引用本文： 許佳藝, 代展菁, 盧鈺瓊, 楊晶, 周琬忻, 任挺, 路云, 常峰. ALK-TKIs治療ALK陽性非小細胞肺癌藥物經濟學的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(12): 1428-1435. doi: 10.7507/1672-2531.202208027 復制
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一，在肺癌患者中占比約為80%～85%[1]。2020年我國肺癌發病率為34.8/10萬，每年約有81.5萬新增病例和71.5萬死亡病例[2-3]。NSCLC有若干分子分型，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是第二常見的基因亞型，在中國約有3%～11%的NSCLC患者為ALK陽性[4]。
隨著近年來靶向治療藥物技術不斷發展成熟，ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）成為ALK陽性NSCLC患者治療的主流藥物。2013年第一代ALK-TKI藥物克唑替尼在中國上市后成為臨床首選，但其耐藥性問題突出。2018年起，第二代ALK-TKIs藥物塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼相繼在中國上市，因在治療耐藥患者和中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移方面表現優異迅速成為臨床常用藥物。同時WX-0593（伊魯阿克）、CT-707、TQ-B3139等我國自主研發的第二代ALK-TKIs也已進入上市申請階段。2022年，第三代ALK-TKI藥物洛拉替尼于我國上市，第四代ALK-TKIs藥物TPX-0005（洛普替尼）和TPX-0131也已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。ALK-TKIs新藥的不斷涌現給ALK陽性患者提供了更多治療選擇，上述6種在我國上市的ALK-TKIs中已有4種（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼）通過談判進入醫保協議期藥品目錄。
因此有必要對未來將在我國上市的ALK-TKIs開展進一步藥物經濟學評價，為價格談判和醫保支付等醫療衛生決策提供衛生經濟學證據。然而，目前已發表的ALK-TKIs藥物經濟學評價在模型設定、生存數據擬合外推方法和評價結果等方面存在差異，不利于支持醫保決策。故本研究系統評價ALK-TKIs用于ALK陽性NSCLC患者的藥物經濟學研究，總結歸納各項方法學要點和評價結果，旨在為后續研究提供方法學指導，為醫保決策和臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學研究，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）、成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）和最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）。
1.1.2 研究對象
ALK陽性NSCLC患者。
1.1.3 干預措施
干預措施：ALK-TKIs；對照措施：任意治療方案。
1.1.4 結局指標
成本、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文的研究；③ 重復發表研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關ALK-TKIs治療ALK陽性NSCLC的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2022年7月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：ALK陽性、非小細胞肺癌、ALK抑制劑、藥物經濟學研究、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析等；英文檢索詞包括：anaplastic lymphoma kinase、non-small cell lung cancer、ALK-TKIs、economic evaluation、cost-utility analysis、cost-effectiveness analysis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：基本信息（研究角度、國家/地區、對比方案等）、研究方法（模型設定、關鍵參數及來源、生存數據擬合外推方法等）、研究結果等。
1.4 納入研究的報告質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的報告質量，并交叉核對結果。報告質量評價采用衛生經濟學評價報告標準共識（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）清單（2022版）[5-6]。
1.5 統計分析
對納入研究的方法學和經濟性評價等結果進行描述性分析和定性系統評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻216篇，經逐層篩選，最終納入20篇藥物經濟學研究[7-26]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和報告質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的報告質量評價結果
2.3 方法學評價結果
2.3.1 模型選擇和設定
納入18個基于模型的研究[7-9,11-23,25-26]，2個研究直接基于臨床試驗結局指標數據和真實世界數據進行分析[10,24]。
在模型選擇方面，有1個研究[7]同時使用分區生存和Markov模型，健康狀態為基礎三狀態（疾病無進展、疾病進展和死亡）。9個研究[8,12,14,19,21-23,25-26]使用分區生存模型，均為基礎三狀態模型。7個研究[11,13,15-18,20]使用Markov模型，其中6個研究為基礎三狀態模型，Guan等[15]考慮到CNS轉移患者生存狀況的特殊性，構建了五狀態模型（全身進展和CNS進展的4個排列組合狀態和死亡）。此外，Li等[9]使用微觀模擬模型，基于個體考慮疾病狀態間的轉換，考慮到CNS患者故在基礎三狀態模型中增設了終末期疾病狀態，相比于基于隊列的模型研究能夠更準確地反映個體臨床途徑、病史對未來事件的影響，且更易捕獲患者基線特征的差異[27]。
在研究時限方面，6個研究[7-8,11,14,16,18]為10年，3個研究[12,21,23]為20年，2個研究[9,19]為30年，各有1個研究設定為15年[17]、4年[26]和2年[13]，3個研究[15,20,22]僅說明模擬終身而未說明具體時長，1個研究[25]未說明研究時限，2個未采用模型的研究[10,24]無研究時限。本研究顯示，12個研究[9,12,14-18,20-23,26]基于終身視角設定研究時限，2個研究[11,19]參考臨床試驗生存時間，符合設定終身原則，2個研究考慮到過長時間的擬合外推會造成偏倚分別設定為10年[7]和2年[13]，1個研究[8]直接設定時限為10年未說明依據。
在循環周期方面，有10個研究設置為1個月[11-12,21-22,25]或30天[8,23]或4周[7]或28天[9]或30.44天[26]，5個研究[13-15,19-20]為1周，3個研究為21天[16,18]或3周[17]，2個未采用模型的研究[10,24]無循環周期。4個研究[7,9,16-17]的循環周期與對應臨床試驗的用藥周期完全一致，9個研究[8,11-12,18,21-23,25-26]與用藥周期設置相近，5個研究[13-15,19-20]由于無法獲取用藥周期，將循環周期設置為各治療方案用藥周期的最小單位1周。
在半循環校正方面，僅有5個研究[7-8,14,22-23]對每周期的效用值和成本進行調整，其中Nilsson等[23]和Gourzoulidis[22]等將藥品成本發生設定在每周期初始，因而未對該項參數進行校正。
2.3.2 療效數據來源及擬合外推
19個研究[7-9,11-26]的療效數據來源于臨床試驗，其中雷緯成等[24]直接使用臨床有效率為產出指標故未進行擬合外推。Huang等[10]使用的療效數據為醫院信息系統的回顧性數據。
18個研究[7-9,11-23,25-26]基于臨床試驗數據對無進展生存（progression-free survival，PFS）和總生存（overall survival，OS）曲線進行擬合外推，其中13個研究[7-9,13-20,25-26]使用標準參數模型，5個研究[11-12,21-23]使用標準參數模型結合風險比（hazard ratio，HR）進行調整。
標準參數模型中，9個研究[7-9,13-15,17,19-20]基于頭對頭臨床試驗數據直接進行擬合外推，其中Sivignon等[14]因臨床試驗中兩組OS數據均未成熟，對照組OS取自另一臨床試驗，干預組在臨床試驗期內使用觀測數據，試驗期外直接使用對照組OS，即假設干預組在臨床試驗期外的療效與對照組相似。4個研究[16,18,25-26]缺乏頭對頭臨床試驗，考慮到兩組人群特征和臨床設定相似，故使用樸素間接比較方法假設基線特征無差異，直接進行生存曲線的擬合外推。在數據擬合方面，13個研究中有10個研究[7-9,13-15,19-20,25-26]根據赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）最小和視覺觀察的最優擬合原則進行選擇，而3個研究[16-18]則直接使用Weibull模型。
使用標準參數模型結合HR調整法的文獻均缺少頭對頭臨床試驗數據，考慮到可能存在的臨床異質性，故通過兩組間HR對標準參數模型擬合外推結果進行調整。4個研究[12,21-23]使用匹配調整間接比較（matching-adjusted indirect comparisons，MAIC）基于人群基線差異獲取HR。Li等[11]則使用網狀Meta分析結果獲取HR。在數據擬合方面，5個研究[11-12,21-23]均遵循最優擬合原則選擇參數模型。
2.3.3 效用數據來源和納入成本類型
19個CUA研究[7-23,25-26]的效用值均來源于臨床試驗和已發表文獻。有4個研究[8,14,21,26]考慮了負效用值，根據不同治療措施不良事件（adverse events，AEs）發生率計算相應AEs帶來的QALYs減少。有3個研究[11-12,22]認為所引效用值已包含AEs的影響，2個研究[15,20]因AEs發生率較低，1個研究[7]因無法獲取對應AEs負效用值，未將其納入。
成本類型以直接醫療成本為主，包括藥品費用、AEs管理費用、后線治療費用、疾病管理監測費用、終末護理費用等。有2個研究[19,23]從全社會角度開展研究，因此還納入了間接成本，即患者及家人的誤工費用。成本計算時，18個研究[7-9,11-22,24-26]符合CHEERS條目標準，依據單位成本對各項資源進行估值，Huang等[10]將單項費用按照治療組打包，Nilsson等[23]未說明。在計算藥品成本時，有4個研究[12,21-23]引入相對劑量強度（relative dose intensity，RDI）以反映停藥或劑量減少帶來的影響。
2.3.4 敏感性分析方法
20個研究[7-26]均進行了單因素敏感性分析，參數變動范圍多在95%可信區間或基礎值上下浮動10%～25%。有18個研究[7-11,13-23,25-26]使用蒙特卡洛模擬法進行了概率敏感性分析，除1個研究[26]外其余文獻均說明了參數分布設置。有9個研究[8-9,14-15,19-21,25-26]進行了情境分析，情境設定包括目標人群、效用值來源及生存數據擬合外推模型等參數。
2.4 經濟性評價結果
在中國一線治療的情境下，3個ALK-TKIs與化療比較的研究中，有2個[13,17]顯示ALK-TKIs不具有經濟性；8個二/三代ALK-TKIs與克唑替尼比較的研究中，有5個[7,11,15-16,18]顯示高代際ALK-TKIs不具有經濟性，但因其中4個研究[11,15-16,18]開展時，高代際ALK-TKIs（阿來替尼、塞瑞替尼）價格較高，目前其均已通過醫保談判實現降價，經濟性獲得顯著提升。現有部分研究在藥品價格水平相當的前提下存在結論相悖的情況：① 4個阿來替尼對比克唑替尼的研究中，3個[11,15-16]認為阿來替尼不具經濟性，而張力等[19]的結論相反，原因可能在于后線治療方案設定不同，張力等[19]設定克唑替尼組中有較高比例（50%）的患者使用價格較高的阿來替尼作為后線治療；② 3個塞瑞替尼對比克唑替尼的研究中，Li等[11]和Loong等[12]認為塞瑞替尼具經濟性，而Liu等[16]的結論相反，原因可能在于生存分析方法不同，前兩者基于Meta分析或MAIC法獲取的HR對數據進行調整，而后者使用臨床試驗生存數據直接外推；③ 2個克唑替尼對比化療的研究中，母立峰等[13]認為化療更具經濟性，而Huang等[10]的結論相反，可能原因在于療效數據來源不同，前者基于臨床試驗數據進行分析，而后者使用真實世界數據。在中國二線治療的情境下僅有1個研究[24]結果顯示克唑替尼較化療具有經濟性。
在美國情境下，3個一線治療的研究中有1個[20]顯示阿來替尼較克唑替尼具經濟性，1個[21]顯示塞瑞替尼較克唑替尼和化療均具經濟性，1個[9]顯示洛拉替尼較克唑替尼不具經濟性。Carlson等[24]認為阿來替尼二線治療較塞瑞替尼更具經濟性。在法國情境下，Sivignon等[14]認為阿來替尼一線治療較克唑替尼具經濟性。在希臘情境下，Gourzoulidis等[22]認為洛拉替尼二線治療較化療更具經濟性。在瑞典情境下，Nilsson等[23]認為洛拉替尼二線治療較克唑替尼具經濟性。在加拿大情境下，Hurry等[26]認為塞瑞替尼二線治療較化療等方案更具經濟性。
總結分析結果發現，在干預和對照措施均相同的經濟性研究中，發達國家更易獲得陽性結果，主要原因為其意愿支付閾值普遍高于中國情境，此外各國藥品定價不同、人群特征差異等因素也會影響基礎分析結果，這也與單因素敏感性分析結果一致，即藥品價格、效用值等對經濟性結果影響較大。
3 討論
本系統評價共納入20個ALK-TKIs治療ALK陽性NSCLC患者的藥物經濟學研究，相較于已發表的系統評價[6]，本研究納入文獻更全面，側重于歸納總結模型設定、數據來源、生存數據擬合外推等方法學要點，且區分總結了ALK-TKIs在不同情境和治療階段的經濟性結果，為后續開展相關研究提供了較為詳實的方法借鑒，為醫保決策提供了更為明晰的證據總結。本研究發現國內研究與國外研究采用的方法學相似，但在部分方面稍有欠缺，如數據擬合方面，3個中文研究[16-18]直接選用單一分布進行數據擬合；在負效用方面，7個中文研究[10,13,16-19,24]未使用負效用也未說明原因，效用值精準性欠佳。
綜合以上結果，對我國未來開展ALK陽性NSCLC藥物經濟學研究提出6點建議：① 依據終身視角確定研究時限。本研究發現近九成的研究將研究時限設定為終身或不低于10年。基于模擬患者全生命周期思想設定模型運行至大部分患者死亡，能夠充分考慮成本和健康產出以獲得更為全面穩健的評估結果。② 必要時引入CNS狀態細化模型結構。ALK陽性NSCLC發生CNS的風險較高，且CNS患者預后差、生命質量低。因此，當兩干預措施的CNS療效差異大[15]或需凸顯CNS患者特殊的后線治療方案[9]時可考慮引入CNS相關健康狀態，以便在模型中更精確地體現CNS患者的成本和健康產出差異。③ 使用適當方法進行臨床數據的間接比較。本研究納入文獻使用的間接比較方法包括樸素間接比較、MAIC和網狀Meta分析。樸素間接比較的假設可能導致結果出現偏倚，僅推薦用于不同臨床試驗納入人群基線相似時的比較，而MAIC和網狀Meta分析可通過調整人群基線或擴大樣本量，減小患者臨床異質性對評價結果的影響。④ 引入RDI進行藥品成本的精準測算。抗癌治療由于AEs發生率較高易出現停藥或減少劑量的情況，導致實際用量與臨床方案不同，當其發生率較高時藥品費用計算將出現較大偏差。通過引入RDI調整藥品劑量，反映真實藥品消耗，可更精確地計算藥品費用。⑤ 重視并考慮AEs負效用影響。英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和國際藥物經濟學與結果研究協會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）的指導性文件中均指出應當關注嚴重AEs導致的效用降低，但本研究中僅50%的文獻考慮了AEs對效用的影響，因此建議后續研究重視負效用影響以精確評估患者獲益，同時根據效用值來源判斷其是否已包含AEs影響進而合理使用負效用值[21]。⑥ 重視并進行半循環校正。半循環校正假設轉態轉變發生于周期中點進行資源校正，可降低因建模導致病程離散化而產生誤差。本系統評價發現進行半循環校正的研究較少（25%），建議后續研究重視并進行半循環校正，使模型更貼合實際資源發生以提升評價結果可靠性。
本研究的局限性：① 僅納入了可公開發表的中、英文文獻，未納入其他語言文獻，可能存在一定選擇性偏倚；② 僅使用CHEERS標準進行報告質量評價，且所用計分方式來源相關研究中的經驗性作法，具有一定主觀性；③ 納入國外研究大部分為制藥公司資助，由于制藥企業與目標藥品之間存在利益關系，可能對評估結果產生一定影響。
綜上所述，目前ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC的經濟性評價結果因藥物治療階段和國家情境不同而存在差異。同時該領域方法學在研究時限、模型設定、輸入參數測算等方面做法不同。結合方法學要點分析，建議未來開展相關研究時，依據終身視角確定研究時限，結合患者特征在必要時引入CNS狀態細化模型結構，使用適當方法進行臨床數據的間接比較以減少臨床異質性導致的偏倚，引入RDI精確藥品成本計算，考慮AEs負效用精確評估健康獲益，并使用半循環校正使成本和產出測算更貼合實際。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一，在肺癌患者中占比約為80%～85%[1]。2020年我國肺癌發病率為34.8/10萬，每年約有81.5萬新增病例和71.5萬死亡病例[2-3]。NSCLC有若干分子分型，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是第二常見的基因亞型，在中國約有3%～11%的NSCLC患者為ALK陽性[4]。
隨著近年來靶向治療藥物技術不斷發展成熟，ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）成為ALK陽性NSCLC患者治療的主流藥物。2013年第一代ALK-TKI藥物克唑替尼在中國上市后成為臨床首選，但其耐藥性問題突出。2018年起，第二代ALK-TKIs藥物塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼相繼在中國上市，因在治療耐藥患者和中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移方面表現優異迅速成為臨床常用藥物。同時WX-0593（伊魯阿克）、CT-707、TQ-B3139等我國自主研發的第二代ALK-TKIs也已進入上市申請階段。2022年，第三代ALK-TKI藥物洛拉替尼于我國上市，第四代ALK-TKIs藥物TPX-0005（洛普替尼）和TPX-0131也已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。ALK-TKIs新藥的不斷涌現給ALK陽性患者提供了更多治療選擇，上述6種在我國上市的ALK-TKIs中已有4種（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼）通過談判進入醫保協議期藥品目錄。
因此有必要對未來將在我國上市的ALK-TKIs開展進一步藥物經濟學評價，為價格談判和醫保支付等醫療衛生決策提供衛生經濟學證據。然而，目前已發表的ALK-TKIs藥物經濟學評價在模型設定、生存數據擬合外推方法和評價結果等方面存在差異，不利于支持醫保決策。故本研究系統評價ALK-TKIs用于ALK陽性NSCLC患者的藥物經濟學研究，總結歸納各項方法學要點和評價結果，旨在為后續研究提供方法學指導，為醫保決策和臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學研究，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）、成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）和最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）。
1.1.2 研究對象
ALK陽性NSCLC患者。
1.1.3 干預措施
干預措施：ALK-TKIs；對照措施：任意治療方案。
1.1.4 結局指標
成本、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文的研究；③ 重復發表研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集有關ALK-TKIs治療ALK陽性NSCLC的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2022年7月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：ALK陽性、非小細胞肺癌、ALK抑制劑、藥物經濟學研究、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析等；英文檢索詞包括：anaplastic lymphoma kinase、non-small cell lung cancer、ALK-TKIs、economic evaluation、cost-utility analysis、cost-effectiveness analysis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：基本信息（研究角度、國家/地區、對比方案等）、研究方法（模型設定、關鍵參數及來源、生存數據擬合外推方法等）、研究結果等。
1.4 納入研究的報告質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的報告質量，并交叉核對結果。報告質量評價采用衛生經濟學評價報告標準共識（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）清單（2022版）[5-6]。
1.5 統計分析
對納入研究的方法學和經濟性評價等結果進行描述性分析和定性系統評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻216篇，經逐層篩選，最終納入20篇藥物經濟學研究[7-26]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和報告質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的報告質量評價結果
2.3 方法學評價結果
2.3.1 模型選擇和設定
納入18個基于模型的研究[7-9,11-23,25-26]，2個研究直接基于臨床試驗結局指標數據和真實世界數據進行分析[10,24]。
在模型選擇方面，有1個研究[7]同時使用分區生存和Markov模型，健康狀態為基礎三狀態（疾病無進展、疾病進展和死亡）。9個研究[8,12,14,19,21-23,25-26]使用分區生存模型，均為基礎三狀態模型。7個研究[11,13,15-18,20]使用Markov模型，其中6個研究為基礎三狀態模型，Guan等[15]考慮到CNS轉移患者生存狀況的特殊性，構建了五狀態模型（全身進展和CNS進展的4個排列組合狀態和死亡）。此外，Li等[9]使用微觀模擬模型，基于個體考慮疾病狀態間的轉換，考慮到CNS患者故在基礎三狀態模型中增設了終末期疾病狀態，相比于基于隊列的模型研究能夠更準確地反映個體臨床途徑、病史對未來事件的影響，且更易捕獲患者基線特征的差異[27]。
在研究時限方面，6個研究[7-8,11,14,16,18]為10年，3個研究[12,21,23]為20年，2個研究[9,19]為30年，各有1個研究設定為15年[17]、4年[26]和2年[13]，3個研究[15,20,22]僅說明模擬終身而未說明具體時長，1個研究[25]未說明研究時限，2個未采用模型的研究[10,24]無研究時限。本研究顯示，12個研究[9,12,14-18,20-23,26]基于終身視角設定研究時限，2個研究[11,19]參考臨床試驗生存時間，符合設定終身原則，2個研究考慮到過長時間的擬合外推會造成偏倚分別設定為10年[7]和2年[13]，1個研究[8]直接設定時限為10年未說明依據。
在循環周期方面，有10個研究設置為1個月[11-12,21-22,25]或30天[8,23]或4周[7]或28天[9]或30.44天[26]，5個研究[13-15,19-20]為1周，3個研究為21天[16,18]或3周[17]，2個未采用模型的研究[10,24]無循環周期。4個研究[7,9,16-17]的循環周期與對應臨床試驗的用藥周期完全一致，9個研究[8,11-12,18,21-23,25-26]與用藥周期設置相近，5個研究[13-15,19-20]由于無法獲取用藥周期，將循環周期設置為各治療方案用藥周期的最小單位1周。
在半循環校正方面，僅有5個研究[7-8,14,22-23]對每周期的效用值和成本進行調整，其中Nilsson等[23]和Gourzoulidis[22]等將藥品成本發生設定在每周期初始，因而未對該項參數進行校正。
2.3.2 療效數據來源及擬合外推
19個研究[7-9,11-26]的療效數據來源于臨床試驗，其中雷緯成等[24]直接使用臨床有效率為產出指標故未進行擬合外推。Huang等[10]使用的療效數據為醫院信息系統的回顧性數據。
18個研究[7-9,11-23,25-26]基于臨床試驗數據對無進展生存（progression-free survival，PFS）和總生存（overall survival，OS）曲線進行擬合外推，其中13個研究[7-9,13-20,25-26]使用標準參數模型，5個研究[11-12,21-23]使用標準參數模型結合風險比（hazard ratio，HR）進行調整。
標準參數模型中，9個研究[7-9,13-15,17,19-20]基于頭對頭臨床試驗數據直接進行擬合外推，其中Sivignon等[14]因臨床試驗中兩組OS數據均未成熟，對照組OS取自另一臨床試驗，干預組在臨床試驗期內使用觀測數據，試驗期外直接使用對照組OS，即假設干預組在臨床試驗期外的療效與對照組相似。4個研究[16,18,25-26]缺乏頭對頭臨床試驗，考慮到兩組人群特征和臨床設定相似，故使用樸素間接比較方法假設基線特征無差異，直接進行生存曲線的擬合外推。在數據擬合方面，13個研究中有10個研究[7-9,13-15,19-20,25-26]根據赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）最小和視覺觀察的最優擬合原則進行選擇，而3個研究[16-18]則直接使用Weibull模型。
使用標準參數模型結合HR調整法的文獻均缺少頭對頭臨床試驗數據，考慮到可能存在的臨床異質性，故通過兩組間HR對標準參數模型擬合外推結果進行調整。4個研究[12,21-23]使用匹配調整間接比較（matching-adjusted indirect comparisons，MAIC）基于人群基線差異獲取HR。Li等[11]則使用網狀Meta分析結果獲取HR。在數據擬合方面，5個研究[11-12,21-23]均遵循最優擬合原則選擇參數模型。
2.3.3 效用數據來源和納入成本類型
19個CUA研究[7-23,25-26]的效用值均來源于臨床試驗和已發表文獻。有4個研究[8,14,21,26]考慮了負效用值，根據不同治療措施不良事件（adverse events，AEs）發生率計算相應AEs帶來的QALYs減少。有3個研究[11-12,22]認為所引效用值已包含AEs的影響，2個研究[15,20]因AEs發生率較低，1個研究[7]因無法獲取對應AEs負效用值，未將其納入。
成本類型以直接醫療成本為主，包括藥品費用、AEs管理費用、后線治療費用、疾病管理監測費用、終末護理費用等。有2個研究[19,23]從全社會角度開展研究，因此還納入了間接成本，即患者及家人的誤工費用。成本計算時，18個研究[7-9,11-22,24-26]符合CHEERS條目標準，依據單位成本對各項資源進行估值，Huang等[10]將單項費用按照治療組打包，Nilsson等[23]未說明。在計算藥品成本時，有4個研究[12,21-23]引入相對劑量強度（relative dose intensity，RDI）以反映停藥或劑量減少帶來的影響。
2.3.4 敏感性分析方法
20個研究[7-26]均進行了單因素敏感性分析，參數變動范圍多在95%可信區間或基礎值上下浮動10%～25%。有18個研究[7-11,13-23,25-26]使用蒙特卡洛模擬法進行了概率敏感性分析，除1個研究[26]外其余文獻均說明了參數分布設置。有9個研究[8-9,14-15,19-21,25-26]進行了情境分析，情境設定包括目標人群、效用值來源及生存數據擬合外推模型等參數。
2.4 經濟性評價結果
在中國一線治療的情境下，3個ALK-TKIs與化療比較的研究中，有2個[13,17]顯示ALK-TKIs不具有經濟性；8個二/三代ALK-TKIs與克唑替尼比較的研究中，有5個[7,11,15-16,18]顯示高代際ALK-TKIs不具有經濟性，但因其中4個研究[11,15-16,18]開展時，高代際ALK-TKIs（阿來替尼、塞瑞替尼）價格較高，目前其均已通過醫保談判實現降價，經濟性獲得顯著提升。現有部分研究在藥品價格水平相當的前提下存在結論相悖的情況：① 4個阿來替尼對比克唑替尼的研究中，3個[11,15-16]認為阿來替尼不具經濟性，而張力等[19]的結論相反，原因可能在于后線治療方案設定不同，張力等[19]設定克唑替尼組中有較高比例（50%）的患者使用價格較高的阿來替尼作為后線治療；② 3個塞瑞替尼對比克唑替尼的研究中，Li等[11]和Loong等[12]認為塞瑞替尼具經濟性，而Liu等[16]的結論相反，原因可能在于生存分析方法不同，前兩者基于Meta分析或MAIC法獲取的HR對數據進行調整，而后者使用臨床試驗生存數據直接外推；③ 2個克唑替尼對比化療的研究中，母立峰等[13]認為化療更具經濟性，而Huang等[10]的結論相反，可能原因在于療效數據來源不同，前者基于臨床試驗數據進行分析，而后者使用真實世界數據。在中國二線治療的情境下僅有1個研究[24]結果顯示克唑替尼較化療具有經濟性。
在美國情境下，3個一線治療的研究中有1個[20]顯示阿來替尼較克唑替尼具經濟性，1個[21]顯示塞瑞替尼較克唑替尼和化療均具經濟性，1個[9]顯示洛拉替尼較克唑替尼不具經濟性。Carlson等[24]認為阿來替尼二線治療較塞瑞替尼更具經濟性。在法國情境下，Sivignon等[14]認為阿來替尼一線治療較克唑替尼具經濟性。在希臘情境下，Gourzoulidis等[22]認為洛拉替尼二線治療較化療更具經濟性。在瑞典情境下，Nilsson等[23]認為洛拉替尼二線治療較克唑替尼具經濟性。在加拿大情境下，Hurry等[26]認為塞瑞替尼二線治療較化療等方案更具經濟性。
總結分析結果發現，在干預和對照措施均相同的經濟性研究中，發達國家更易獲得陽性結果，主要原因為其意愿支付閾值普遍高于中國情境，此外各國藥品定價不同、人群特征差異等因素也會影響基礎分析結果，這也與單因素敏感性分析結果一致，即藥品價格、效用值等對經濟性結果影響較大。
3 討論
本系統評價共納入20個ALK-TKIs治療ALK陽性NSCLC患者的藥物經濟學研究，相較于已發表的系統評價[6]，本研究納入文獻更全面，側重于歸納總結模型設定、數據來源、生存數據擬合外推等方法學要點，且區分總結了ALK-TKIs在不同情境和治療階段的經濟性結果，為后續開展相關研究提供了較為詳實的方法借鑒，為醫保決策提供了更為明晰的證據總結。本研究發現國內研究與國外研究采用的方法學相似，但在部分方面稍有欠缺，如數據擬合方面，3個中文研究[16-18]直接選用單一分布進行數據擬合；在負效用方面，7個中文研究[10,13,16-19,24]未使用負效用也未說明原因，效用值精準性欠佳。
綜合以上結果，對我國未來開展ALK陽性NSCLC藥物經濟學研究提出6點建議：① 依據終身視角確定研究時限。本研究發現近九成的研究將研究時限設定為終身或不低于10年。基于模擬患者全生命周期思想設定模型運行至大部分患者死亡，能夠充分考慮成本和健康產出以獲得更為全面穩健的評估結果。② 必要時引入CNS狀態細化模型結構。ALK陽性NSCLC發生CNS的風險較高，且CNS患者預后差、生命質量低。因此，當兩干預措施的CNS療效差異大[15]或需凸顯CNS患者特殊的后線治療方案[9]時可考慮引入CNS相關健康狀態，以便在模型中更精確地體現CNS患者的成本和健康產出差異。③ 使用適當方法進行臨床數據的間接比較。本研究納入文獻使用的間接比較方法包括樸素間接比較、MAIC和網狀Meta分析。樸素間接比較的假設可能導致結果出現偏倚，僅推薦用于不同臨床試驗納入人群基線相似時的比較，而MAIC和網狀Meta分析可通過調整人群基線或擴大樣本量，減小患者臨床異質性對評價結果的影響。④ 引入RDI進行藥品成本的精準測算。抗癌治療由于AEs發生率較高易出現停藥或減少劑量的情況，導致實際用量與臨床方案不同，當其發生率較高時藥品費用計算將出現較大偏差。通過引入RDI調整藥品劑量，反映真實藥品消耗，可更精確地計算藥品費用。⑤ 重視并考慮AEs負效用影響。英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和國際藥物經濟學與結果研究協會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）的指導性文件中均指出應當關注嚴重AEs導致的效用降低，但本研究中僅50%的文獻考慮了AEs對效用的影響，因此建議后續研究重視負效用影響以精確評估患者獲益，同時根據效用值來源判斷其是否已包含AEs影響進而合理使用負效用值[21]。⑥ 重視并進行半循環校正。半循環校正假設轉態轉變發生于周期中點進行資源校正，可降低因建模導致病程離散化而產生誤差。本系統評價發現進行半循環校正的研究較少（25%），建議后續研究重視并進行半循環校正，使模型更貼合實際資源發生以提升評價結果可靠性。
本研究的局限性：① 僅納入了可公開發表的中、英文文獻，未納入其他語言文獻，可能存在一定選擇性偏倚；② 僅使用CHEERS標準進行報告質量評價，且所用計分方式來源相關研究中的經驗性作法，具有一定主觀性；③ 納入國外研究大部分為制藥公司資助，由于制藥企業與目標藥品之間存在利益關系，可能對評估結果產生一定影響。
綜上所述，目前ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC的經濟性評價結果因藥物治療階段和國家情境不同而存在差異。同時該領域方法學在研究時限、模型設定、輸入參數測算等方面做法不同。結合方法學要點分析，建議未來開展相關研究時，依據終身視角確定研究時限，結合患者特征在必要時引入CNS狀態細化模型結構，使用適當方法進行臨床數據的間接比較以減少臨床異質性導致的偏倚，引入RDI精確藥品成本計算，考慮AEs負效用精確評估健康獲益，并使用半循環校正使成本和產出測算更貼合實際。
