細胞受損，大量含蛋白液體滲漏引起肺水腫以及表面活性物質減少引起肺泡塌陷不張、分流，從而導致 ARDS。
此外，ARDS 也作用于肺泡上皮細胞，致其壞死及凋亡。肺泡炎癥以及呼吸通氣過程中產生機械牽拉和剪切力，激活細胞凋亡途徑導致肺泡上皮，毛細血管內皮損害，上皮細胞的凋亡可能會導致附著在基底膜細胞喪失，讓基底膜暴露至肺泡中的炎性產物，破壞上皮屏障并導致肺泡水腫以及膿毒癥。故而，研究上皮細胞特異性抗凋亡，阻止細胞凋亡的策略已成為一個新興研究領域，可為未來治療 ARDS 提供潛在的方法和目標[31]。
有動物實驗發現 Piezo1 可在Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達，尤其在 ARDS 模型中表達增加，提示 Piezo1 在 ARDS 中很有可能成為參與Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡的重要離子通道[32]。在另一個油酸誘導的肺損傷大鼠實驗中降低潮氣量和氣道壓力，其肺泡液清除率幾乎正常，表明肺泡上皮細胞的破裂壞死可能與機械通氣肺部過度充氣和放氣形成周期性的剪切力有關，反映了減輕機械力對肺泡上皮損傷是肺保護性通氣策略改善病死率的重要機制之一[33-34]。前面的研究進一步證明了 Piezo1 能夠降低 Bcl-2 的表達，并且能夠通過調控鈣離子減少肺泡上皮細胞的凋亡，改善 ARDS 的臨床癥狀及其預后[32]。由此可推測出，當 ARDS 患者接受機械通氣后，呼吸窘迫得到緩解，氧合明顯改善，肺泡間剪切力減少，作為感知機械應力的離子通道的 Piezo1 表達減少；且相較于大潮氣量通氣而言，小潮氣量通氣可避免的肺泡過度充氣所帶來的機械應力增加，同樣可使 Piezo1 的表達減少。以上提示肺保護性機械通氣策略則可能是通過調節 Piezo1 陽離子通道，以達到減輕肺損傷并治療 ARDS 的目的。
綜上所述，在 ARDS 中，肺組織中的肺泡上皮和內皮細胞受到每次呼吸機械力的影響，Piezo1 離子通道通過調節肺泡上皮和內皮對牽拉反應，控制肺屏障特性起著重要的基本生理功能作用。但到目前為止，Piezo1 離子通道在肺中的調節作用仍然存在許多未知的問題。研究肺組織上皮細胞與 Piezo1 離子通道不僅會對 ARDS 的病理生理學產生重要的意義，還可能作為預防和治療 ARDS 的潛在靶點具有重要的臨床意義。
3 展望
近年來， ARDS 愈來愈受到重視，研究日漸增多，但 ARDS 的有效治療方法仍相對有限，尤其在藥理學方面有很大空間。關于以 Piezo1 為代表的機械敏感性離子通道與 ARDS 病理生理機制的研究正在逐漸開展，這些研究結果有力推動了我們對機械敏感性離子通道與 ARDS 肺損傷及肺組織修復機制的理解。但是對于機械敏感性離子通道如何感知呼吸系統的機械應力，這些呼吸系統機械應力又如何作用于機械敏感性離子通道以及機械敏感性離子通道如何通過肺泡上皮細胞介導影響 ARDS 發展的病理生理機制尚有很大的研究空間。一旦機械敏感性離子通道在 ARDS 中的作用與機制得到明確，將為以病理生理為導向的 ARDS 臨床治療及以機械敏感性離子通道為靶點的藥物設計與開發的精準醫療提供了提供理論依據。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。