引用本文： 張偉, 吳曉亮, 焦黛妍, 陳璐, 裴麗霞, 孫建華. 急性胃腸炎與腸易激綜合征發病風險相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(5): 604-610. doi: 10.7507/1672-2531.20140100 復制
腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸病，主要以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變和（或）大便性狀異常為主，缺乏可解釋癥狀的形態學改變和生化異常。在我國，IBS的發病率在4%～9%之間[1-3]，而在歐美國家則高達10%～20% [4, 5]。近年來，急性胃腸炎作為腸易激綜合征發病的一個危險因素，越來越受到關注。臨床發現有3.7%～36%的急性胃腸炎患者，在病原體已清除或黏膜炎癥消退后，可發生IBS樣癥狀。這種特殊類型稱之為感染后腸易激綜合征（post-infectious irritable bowel syndrome，PI-IBS）[6]，但其具體發病機制仍不明確，可能涉及炎癥后腸黏膜上皮通透性增加、腸黏膜免疫反應失調、腸嗜鉻細胞及肥大細胞增生、腸神經系統結構和功能改變等[7, 8]。
在此之前，雖有2個系統評價結果已經表明急性胃腸炎與IBS的發生存在相關性[9, 10]，但這2個研究發表至今已有6～7年，而在這期間又有大量隊列研究圍繞急性胃腸炎與IBS的發病相關性進行了長期隨訪觀察。因此，本研究采用Meta分析方法對相關前瞻性隊列研究進行合并分析，評價急性胃腸炎與IBS發病風險的相關性及影響其發病的危險因素，以期為臨床提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的急性胃腸炎與IBS發病相關性的隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診為IBS患者，且其診斷標準明確，如Manning標準[11]、Rome等診斷標準[12-14]。
1.1.3 研究分組
暴露組患者急性胃腸炎感染病原體需經糞常規或糞培養檢查確定，非暴露組人群為未患急性胃腸炎的健康人群。
1.1.4 結局指標
IBS發病風險。
1.1.5 排除標準
①未詳細提供病例及對照來源；②未詳細描述失訪情況；③未考慮暴露組和非暴露組的組間可比性；④數據不全或無法獲取數據的文獻；⑤僅有摘要的會議匯編等；⑥重復發表或資料雷同的研究只保留其中質量較高的一個。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第8期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集急性胃腸炎與IBS發病關系的前瞻性隊列研究，檢索時限均從建庫至2013年8月。同時追溯納入文獻的參考文獻。根據不同的數據庫，采取主題詞和自由詞檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括感染、炎癥、腸易激綜合征、隊列研究、前瞻性、隨訪；英文檢索詞包括postinfect*、post-infect*、post-inflammat*、postinflammat*、cohort studies、prospective、follow-up studies、irritable bowel syndrome。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
postinfect* OR post-infect* OR post-inflammat* OR postinflammat* cohort studies OR prospective OR follow-up studies irritable bowel syndrome OR irritable bowel syndrome [MeSH Terms] #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照事先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，討論解決，必要時提交第三位研究者裁定。按預先設計的資料提取表，由一位研究者提取和錄入資料，另一位研究者核對。資料提取內容包括研究作者及年份、病例收集地點、暴露因素、研究對象的基本資料、研究開始時間與隨訪年限等信息。然后采用Cochrane協作網推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[15]評價納入研究的方法學質量。該量表通過三大塊共8個條目，共9分的方法分別評價研究，具體包括研究人群選擇、組間可比性、結果測量。由2位研究者獨立對納入研究進行質量評價。如遇分歧，討論解決，必要時根據第三方意見裁定，最后達成一致性意見。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，合并效應量選用相對危險度（RR）及其95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗分析，并采用I2衡量異質性的大小。若各研究結果間具有同質性（P＞0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，若各研究結果間存在異質性（P≤0.10，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析。若數據無法合并則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻221篇，經逐層篩選后，最終納入11個前瞻性隊列研究[16-26]，共6 274例研究觀察對象，其中暴露組3 354例，非暴露組2 920例。所有納入文獻均為英文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入研究均為前瞻性隊列研究，研究人群的選擇具有代表性，暴露組與非暴露組對象來自同一人群，暴露因素的測定主要通過糞培養檢測，暴露組急性胃腸炎感染因素主要有細菌、病毒、寄生蟲等，隨訪時間從3個月～5年不等，結局指標為IBS發生率，研究開始時所有觀察對象均未出現目標疾病。8個研究[17-19, 21-24, 26]在設計階段考慮了混雜因素的影響，但僅有4個研究[17, 19, 23, 24]在最后計算發病時進行了調整。納入研究對于結果評價未采用盲法，但均有嚴格的測量標準和方式。11個研究均有研究對象的失訪，報道了具體的失訪例數并描述了失訪情況。納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
本系統評價納入的11個研究均報告了急性胃腸炎與IBS發病的相關情況。由于各研究在不同時間點進行隨訪觀察，存在臨床異質性，故我們按照不同隨訪時間點進行亞組分析，分別觀察不同時間段急性胃腸炎與IBS發病的相關性（圖 2）。
圖2
急性胃腸炎與IBS發病相關性的Meta分析
5個研究[20, 22, 23, 25, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后3個月的IBS發病風險。隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后3個月，其IBS發病風險高于未感染者[RR=6.46，95%CI（1.85，22.58），P=0.003]。
6個研究[16, 20, 22, 23, 25, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后6個月的IBS發病風險。隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后6個月其IBS發病風險高于未感染者[RR=4.68，95%CI（2.07，10.60），P=0.000 2]。
7個研究[16-18, 21-23, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后12個月的IBS發病風險。隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后12個月其IBS發病風險高于未感染者[RR=4.95，95%CI（2.90，8.45），P＜0.000 01]。
4個研究[17, 19, 24, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后2～3年的IBS發病情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后2～3年其IBS發病風險高于未感染者[RR=3.11，95%CI（2.72，3.56），P＜0.000 01]。但隨訪第5年時，兩組IBS發病風險無明顯差異[RR=1.69，95%CI（0.68，4.24），P=0.26]。
3 討論
本次系統評價共納入11個隊列研究，包括6 274例觀察對象，其中暴露組3 354例，非暴露組2 920例。Meta分析結果顯示，在急性胃腸炎3年內，暴露組IBS發病率高于非暴露組，與2007年發表的Meta分析結果基本一致[9]。本研究中，1篇文獻報道了感染志賀氏菌5年后IBS發病情況[17]，雖然暴露組IBS發病例數仍高于非暴露組，但Meta分析結果顯示兩組發病率差異無統計學意義。而進一步分析結果發現，暴露組中IBS患者5年的恢復率為50%，非暴露組中恢復率為63.6%，這與國外另一個關于感染后腸易激綜合征6年隨訪預后研究的結果基本一致[27]。在系統評價文獻篩選過程中，我們檢索到一篇關于志賀氏菌感染8～10年后的隨訪性研究的摘要報道，其結果顯示，志賀氏菌感染第8年時與第10年時，暴露組與非暴露組IBS發病率均無明顯差異[28]。此外，加拿大的一個調查研究也發現，在急性胃腸炎發病8年后腸易激綜合征的發病率也從2～3年的28.3%下降到15.4% [29]。由此可見，在急性胃腸炎感染后5年開始，IBS發病率與前期相比明顯下降，但基于目前缺少長期的隨訪研究，且不同致病原可能誘導發病的機理不同，上述結果尚需大樣本的觀察性研究進一步驗證。
急性胃腸炎患者在早期癥狀緩解后出現類似IBS的腸功能紊亂癥狀，現有研究表明早期胃腸道感染持續時間和嚴重程度、致病微生物因素、性別、年齡、精神因素、基因多態性等均會影響PI-IBS的發病[30-32]。在本系統評價納入的11個研究中，有8個研究考慮并控制了影響研究結果的混雜因素，包括年齡、性別、急性期嘔吐天數、腹瀉持續天數、有無發熱等因素，但僅有4個研究采用了校正分析，其結果顯示，女性、急性期腹瀉＞7天、急性期膿血便、急性期腹部痙攣、急性期體重減輕＞10磅等因素均可能影響PI-IBS的發生。
盡管本系統評價制作過程中，我們制定了全面的檢索策略，文獻篩選及資料提取進行了交叉核對，但仍存在以下局限性：①納入研究中，暴露因素差別較大，包括細菌、病毒、寄生蟲等，各種病原體致病機理不同[26, 33]，影響不同隨訪時期IBS發病，可能對結果合并造成影響；②納入研究對混雜因素的控制及最后結果的校正分析者較少，可能會影響Meta分析的真實結果；③由于各研究開展的時間跨度較大，選擇了不同的IBS診斷標準，而各標準對IBS的診斷內容存在差異[34]，在系統評價納入研究中選用羅馬Ⅱ標準在隨訪3個月時診斷PI-IBS的發病率為7.5%～19.8%，而選用羅馬Ⅰ標準發病率為23.59%。
綜上所述，本研究通過對急性胃腸道感染與IBS發病相關性進行Meta分析，結果表明在急性胃腸感染后3年內，急性胃腸炎作為危險因素，與IBS發病存在相關性。但本研究中只有1篇文獻[17]隨訪期超過3年，因此對急性胃腸炎發病3年后是否與IBS發病存在相關性的結論仍需進一步開展大樣本的觀察性研究進行長期隨訪，提供更多信息，同時在研究過程中應考慮并控制混雜因素，對于不同的混雜因素進行分層分析，增強結果的可靠性，以便更好地闡明急性胃腸炎與IBS發病的相關性。
腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸病，主要以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變和（或）大便性狀異常為主，缺乏可解釋癥狀的形態學改變和生化異常。在我國，IBS的發病率在4%～9%之間[1-3]，而在歐美國家則高達10%～20% [4, 5]。近年來，急性胃腸炎作為腸易激綜合征發病的一個危險因素，越來越受到關注。臨床發現有3.7%～36%的急性胃腸炎患者，在病原體已清除或黏膜炎癥消退后，可發生IBS樣癥狀。這種特殊類型稱之為感染后腸易激綜合征（post-infectious irritable bowel syndrome，PI-IBS）[6]，但其具體發病機制仍不明確，可能涉及炎癥后腸黏膜上皮通透性增加、腸黏膜免疫反應失調、腸嗜鉻細胞及肥大細胞增生、腸神經系統結構和功能改變等[7, 8]。
在此之前，雖有2個系統評價結果已經表明急性胃腸炎與IBS的發生存在相關性[9, 10]，但這2個研究發表至今已有6～7年，而在這期間又有大量隊列研究圍繞急性胃腸炎與IBS的發病相關性進行了長期隨訪觀察。因此，本研究采用Meta分析方法對相關前瞻性隊列研究進行合并分析，評價急性胃腸炎與IBS發病風險的相關性及影響其發病的危險因素，以期為臨床提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的急性胃腸炎與IBS發病相關性的隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診為IBS患者，且其診斷標準明確，如Manning標準[11]、Rome等診斷標準[12-14]。
1.1.3 研究分組
暴露組患者急性胃腸炎感染病原體需經糞常規或糞培養檢查確定，非暴露組人群為未患急性胃腸炎的健康人群。
1.1.4 結局指標
IBS發病風險。
1.1.5 排除標準
①未詳細提供病例及對照來源；②未詳細描述失訪情況；③未考慮暴露組和非暴露組的組間可比性；④數據不全或無法獲取數據的文獻；⑤僅有摘要的會議匯編等；⑥重復發表或資料雷同的研究只保留其中質量較高的一個。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library（2013年第8期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集急性胃腸炎與IBS發病關系的前瞻性隊列研究，檢索時限均從建庫至2013年8月。同時追溯納入文獻的參考文獻。根據不同的數據庫，采取主題詞和自由詞檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括感染、炎癥、腸易激綜合征、隊列研究、前瞻性、隨訪；英文檢索詞包括postinfect*、post-infect*、post-inflammat*、postinflammat*、cohort studies、prospective、follow-up studies、irritable bowel syndrome。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
postinfect* OR post-infect* OR post-inflammat* OR postinflammat* cohort studies OR prospective OR follow-up studies irritable bowel syndrome OR irritable bowel syndrome [MeSH Terms] #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照事先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，討論解決，必要時提交第三位研究者裁定。按預先設計的資料提取表，由一位研究者提取和錄入資料，另一位研究者核對。資料提取內容包括研究作者及年份、病例收集地點、暴露因素、研究對象的基本資料、研究開始時間與隨訪年限等信息。然后采用Cochrane協作網推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[15]評價納入研究的方法學質量。該量表通過三大塊共8個條目，共9分的方法分別評價研究，具體包括研究人群選擇、組間可比性、結果測量。由2位研究者獨立對納入研究進行質量評價。如遇分歧，討論解決，必要時根據第三方意見裁定，最后達成一致性意見。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，合并效應量選用相對危險度（RR）及其95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗分析，并采用I2衡量異質性的大小。若各研究結果間具有同質性（P＞0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，若各研究結果間存在異質性（P≤0.10，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析。若數據無法合并則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻221篇，經逐層篩選后，最終納入11個前瞻性隊列研究[16-26]，共6 274例研究觀察對象，其中暴露組3 354例，非暴露組2 920例。所有納入文獻均為英文。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
納入研究均為前瞻性隊列研究，研究人群的選擇具有代表性，暴露組與非暴露組對象來自同一人群，暴露因素的測定主要通過糞培養檢測，暴露組急性胃腸炎感染因素主要有細菌、病毒、寄生蟲等，隨訪時間從3個月～5年不等，結局指標為IBS發生率，研究開始時所有觀察對象均未出現目標疾病。8個研究[17-19, 21-24, 26]在設計階段考慮了混雜因素的影響，但僅有4個研究[17, 19, 23, 24]在最后計算發病時進行了調整。納入研究對于結果評價未采用盲法，但均有嚴格的測量標準和方式。11個研究均有研究對象的失訪，報道了具體的失訪例數并描述了失訪情況。納入研究的基本特征見表 1，方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
本系統評價納入的11個研究均報告了急性胃腸炎與IBS發病的相關情況。由于各研究在不同時間點進行隨訪觀察，存在臨床異質性，故我們按照不同隨訪時間點進行亞組分析，分別觀察不同時間段急性胃腸炎與IBS發病的相關性（圖 2）。
圖2
急性胃腸炎與IBS發病相關性的Meta分析
5個研究[20, 22, 23, 25, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后3個月的IBS發病風險。隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后3個月，其IBS發病風險高于未感染者[RR=6.46，95%CI（1.85，22.58），P=0.003]。
6個研究[16, 20, 22, 23, 25, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后6個月的IBS發病風險。隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后6個月其IBS發病風險高于未感染者[RR=4.68，95%CI（2.07，10.60），P=0.000 2]。
7個研究[16-18, 21-23, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后12個月的IBS發病風險。隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后12個月其IBS發病風險高于未感染者[RR=4.95，95%CI（2.90，8.45），P＜0.000 01]。
4個研究[17, 19, 24, 26]報告了急性胃腸炎患者感染后2～3年的IBS發病情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示，急性胃腸炎患者感染后2～3年其IBS發病風險高于未感染者[RR=3.11，95%CI（2.72，3.56），P＜0.000 01]。但隨訪第5年時，兩組IBS發病風險無明顯差異[RR=1.69，95%CI（0.68，4.24），P=0.26]。
3 討論
本次系統評價共納入11個隊列研究，包括6 274例觀察對象，其中暴露組3 354例，非暴露組2 920例。Meta分析結果顯示，在急性胃腸炎3年內，暴露組IBS發病率高于非暴露組，與2007年發表的Meta分析結果基本一致[9]。本研究中，1篇文獻報道了感染志賀氏菌5年后IBS發病情況[17]，雖然暴露組IBS發病例數仍高于非暴露組，但Meta分析結果顯示兩組發病率差異無統計學意義。而進一步分析結果發現，暴露組中IBS患者5年的恢復率為50%，非暴露組中恢復率為63.6%，這與國外另一個關于感染后腸易激綜合征6年隨訪預后研究的結果基本一致[27]。在系統評價文獻篩選過程中，我們檢索到一篇關于志賀氏菌感染8～10年后的隨訪性研究的摘要報道，其結果顯示，志賀氏菌感染第8年時與第10年時，暴露組與非暴露組IBS發病率均無明顯差異[28]。此外，加拿大的一個調查研究也發現，在急性胃腸炎發病8年后腸易激綜合征的發病率也從2～3年的28.3%下降到15.4% [29]。由此可見，在急性胃腸炎感染后5年開始，IBS發病率與前期相比明顯下降，但基于目前缺少長期的隨訪研究，且不同致病原可能誘導發病的機理不同，上述結果尚需大樣本的觀察性研究進一步驗證。
急性胃腸炎患者在早期癥狀緩解后出現類似IBS的腸功能紊亂癥狀，現有研究表明早期胃腸道感染持續時間和嚴重程度、致病微生物因素、性別、年齡、精神因素、基因多態性等均會影響PI-IBS的發病[30-32]。在本系統評價納入的11個研究中，有8個研究考慮并控制了影響研究結果的混雜因素，包括年齡、性別、急性期嘔吐天數、腹瀉持續天數、有無發熱等因素，但僅有4個研究采用了校正分析，其結果顯示，女性、急性期腹瀉＞7天、急性期膿血便、急性期腹部痙攣、急性期體重減輕＞10磅等因素均可能影響PI-IBS的發生。
盡管本系統評價制作過程中，我們制定了全面的檢索策略，文獻篩選及資料提取進行了交叉核對，但仍存在以下局限性：①納入研究中，暴露因素差別較大，包括細菌、病毒、寄生蟲等，各種病原體致病機理不同[26, 33]，影響不同隨訪時期IBS發病，可能對結果合并造成影響；②納入研究對混雜因素的控制及最后結果的校正分析者較少，可能會影響Meta分析的真實結果；③由于各研究開展的時間跨度較大，選擇了不同的IBS診斷標準，而各標準對IBS的診斷內容存在差異[34]，在系統評價納入研究中選用羅馬Ⅱ標準在隨訪3個月時診斷PI-IBS的發病率為7.5%～19.8%，而選用羅馬Ⅰ標準發病率為23.59%。
綜上所述，本研究通過對急性胃腸道感染與IBS發病相關性進行Meta分析，結果表明在急性胃腸感染后3年內，急性胃腸炎作為危險因素，與IBS發病存在相關性。但本研究中只有1篇文獻[17]隨訪期超過3年，因此對急性胃腸炎發病3年后是否與IBS發病存在相關性的結論仍需進一步開展大樣本的觀察性研究進行長期隨訪，提供更多信息，同時在研究過程中應考慮并控制混雜因素，對于不同的混雜因素進行分層分析，增強結果的可靠性，以便更好地闡明急性胃腸炎與IBS發病的相關性。
